2 курс / Гистология / ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ_И_КЛИНИЧЕСКАЯ_МОРФОЛОГИЯ_ЯИЧНИКОВ

прегненолон

17-гидрокси- прегненолон

дегидроэпиандростерон

андростендион

19-оксиандро- стендион

эстрон

прогестерон

17-гидро- ксипрогестерон

тестостерон

19-окситесто- стерон

эстрадиол

Рис. 13. Схема биосинтеза эстрогенов (Шрейбер В., 1987; Йен С.С.К.,

Джаффе Р.Б., 1998а).

Основным гормоном, оказывающим влияние на синтез андрогенов,

является лютеинизирующий гормон (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а; Erickson G.F., 1986). Он действует на всех этапах превращения холестерола в андростендион (см. рис. 14) (Erickson G.F., 1986). Аналогичный эффект наблюдается у простагландина Е2 и катехоламинов (Erickson G.F. e.a., 1985).

Есть сведения, что Гн-РГ, как и ЛГ, стимулирует фолликулярный стероидогенез (Hillensjö T. e.a, 1984). Прямое влияние на стероидогенез в яичниках могут оказывать антагонисты Гн-РГ (Cooke B.A., Sullivan M.H.F.,

1985), причем это влияние двухфазное: вначале они усиливают стероидогенез, а

затем ослабляют его. Антагонисты Гн-РГ регулируют образование стероидов не только путем непосредственного влияния на продукцию стероидов, но путем изменения действия ЛГ и ФСГ на этот процесс. Их длительное и кратковременное воздействие угнетает ЛГ- и ФСГ-стимулированную продукцию цАМФ, возможно, путем усиления синтеза фосфодиэстераз.

111

инсулин

PgE2 ЛГ

цАМФ

норэпинефрин

липопротеиды высокой плотности

холестерол

прегненолон

прогестерон

17α-оксипрогестерон

андростендион

пролактин

ЭФР

Гн-РГ

эстрадиол

Рис. 14. Схема гормонального контроля активности стероидогенеза в

интерстициальных клетках яичников (по Erickson G.F. e.a., 1985 с измен.).

стимулирующее влияние ингибирующее влияние

Для клиницистов большое значение имеет содержание того или иного

гормона в плазме крови, т.к. этим определяется количество гормона,

поступающего в ткань-мишени и оказывающего на них своё действие (см. табл.

4).

Эстрогены транспортируются в крови, связываясь большей частью с альбумином (60 %), около 38 % эстрадиола плазмы транспортируется тестостерон-эстрадиолсвязывающим глобулином (ТЭСГ), 2-3 % остаётся свободным (Шрейбер В., 1987; Wu C.-H. e.a., 1976). ТЭСГ называется также

112

секс-гормонсвязывающим глобулином (СГСГ) (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000).

Эти же авторы дают несколько иные цифры связывания эстрогенов в плазме:

примерно 70 % эстрогенов связано с СГСГ, а 25 % находятся в комплексе с альбумином.

Изменения уровня ТЭСГ в плазме на протяжении менструального цикла может служить непостоянным маркером динамики концентрации эстрадиола

(Plymate S.R. e.a., 1985), а содержание ТЭСГ в слюне отражает его концентрацию в плазме (Selby C. e.a., 1988).

Превращение 17β-эстрадиола в менее активные метаболиты и экскретируемые продукты происходит главным образом в печени. Основными экскреторными продуктами являются более растворимые конъюгаты с серной или глюкуроновой кислотами (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000; Липсетт М.Б., 1998а, 1998; Шрейбер В., 1987). Интересной группой метаболитов эстрогенов являются катехолэстрогены (у них две –ОН группы в бензольном кольце в ортоположении как и у катехоламинов) (Шрейбер В., 1987). Из-за нестойкости при гидролизе длительное время не удавалось определить их содержание в моче. Суточная экскреция 2-гидроксиэстрона, одного из основных катехолэстрогенов, составляет 10-60 мкг, причём пик её совпадает с овуляцией

(Липсетт М.Б., 1998а).

Гестагены (прогестерон, 17α-гидроксипрогестерон и др.) связываются в крови транскортином и альбумином, а примерно 2 % находится в свободном виде (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000; Липсетт М.Б., 1998а).

Период полужизни прогестерона в крови составляет около 5 минут, а его основной метаболит – прегнандиол – образуется преимущественно в печени и в виде конъюгатов (главным образом глюкуронида) выводится с мочой (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000).

Тестостерон также как и эстрогены в крови связан с ТЭСГ с такой степенью сродства, что только малая его часть остаётся свободной (Липсетт М.Б., 1998а). Для практики важно, что уровень свободного тестостерона

является частью общей концентрации гормона и зависит от содержания

113

связывающего белка, причём уровень свободного тестостерона считается более точным показателем андрогенности, чем его общая концентрация (Vermeulen A. e.a., 1971).

Тестостерон экскретируется с мочой преимущественно в виде глюкуронида. В норме у женщин секретируется его менее 6 мкг/сут (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).

					Таблица 4
Концентрация стероидных гормонов в крови, скорость продукции и
	овариальной секреции (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а)
Стероидный	Связывание	Фаза цикла	Концентра-	Скорость	Скорость
гормон			ция в плазме	продукции,	секреции
			мкг/100 мл	мг/сут	(обоими
					яичниками,
					мг/сут
Эстрадиол	ТЭСГ	Ранняя фолликулярная	0,006	0,081	0,07
		Поздняя
		фолликулярная	0,033-0,7	0,445-0,945	0,4 -0,8
		Середина лютеиновой	0,2	0,27	0,25
Эстрон	-	Ранняя фолликулярная	0,005	0,11	0,08
		Поздняя
		фолликулярная	0,015-0,03	0,331-0,662	0,25 – 0,5
		Середина лютеиновой	0,011	0,243	0,16
Прогестерон	КСГ	Фолликулярная	0,095	2,1	1,5
		Лютеиновая	1,13	25	24
20α-дигидро-	КСГ	Фолликулярная	0,05	1,1	0,8
прогестерон		Лютеиновая	0,25	5,8	3,3
17-гидрокси-	КСГ	Ранняя фолликулярная	0,03	0,6	0 – 0,3
прогестерон		Поздняя
		фолликулярная	0,2	4,0	3,0 – 4,0
		Середина лютеиновой	0,2	4,0	3,0 – 4,0
Андростендион	-		0,159	3,2	0,8 – 1,6
Тестостерон	ТЭСГ		0,038	0,26
	КСГ

Примечание: ТЭСГ – тестостерон- и эстрадиолсвязывающий глобулин, КСГ – кортизолсвязывающий глобулин (транскортин).

114

4.2. Биологическое значение половых стероидных гормонов

4.2.1. Эстрогены

Эстрогены непосредственно после своего биосинтеза в яичниках оказывают там паракринное и аутокринное действие. Под влиянием эстрогенов повышается пролиферативная активность фолликулоцитов (Erickson G.F.,

1986), увеличивается количество ФСГ-рецепторов и образуются рецепторы к ЛГ (Зеленецкая В.С., 1986; Erickson G.F., 1986; Hsueh A.J.W., 1986). Эстрогены также участвуют в регуляции гормонпродуцирующих структур яичника (Hsueh A.J.W., 1986; Moor R.M., Seamark R.F., 1986; Roberts A.J., Skinner M.K., 1990; и

др.).

Основным действием эстрогенов вне яичников является влияние на трофику, развитие, поддержание структуры матки, маточных труб, влагалища,

малых и больших половых губ, молочных желез (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000;

Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).

Эстрогены в матке вызывают рост мышечной ткани, повышают тонус матки и, прежде всего, приводят к пролиферации эндометрия (Лейкок Д.Ф.,

Вайс П.Г., 2000; Серов В.Н. и др., 1995; Шрейбер В., 1987; и др.). Железы матки при этом увеличиваются; в эпителиоцитах повышается активность щелочной фосфатазы, отложение гликогена. Значительно усиливается кровоснабжение матки и увеличивается количество рецепторов к прогестерону. Эстрогены совместно с прогестероном регулируют образование рецепторов окситоцина в матке (Абрамченко В.В., 1993).

Эстрогены повышают частоту и интенсивность сокращений гладких миоцитов матки, индуцируя спонтанную пейсмекерную активность (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000).

Эстрогены увеличивают и подвижность маточных труб, стимулируя в них также рост эпителия и мышечной ткани. Воздействуя на слизистую оболочку шейки матки, они стимулируют секрецию более водянистой и щелочной фосфатазы, которая способствует сохранению и транспорту сперматозоидов

(Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000). В период овуляции слизь становится

115

чрезвычайно жидкой и образует в мазке папоротникообразный рисунок

(феномен абортизации).

Во влагалище эстрогены способствуют превращению промежуточных клеток в поверхностные с маленьким пикнотическим ядром, в результате чего к моменту овуляции число ороговевших клеток достигает 50-70 % (Серов В.Н. и

др., 1995).

В период полового созревания эстрогены приводят к росту больших и малых половых губ и в синергизме с андрогенами влияют на рост клитора

(Шрейбер В., 1987).

Развитие вторичных половых признаков у женщин (широкие бёдра,

отложение жира в области молочных желез и ягодиц, меньшее по сравнению с мужчинами оволосение тела) определяется соотношением между эстрогенами и андрогенами. В лобковом оволосении эстрогены обуславливают его ограничение. На качество оволосения влияют также андрогены. В молочных железах эстрогены вызывают пролиферацию эпителия молочных протоков.

Влияние на развитие альвеол оказывает в основном прогестерон (Шрейбер В., 1987). Эстрогены вызывают также рост грудных сосков и пигментацию околососковых кружков.

Все (по крайней мере, отчасти) указанные особенности внешнего облика женщин обусловливаются эстрогенами при отсутствии высокого уровня андрогенов в крови. По всей вероятности, андрогены и эстрогены влияют на центральную нервную систему, определяя в какой-то мере половое влечение и различные другие аспекты женского поведения (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000;

Шрейбер В., 1987). В разных отделах головного мозга присутствуют рецепторы и эстрогенов, и андрогенов, и гестагенов. Особенно много рецепторов к эстрогенам в лимбической области. Эстрогены повышают половое влечение у женщин, но для поддержки либидо они, вероятно, не являются необходимыми.

У женщин после менопаузы может сохраняться нормальное половое влечение.

Центральное воздействие эстрогенов на цнс, вероятно, реализуется после их 2-

гидроксилирования в катехолэстрогены (Шрейбер В., 1987).

116

Эстрогены являются стимуляторами или модуляторами секреции пролактина (Бабичев В.Н. и др., 2000). Они активно связываются на мембранах нейронов аркуатного ядра и ингибируют активность тирозингидроксилазы, что приводит к уменьшению продукции дофамина, что способствует выбросу пролактина (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000). Кроме того, эстрогены можно считать непосредственными стимуляторами секреции пролактина, т.к.

они активизируют экспрессию гена, отвечающего за синтез этого гормона аденогипофиза.

Эстрогены могут вызывать некоторую задержку воды и соли в организме.

Этот эффект может быть опосредован стимуляцией продукции ангиотензиногена в печени (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000). Они способствуют также выходу электролитов и воды из сосудистого русла, что иногда вызывает увеличение массы тела. Это в какой-то степени объясняет раздражительность и чувство напряжения, возникающие в пременструальный период.

Эстрогены обладают слабым анаболическим эффектом, снижают содержание холестерина в крови.

В 1988 г. были обнаружены высокоспецифические рецепторы к эстрогенам на остеобластах и остеокластах (Краснопольский В.И. и др., 1998).

Считая костную ткань мишенью для половых стероидов, одни говорят о прямом воздействии эстрогенов на нее, другие – одновременно о прямом и опосредованном влиянии. Защитный эффект эстрогенов на костную ткань реализуется через активацию кальцитонина, оказывающего ингибирующее действие на остеокласты, а также через снижение чувствительности рецепторов костной ткани к паратгормону, который оказывает стимулирующий эффект на остеокласты. Эстрогены могут также ингибировать продукцию интерлейкина-6,

тем самым снижая активность остеокластов (Краснопольский В.И. и др., 1998).

Предполагается, что эстрогены подобно кальцитонину влияют на кальциевый баланс между кровью и костью (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).

Снижение уровня эстрогенов приводит к небольшому повышению уровня кальция в плазме, что отражает повышенное вымывание его из костей

117

(Краснопольский В.И. и др., 1998). Полагают также, что эстрогены оказывают прямое влияние на 1,25 ОН витамина Д, который ответственен за реабсорбцию кальция в почках и абсорбцию его из кишечника (Nordin B.E.C. e.a., 1994).

Эстрогены повышают мягкость и эластичность кожи, увеличивают в ней число нервных окончаний. Также эти гормоны повышают степень васкуляризации кожи, что часто приводит у женщин к большему кровотечению при поверхностных порезах.

4.2.2. Гестагены

Паракринное влияние прогестерона проявляется в том, что высокая местная его концентрация усиливает стимуляцию синтеза прогестерона клетками зернистого слоя и лютеоцитами жёлтого тела (Hsueh A.J.W., 1986).

Действие прогестерона в половых органах при нормальных условиях связано с действием эстрогенов. Прогестерон обусловливает секреторные процессы в эндометрии матки. Под его влиянием в пременструальную фазу маточные железы начинают секретировать. Увеличиваясь в размерах, они приобретают извитую форму, иногда разветвляются, а их клетки набухают и просветы желез наполняются выделяемым секретом (Волкова О.В., 1983; Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а; Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000).

Прогестерон также уменьшает частоту сокращений матки, посредством чего способствует предотвращению изгнания из матки имплантировавшего зародыша. Расслабление матки объясняется тем, что под влиянием прогестерона снижается внутриклеточная концентрация ионов калия,

необходимая для сокращения миометрия (Серов В.Н. и др., 1995), происходит гиперполяризация клеточных мембран и торможение спонтанной пейсмекерной активности (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000).

Совместно с эстрогенами прогестерон регулирует образование рецепторов окситоцина в матке (Абрамченко В.В., 1993).

Прогестерон изменяет также секреторную активность шеечного и влагалищного эпителия, вследствие чего слизь становится более густой и менее

118

проницаемой для сперматозоидов (Шрейбер В., 1987; Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000) Под влиянием прогестерона снижается количество ороговевающих клеток (Серов В.Н. и др., 1995).

Активирует прогестерон и секрецию слизистой оболочки маточных труб.

Эта секреция является необходимой для питания делящейся зиготы во время её прохождения по трубам (Волкова О.В., 1983).

В высоких концентрациях прогестерон обладает натрийуретическим действием. Принято считать, что в основе этого эффекта лежит взаимодействие прогестерона с почечными рецепторами альдостерона (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000). В результате альдостерон теряет возможность стимулировать реабсорбцию натрия. Натрийурез проводит к усилению секреции альдостерона,

и натриевый баланс постепенно нормализуется. Такое компенсаторное увеличение секреции альдостерона в совокупности с сользадерживающим влиянием эстрогенов может определять характерные симптомы в пременструальный период у некоторых женщин.

Прогестерон по механизму отрицательной обратной связи влияет на гонадотропоциты аденогипофиза и, возможно, на гипоталамус (Лейкок Д.Ф.,

Вайс П.Г., 2000; Серов В.Н. и др., 1995; Lagace L. e.a., 1980; March C.M. e.a.,

1979; и др.), тем самым принимая участие в гормональной регуляции менструального цикла.

4.2.3. Андрогены

Как известно, андрогены у женщин секретируются яичниками и корковым веществом надпочечников, причём главным источником их образования является сетчатая зона коры надпочечников (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а; Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000; Шрейбер В., 1987 и др.).

Концентрация тестостерона в плазме крови у женщин в норме составляет

0,5 – 2,5 нмоль/л (0,15-0,7 нг/мл). Во время беременности она возрастает до 3-6

нмоль/л (0,9-1,7 нг/мл) (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000).

119

Наибольший интерес представляют следующие аспекты действия

андрогенов в женском организме:

-внутриовариальный, или интрагонадный;

-центральное влияние на гипоталамо-гипофизарную систему;

-влияние на цнс, поведенческие реакции и развитие вторичных половых признаков.

Будучи субстратом для синтеза эстрогенов, андрогены содействуют росту и развитию фолликулов (Баграмян Э.Р., 1985). В присутствии ФСГ усиливают его стимулирующий эффект на биосинтез эстрогенов и прогестерона, а в отсутствие ФСГ вызывают атрезию фолликулов и гибель клеток гранулезы

(Hsueh A.J.W., 1986). При длительном воздействии андрогены вызывают дегенеративные изменения в ооците (Баграмян Э.Р., 1985).

Уровень эстрогенов и прогестерона в полостной жидкости третичного фолликула высокий, а уровень андрогенов низкий (Баграмян Э.Р., 1985;

Зеленецкая В.С., 1986; и др.). Этот механизм лежит в основе интраовариального выбора доминантного фолликула, и как уже указывалось выше, судьба индивидуального фолликула во многом зависит от соотношения эстрогенов и андрогенов в фолликуле.

Центральное влияние андрогенов состоит в том, что они могут в гипоталамусе ароматизироваться в эстрогены и (или) метаболизироваться через

5α-редуктазу в дигидротестостерон и оказывать влияние на синтез и освобождение Гн-РГ (Баграмян Э.Р., 1985).

Существует мнение, что андрогены облегчают преовуляторный выброс ЛГ (Баграмян Э.Р., 1985).

Оказывая влияние на определенные структуры цнс, андрогены влияют на формирование пола гипоталамусом (Серов В.Н. и др., 1995), усиливают либидо и половое влечение.

Очень важным проявлением действия андрогенов является их влияние на развитие вторичных половых признаков, таких как характер оволосения, тембр

120