2 курс / Гистология / Патологическая_анатомия_Недзьведь_М_К_,_Черствый_Е_Д_
.pdfляется складчатость, развивается атрофический глоссит (воспаление языка), трещины в углах рта и дисфагия (нарушение глотания). Комплекс таких изменений получил название синдрома Пламмера – Винсона, который рассматривается как предраковое состояние пищевода.
Мегалобластныеанемии– анемии, проявляющиесямегалобластным кроветворением при продукции гранулоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. Они являются примером макроцитарной анемии. Наиболее частой причиной их развития является дефицит витамина В12 и/или фолиевой кислоты. Режеэтозаболеваниеможетразвитьсякакрезультатцитотоксическоговоздействиялекарственныхсредств, ингибирующихсинтезДНК (метотрексат, цитарабин, противоопухолевые препараты).
Биохимическое значение витамина В12 и фолиевой кислоты сводится к коферментному воздействию на синтез метионина, ДНК и РНК при нормальном делении клеток. Исходя из этого, понятно их биологическое значение для поддержания нормального гемопоэза.
Витамин В12 поступает в организм через желудочно-кишечный тракт (внешний фактор). Для этого также необходим внутренний фактор Касла – гастромукопротеин, вырабатываемый добавочными клетками фундальных желез желудка. Происходит образование белково-ви- таминного комплекса, который всасывается слизистой желудка и тонкой кишки, попадает в печень и активирует фолиевую кислоту. В дальнейшем активированная фолиевая кислота и витамин В12 поступают в костный мозг, где обеспечивают нормальный гемопоэз.
Причиной развития данных анемий могут быть:
недостаточность поступления витамина В12 и фолиевой кислоты спищей(большевсегоихсодержитсявмясе, рыбеибобовыхрастениях); поражения тонкой кишки при болезни Крона, резекции кишки, лимфоме кишечника, глистных инвазиях, целиакии, синдроме маль-
абсорбции; изменение рН среды в просвете кишки при хроническом панкреа-
тите, приеме лекарственных препаратов, цитостатической терапии; отсутствие внутреннего фактора Касла при резекции желудка
с ахлоргидрией, атрофическом гастрите (гастрит А); повышенное потребление витамина В12 и фолиевой кислоты (бе-
ременность, гипертиреоз); тяжелые заболевания (дефицит ферментов, болезни печени, почек,
хронический алкоголизм).
Анемия Аддисона – Бирмера, или пернициозная анемия (от лат. pernicious – характеризующаяся тяжелым злокачественным течением) развивается при хроническом атрофическом аутоиммунном гастрите (гастрит А). Классическая анемия Аддисона – Бирмера распространена среди коренных жителей Северной Европы, имеется тенденция к семейной заболеваемости.
201
Патологическая анатомия. Отмечается бледность кожных покровов, гемосидероз внутренних органов, жидкая кровь в полости сердца. Наиболее заметные морфологические изменения развиваются
вкроветворной системе, органах ЖКТ и нервной системе. Кроветворная система:
костный мозг малиново-красный, сочный, в трубчатых костях –
ввиде малинового желе;
эритропоэз протекает по мегалобластному типу с анизоцитозом и пойкилоцитозом;
аномальныегигантскиегранулоциты(метамиелоциты) приснижении мегакариоцитов, что приводит к тромбоцитопении;
гемосидероз печени, селезенки, лимфатических узлов. Органы ЖКТ:
«гунтеровский глоссит» (язык гладкий, блестящий, красного цвета, трещины слизистой, атрофия сосочков, диффузная лимфо-плазмо- цитарная инфильтрация подлежащей стромы с выраженным венозным полнокровием);
атрофияслизистойпищевода, глотки, желудкасисчезновениемпариетальных клеток (ахлоргидрия), тонкого кишечника.
Нервная система (изменения развиваются исключительно при дефиците витамина В12):
«фуникулярный миелоз» – поражение задних канатиков и кортикоспинальных трактов в виде распада миелиновых оболочек и осевых цилиндров преимущественно в шейных сегментах спинного мозга;
очаговая демиелинизация по ходу пирамидных путей в головном мозге и в крупных периферических нервах.
Анемии при хронических заболеваниях. Гемопоэтические анемии часто сопровождают хронические тяжелые воспалительные заболевания: ревматоидный артрит, системную красную волчанку, злокачественные опухоли с обширными метастазами и др. При этом развивается микроцитарная анемия, связанная с блокадой железа в макрофагах, что препятствует его попаданию в костный мозг и приводит к нарушению созревания эритробластов.
8.1.3. Гемолитические анемии
Гемолитические анемии – анемии вследствие повышенного разрушения эритроцитов. Это многочисленная группа анемий, признаком которых является укорочение жизни эритроцитов.
Классификаций гемолитических анемий существует достаточно много. В основе большинства из них лежит внутри- и внесосудистый гемолиз.
202
Внутрисосудистые гемолитические анемии развиваются в результа-
те попадания в организм гемолитических ядов (соли тяжелых металлов, яды грибов и змей), при переливании несовместимых групп крови (посттрансфузионные анемии), тяжелых ожогах (токсические анемии), малярии, сепсисе (инфекционные анемии).
Выделяют большую группу иммунных гемолитических анемий, которую подразделяют на изоиммунные гемолитические анемии (гемолитическая болезнь новорожденных) и аутоиммунные гемолитические анемии (при хроническом лимфолейкозе, карциноматозе костного мозга, системной красной волчанке, вирусных инфекциях, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия).
При внутрисосудистом гемолизе происходит выделение гемоглобина в кровь. Вслед за фагоцитозом эритроцитов молекула гемоглобина распадается на гем и глобин и химический цикл заканчивается образованиембилирубина. Когдауровеньбилирубинапревышает50 мкмоль/л, появляется желтуха. При этом образуется свободный, или непрямой (не связанный с белками крови), билирубин. В печени образуется значительное количество связанного, или прямого, билирубина. Высокая концентрация билирубина в желчи предрасполагает к образованию пигментных желчных камней, а высокий уровень билирубина, например, при гемолитической болезни новорожденных может обусловить токсическое поражение базальных ядер головного мозга (билирубиновая энцефалопатия).
При гемолитической желтухе в костном мозге значительно увеличивается эритропоэз с нарастанием количества ретикулоцитов. Анемия, как правило, носит нормоцитарный характер, но иногда имеется небольшой макроцитоз. В костном мозге развивается эритробластическая гиперплазия, а его ткань распространяется по каналам длинных трубчатых костей, расширяя их полость, приводя к атрофии трабекул и истончению кортикальной кости. При тяжелом и хроническом течении анемии наблюдается экстрамедуллярный гемопоэз, накопление гемосидерина в звездчатых эндотелиоцитах (клетках Купфера) и макрофагах селезенки.
В настоящее время принято также выделять анемии с внутрисосудистым гемолизом, вызванным механическими повреждениями эритроцитов (например, при пороках сердца, эндопротезах клапанов и сосудов, при применении аппарата искусственного кровообращения). Примером такой анемии является маршевая гемоглобинурия – острое пароксизмальное заболевание, развивающееся при долгих пеших переходах или при продолжительном беге по твердой поверхности, что обусловлено механическим повреждением эритроцитов в сосудах стоп.
203
Гемолитические анемии, обусловленные преимущественно внесосудистым гемолизом, носят наследственный характер. Данную группу подразделяют на эритропатии, эритроцитоферментопатии и гемоглобинопатии. Исходя из терминов становится ясно, что эритропатии обусловлены врожденными дефектами структур мембраны эритроцитов (микросфероцитарная гемолитическая анемия, наследственная овалоцитарная гемолитическая анемия).
Эритроцитоферментопатии возникают при нарушении активностиферментовэритроцитов. Дефицитвэритроцитахглюкозо-6-фосфат- дегидрогеназы характеризуется острыми гемолитическими кризами при вирусных инфекциях, приеме некоторых лекарств, употреблении бобовых растений (фавизм). Аналогичная картина развивается при дефектах гликолиза (пируваткиназы).
Гемоглобинопатии, или гемоглобинозы, связаны с нарушением син-
теза гемоглобина и его цепей (α-, β-талассемия), что ведет к появлению аномальных гемоглобинов (серповидно-клеточная гемоглобинопатия, С-гемоглобинопатия, S-C-гемоглобинопатия и др.).
При этих анемиях распад эритроцитов происходит в макрофагах преимущественно селезенки, в меньшей степени – костного мозга, печени и лимфатических узлов. Гемолиз проявляется желтухой и гемосидерозом с выраженной спленомегалией. Таким образом, для данной группы анемий характерна триада – анемия, спленомегалия и желтуха.
8.2. Опухоли системы крови (гемобластозы)
8.2.1. Лейкозы
Лейкоз (лейкемия) – клональная злокачественная опухоль кроветворной системы, характеризующаяся неконтролируемым ростом незрелых гемопоэтических клеток, как в костном мозге, так и в других органах и тканях. Разрастания опухолевых клеток получили название
лейкемических инфильтратов.
Морфологические исследования показали, что при лейкозе происходит блокада дифференцировки на определенном этапе размножения стволовой лейкозной клетки, но сами бласты при этом продолжают длительно бесконтрольно генерироваться. Опухолевые клетки разрастаются в месте первичной локализации, т.е. в костном мозге, и постепенно замещают нормальные ростки кроветворения как механическим путем, так и за счет цитотоксического эффекта. Гибель остальных нормальных клонов приводит к утрате этих ростков кроветворения и развитию основных клинических проявлений заболевания в виде анемии, инфекционных процессов, кровоизлияний и др.
204
В дальнейшем развивается метастазирование – лейкозные клетки попадают в периферическую кровь и инфильтрируют внутренние органы (печень, селезенку, лимфатические узлы и другие ткани), где также образуются вторичные очаги опухолевой пролиферации.
Этиология и эпидемиология. Вразвитиилейкозовиграютроль генетические, иммунологическиенарушенияифакторывнешнейсреды.
Наличие генетических дефектов подтверждается высокой частотой лейкозов при синдромах Дауна, Блума и Фанкони, для которых характерно нарушение репарации ДНК. При синдромах Вискотта – Олдриджа, атаксии – телеангиэктазии, где отмечается первичная недостаточность иммунитета, также регистрируется высокая частота лейкозов.
Не только наследственные, но и приобретенные дефекты иммунитета способствуют развитию лейкозов. Выраженная иммуносупрессия, обусловленная цитотоксическими препаратами, облучением или введением антилимфоцитарной сыворотки в сочетании с цитостатиками, применяемыми при трансплантации внутренних органов или костного мозга, ВИЧ-инфекция приводят к значительному учащению лейкозов
вданной группе больных.
Кфакторам внешней среды, способными индуцировать опухолевую трансформацию, относят физические (ионизирующая радиация, электромагнитные поля), химические (бензол, триптофан, мышьяк, хлорамфеникол и др.), биологические (вирус Т-клеточного лейкоза человека – НTLV-I и НТLV-II), вирус лимфомы Беркита, ретровирус С).
Общепринятым в развитии лейкозов является предположение о том, что они возникают в результате различных поломок хромосом. Это отчасти подтверждается наличием цитогенетических дефектов в лейкозных клетках в виде полной или частичной делеции, удвоения, транслокации и инверсии хромосом. Вышеперечисленные этиологические факторы способны индуцировать цитогенетические нарушения, которые приводят к расстройству регуляции генов-супрессоров опухолей, активации онкогенов или синтезу белков с транскрипторной активностью.
Средний показатель частоты развития болезни, как среди взрослых, так и среди детей, составляет 9 человек на 100 000 населения в год. Частота лейкозов у детей в среднем в мире составляет около 3,75 человека на 100 000 (в возрасте до 15 лет). Отмечено значительное увеличение частоты регистрации болезни в возрастной группе 65 лет и старше – 69 человек на 100 000 населения в год.
Клинико-морфологические проявления всех форм лейкозов однотипны и характеризуются развитием различных синдромов:
гиперпластического (увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки);
геморрагического(геморрагиивкожу, слизистыеивнутренниеорганы);
205
инфекционного и язвенно-некротического (стоматиты, гингивиты, ангины, пневмонии, колиты, сепсис и др.);
интоксикационного (субфебрильная температура, общая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, тахикардия);
анемического (бледность кожных покровов и видимых слизистых, снижение АД, низкий гемоглобин крови);
болевого костно-суставного синдрома; изменения в анализах крови (гиперлейкоцитоз или снижение со-
держания лейкоцитов, тромбоцитопения, анемия, бластные формы). В зависимости от стадии и формы лейкоза сочетание и выражен-
ность данных синдромов может быть различна, что отражает морфофункциональные свойства клеточных элементов крови. Острый моноцитарный лейкоз сопровождается поражением десен и выраженным ДВС-сидромом, а хронический миелоцитарный лейкоз характеризуется значительной спленомегалией. В свою очередь хронический лимфоцитарный лейкоз манифестируется выраженным гиперпластическим синдромом, а при течении острого миебластного лейкоза на 1-е место выступают инфекционные и язвенно-некротические осложнения.
Общая диагностика лейкозов основывается на клинической симптоматике, анализах крови и трепанбиопсии костного мозга.
Общая морфологическая картина лейкозов представлена следующими изменениями.
Выраженное разрастание опухолевого клона в костном мозге с подавлением остальных ростков костномозгового кроветворения, что сопровождается нарушением эритропоэза, лейкоцитопоэза, тромбоцитопоэза.
Развитие лейкемических инфильтратов во внутренних органах (печень, селезенка, лимфатические узлы, головной мозг, мягкие ткани
идр.) с нарушением их функции и болевым синдромом.
Общие проявления анемии (жировая дистрофия, атрофия паренхимы внутренних органов, склеротические процессы).
Инфекционные осложнения и язвенно-некротические поражения слизистых (стоматиты, ангины, пневмонии, язвы в желудке и кишечнике, некрозы мягких тканей).
Геморрагическийсиндром(обширныекровоизлияниявовнутренние органы, серозные и слизистые оболочки) и расстройства кровообращения (инфаркты – как результат тромбоза опухолевыми клетками сосудов).
Морфологическая диагностика лейкозов основана на распознавании самих бластных клеток, определении их клональной линии и степени дифференцировки. Она включает цитологический и гистологиче-
206
ский методы. В настоящее время цитологическая диагностика является ведущей, так как позволяет с помощью цитохимических реакций и иммунофенотипирования определять опухолевый клон.
Принципы классификации лейкозов.
По количеству лейкоцитов в периферической крови: а) лейкемический – более 50–80·109/л лейкоцитов, в том числе бласты; б) сублейкемический – 50–80·109/л лейкоцитов, в том числе бласты; в) лейкопенический – содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, но есть бласты; г) алейкемический – содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, бласты отсутствуют.
По гисто(цито)генетическому происхождению опухолевых клеток лейкозы подразделяются в зависимости от происхождения клеточного клона на основные цитологические типы – миелобластного и лимфобластного, монобластного, эритробластного, мегакариобластного происхождения.
По степени дифференцировки опухолевых клеток и характеру течения: острый и хронический.
Эксперты ВОЗ предложили новую классификацию опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани. Она является шагом вперед посравнениюсширокораспространеннойфранко-американо-британской (ФАБ) классификацией. Новая классификация ВОЗ наряду с морфологическим методом использует результаты иммунофенотипирования, цитогенетического или молекулярно-генетического анализа для определения клональности и степени дифференцировки неопластических клеток. В соответствии с этой классификацией на основе комбинации цитоморфологических, иммунофенотипических, генетических и клинических признаков выделяют следующие основные виды гемобластозов: миелоидные; лимфоидные; гистиоцитарные; опухоли из тучных клеток.
В миелоидные гемобластозы вошли четыре основные формы: 1) миелопролиферативные заболевания (МПЗ); 2) миелодиспластические/ миелопролиферативные заболевания (МД/МПЗ); 3) миелодиспластические синдромы (МДС); 4) острые миелоидные лейкозы (ОМЛ).
Экспертами ВОЗ было доказано, что острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) и лимфобластные неходжкинские лимфомы (НХЛ) являются единым заболеванием с различными клиническими проявлениями и различной локализацией в дебюте заболевания. В дальнейшем при прогрессировании опухолевого процесса локализованные формы переходят в генерализованные. Наличие опухолевой трансформации в костном мозге или в лимфатических узлах больше свидетельствует о стадии заболевания, особенностях его течения и прогнозе. В связи с этим все
207
опухоли лимфоцитарного происхождения подразделяются по локализации и распространенности опухолевой пролиферации:
на диссеминированные/лейкемические (собственно лейкозы);
первично локализованные (собственно лимфомы):
спервичным возникновением во внутренних органах или тканях – первично экстранодальные (лимфомы внутренних органов);
спервичным возникновением в лимфатических узлах и их преимущественным поражением (лимфомы лимфатических узлов).
В свою очередь все лимфоидные гемобластозы делятся на две главные линии – В- и Т-клеточные опухоли. Каждая из этих линий может развиваться из незрелых клеток предшественников (острый лимфобластный лейкоз и/или лимфобластная лимфома) и из зрелых (периферических) В- и Т-клеток.
Острые лейкозы
Острые лейкозы развиваются внезапно, быстро прогрессируют и могут заканчиваться смертью в течение нескольких месяцев. Чаще болеют дети и лица молодого возраста, хотя в последние годы стали регистрироваться и у стариков. В их основе лежат молодые незрелые клеточные элементы, так называемые бластные клетки. Отмечается быстрая генерализация опухоли с выраженным угнетением остальных ростков кроветворения. В периферической крови имеет место значительное количество бластов. В костном мозге регистрируется более 30% бластов, также отмечается «лейкемический провал» – наличие зрелых и незрелых клеток при отсутствии промежуточных форм созревания. Характерны геморрагический, воспалительный синдромы с выраженным язвенно-некротическим поражением слизистых, гиперпластический синдром не столь резко заметен.
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – злокачественное новообразо-
вание кроветворной системы, возникающее в результате клональной пролиферации клеток из миелобластного ростка и характеризующееся острым течением. ОМЛ возникает в системе гемопоэтических клеток, включающих в себя миелобласты, монобласты, эритробласты и мегакариобласты. При этом опухолевый пролиферат может состоять из одной и более клеточных линий в пределах миелоидного ростка. В редких случаях в лейкемическую трансформацию вовлекаются как миелоидные, так и лимфоидные предшественники. Различные формы в данной группе отражают степень дифференцировки и ее направленность, что позволяет клиницистам подбирать специфическую терапию и давать более точный прогноз. Несмотря на это, все формы имеют общие характеристики.
208
Одним из критериев ОМЛ является обнаружение в костном мозге и периферической крови более 30% миелобластов. Чем менее дифференцированный вариант, тем больше бластов обнаруживается в костном мозге. Например, ОМЛ с минимальной дифференцировкой или ОМЛ с дозреванием дает более 90% бластов, а особенностью острого эритролейкоза является содержание как эритроцитарного, так и миелобластного ростка.
Удельный вес ОМЛ с минимальной дифференцировкой среди всех ОМЛ составляет 5–10%, а вариант ОМЛ без дозревания –10–20% и чаще встречается у взрослых. Среди детей наиболее часто регистрируется острый моноцитарный лейкоз – 25% от всех ОМЛ у детей, а в возрасте до 2 лет он встречается еще чаще – до 50%.
Всем видам ОМЛ присуще острое начало и быстрое развитие симптомов. Часто отмечаются лихорадка, боли в костях. В дальнейшем присоединяются язвенно-некротические поражения слизистых полости рта, пищевода, кишечника. Обычно увеличивается селезенка, печень, лимфатические узлы, наряду с этим регистрируется анемия и тромбоцитопения с геморрагическим синдромом. Нередко лейкемические инфильтраты обнаруживаются в почках (рис. 76 на цв. вкл.), глазнице, в коже, яичках, паравертебральных мягких тканях.
Миелобласты имеют правильную округлую или овальную форму, цитоплазму серо-голубого цвета. Отдельные из них содержат азурофильную зернистость. Ядра клеток также округлой формы с нежным хроматином, имеют 1–4 ядрышка.
Для данной группы лейкозов характерны все вышеперечисленные клинические и морфологические признаки, которые в разных вариантах и на различных стадиях могут сочетаться.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – злокачественные ново-
образования крови, возникающие в результате клональной пролиферации из В- и Т-клеток предшественников лимфобластного ростка и имеющие острое течение.
Как и все генерализованные опухолевые поражения системы крови, эта группа включает в себя общие черты лейкозов. Выраженность клинических и морфологических проявлений может быть различна в зависимости от формы и стадии заболевания.
В целом ОЛЛ характеризуется менее бурным началом и не столь резким прогрессированием процесса. Клинически проявляется интоксикационным, костно-суставным, анемическим, гиперпластическим и геморрагическим синдромами. Больные отмечают немотивированную общую слабость, утомляемость, снижение аппетита, подъемы температуры, бледность кожных покровов, что объясняется интоксикацией и анемией. Артралгии связаны с остеопорозом и опухолевой инфильтра-
209
цией в надкостнице. Гиперпластический синдром проявляется рано в виде увеличения всех групп периферических лимфатических узлов (иногда медиастенальных), гепатоспленомегалии, реже – с развитием инфильтратов в почках. У мальчиков может обнаруживаться увеличение яичек (5–30% случаев ОЛЛ) как результат опухолевой инфильтрации. Это самый частый вид острого лейкоза у детей (80–85%).
При ОЛЛ появляются распространенные лейкемические инфильтраты в кроветворной системе и внутренних органах. Морфологически лейкозные клетки имеют правильную округлую форму, ядро занимает большую часть клетки, имеет также округлую форму и содержит одно ядрышко, цитоплазма узкая. Данные клетки характеризуются высоким ядерно-цитоплазматическим индексом.
Нейролейкоз – типичное проявление острого лейкоза, особенно при проведении цитостатической терапии. Он развивается у 13,5% больных с различными гистологическими формами лейкозов. Характеризуется наличием бластной инфильтрации мягкой мозговой оболочки и Вирхов – Робеновских пространств. У 69% больных с нейролейкозом отмечается диффузное поражение головного мозга; у 22% больных в процесс вовлекаются черепные нервы; у 4,5% пациентов имеют место локальные изменения вещества головного и спинного мозга и опухолевая инфильтрация корешков и периферических нервов.
Лейкемические инфильтраты необходимо дифференцировать с лейкемоидными реакциями, которые представляют собой реактивные воспалительные реакции крови, характеризующиеся выраженным лейкоцитозом с наличием всех переходных созревающих форм миелоидных клеток и отсутствием типичных лейкемических инфильтратов во внутренних органах. Лейкемоидные инфильтраты и реакция крови исчезают по мере устранения этиологического фактора.
Причины, вызывающие лейкемоидные реакции, могут быть разнообразными: хронические инфекционные заболевания, сепсис, ревматические болезни, злокачественные опухоли, вирусные и паразитарные инфекции и др.
Принято выделять девять типов лейкемоидных реакций. Приводим наиболее значимые из них:
нейтрофильная – сдвиг лейкоцитарной формулы влево со значительным увеличением палочкоядерных лейкоцитов (тяжелые инфекционные заболевания, сепсис);
эозинофильная – увеличение эозинофильных лейкоцитов более 20% (гельминтозы, аллергические заболевания);
моноцитарная– увеличениемоноцитовболее15% (инфекционный мононуклеоз);
210