6 курс / Иммунология / Kazmirchuk_V_E_Kovalchuk_L_B_Maltsev_D_V_Klinicheskaya_immunologia

II класс содержит "классические" локусы DR, DQ, DP, кодирующие синтез соответствующих по названию молекул. Обычно антигены II класса находятся только на мембранах профессиональных антигенпрезентирующих клеток, к которым принадлежат дендритные клетки, макрофаги и В-лимфоциты. Но под влиянием интерлейкина 2 и γ-интерферона они могут дополнительно появляться и на других клетках (в частности, на Т-лимфоцитах и клетках эндотелия сосудов). Антигены II класса также довольно полиморфны, особенно кодируемые локусом DR. Кроме перечисленных "классических" локусов, гены II класса включают еще 3 других — LMP (Large multifunctional proteasa,

большая многофункциональная протеаза), ТАР {Transporterfor antigen presentation, транспортер для антигенной презентации) и локус DM. Локусы LMP кодируют протеазы, осуществляющие "разрезание" макромолекулы антигена и определяющие тем самым размер образованных иммуногенных пептидов. Локус ТАР обеспечивает синтез транспортных белков, которые осуществляют доставку и "загрузку" таких иммуногенных пептидов в пептидсвязывающую бороздку молекулы HLA (в так называемый карман Бёркмана). Интересно, что оба гена обслуживают синтез молекул HLA I класса. Локус DM кодирует синтез белков, катализирующих замену "временного пептида" на специфический пептид, загружаемый в пептидсвязывающую бороздку HLA II класса в случае захвата антигенпрезентирующей клеткой антигена.

Гены III класса не кодируют собственно молекул гистосовместимости, но обуславливают синтез целого ряда эссенциальных биохимических структур, которые и определяют метаболическую уникальность каждого организма и индивидуальную активность факторов врождённой резистентности. В частности, они обеспечивают продукцию компонентов системы комплемента, цитохрома Р450, принимающего участие в так называемом микросомальном окислении, а также белков теплового шока, факторов некроза опухолей и других молекул.

Все антигены гистосовместимости, содержащиеся на клетках конкретного человека, составляют его HLA-фенотип. Сегодня большинством лабораторий HLA-типирование проводится серологическим методом. По полученным данным можно с точностью установить организменную принадлежность исследуемых тканей. При этом имеет значение не только наличие, но и степень экспрессии HLA-антигенов на поверхности клеток. Она снижается в условиях многих неблагоприятных влияний на организм.

Установлено существование взаимосвязи между наличием некоторых генов в HLA-комплексе и склонностью к развитию разных заболеваний. Поэтому по данным HLA типирования можно установить риск возникновения определенных болезней у данного индивида.

Вполне ясно, что антигены HLA I и II классов отличаются по структуре. Молекулы I класса состоят из одной тяжёлой цепи, которая содержит 3 домена, и одной легкой, образованной лишь одим доменом. При этом только тяжёлая цепь имеет цитоплазматический участок и формирует пептидсвязывающую бороздку. HLA II класса формируют две одинаковые по молекулярной массе цепи, каждая из которых имеет контакт с цитоплазмой и приимает участие в формировании общей пептидсвязывающей борозды.

Молекулы HLA обоих классов синтезируются на гранулярном эндоплазматическом ретикулуме, но в дальнейшем имеют разную судьбу. HLA I поступают в протеосомы, где пептиды, сформированные за счет деятельности LMP, загружаются в их пептидсвязывающую борозду молекулами-транспортерами (ТАР). После этого комплекс HLA-пептид по внутриклеточным коммуникациям поступает в комплекс Гольджи и в везикулах, которые отшнуровываются от этой органеллы, перемещается в сторону внешней плазматической мембраны. Содержимое везикулы высвобождается наружу (экзоцитоз), а фрагмент мембраны, в который встроены новообразованные HLA I, входит в состав цитолеммьг. Следует отметить, что пептиды для молекул гистосовместимости I класса всегда есть в наличии, поскольку формируются они из аутоантигенов, часть из которых расщепляется LMP еще до начала выполнения своих функциональных обязанностей в клетке.

Молекулы HLA II синтезируются в комплексе с так называемой инвариантной цепью, которая образует "временный пептид" (без пептида любая молекула гистосовместимости нежизнеспособна). В дальнейшем образованный комплекс поступает в лизосомы, где разрушается гидролитическими ферментами, а сформированные мономеры используются для повторного синтеза HLA II. Так происходит до тех пор, пока антигенпрезентирующая клетка (АПК) не захватит антиген. В таком случае образуется фаголизосома и именно сюда поступает комплекс HLA П-временный пептид. Под влиянием активированных белков DM временный пептид оставляет молекулу гистосовместимости, а на его место загружается иммуногенный пептид, образованный путем процессинга захваченного антигена. В дальнейшем фрагменты разрушенного антигена удаляются из клетки путем экзоцитоза. При этом мембрана экзоцитарной вакуоли, в которую встроены комплексы HLA П-иммуногенный пептид, сливается с цитолеммой и указанные комплексы оказываются на поверхности клетки. В таком состоянии АПК является готовой к осуществлению антигенной презентации.

Описанные постоянное разрушение и ресинтез молекул HLA II класса происходят в дендритных клетках. Хотя последние тратят энергию на, казалось бы, "бессмысленную" рециркуляцию HLA, они в любой момент времени пребывают в полной готовности к презентации антигена. Учитывая это, дендритные клетки можно сравнить с "автомобилем с включенным мотором" — следует лишь нажать на газ и он сразу же тронется. Макрофаги, в отличие от дендритных клеток, начинают синтез HLA II только после фагоцитоза объекта, поэтому они более медленно включаются в процесс антигенной презентации. Сэкономленную энергию макрофаг использует для синтеза целого ряда белков, необходимых для выполнения эффекторных функций. Напомим, что макрофаги совмещают функции антигенпрезентирующей клетки, фагоцита и клетки-эффектора в реакциях антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

§6. Иммунная система кожи

Кожа, плотно окутывая наше тело подобно мантии, защищает его от всевозможных неблагоприятных воздействий. Именно кожа является первым барьером на пути проникновения в организм человека различных чужеродных субстанций микробного и немикробного происхождения. И хотя кожные покровы постоянно инфицируются, клинически манифестные инфекционные заболевания развиваются чрезвычайно редко, что свидетельствует о наличии в коже достаточно эффективных механизмов защиты, основной целью которых является поддержание антигенного гомеостаза внутренней среды за счёт быстрой элиминации чужеродных субстанций ещё на самом раннем этапе их проникновения в организм. Действительно, в кожных покровах выявлено большое количество различных субпопуляций Т-лимфоцитов, что позволило ввести термин "лимфоидиая ткань, ассоциированная с кожей" (SALT, skin associated lymphoid tissue), который используется для обозначения системы регионарных лимфатических узлов и мигрировавших на периферию Т-лимфоцитов, осуществляющих функции местного адаптивного иммунитета кожи. Кроме этого, в коже содержится большое количество дендритных клеток, фагоцитов, естественных киллеров и гуморальных факторов врождённого иммунитета, поэтому в научных кругах всё чаще говорят о целой иммунной системе кожи (SIS, skin immune system), состоящей из врождённого и адаптивного (приобретённого) компонентов, и работающей до определённой степени автономно от системного иммунитета. Действительно, в коже могут самостоятельно происходить все необходимые этапы полноценного иммунного ответа на патоген без существенного вовлечения системных механизмов защиты. Речь идёт о первичном распознавании антигена, его фагоцитозе, антигенной презентации, клональной экспансии специфических Т-лимфоцитов и генерации эффекторных (повреждающих) иммунных реакций. Более того, последние открытия в клинической иммунологии чётко продемонстрировали, что в определённых условиях многие исконные клетки кожи (эпителиоциты, фибробласты, эндотелиоциты кожных капилляров) приобретают функцию иммунитета, причём каждая из них работает подобно профессиональным факторам врождённой резистентности организма, осуществляя фагоцитоз патогена, процессинг (расщепление) его антигенов и дальнейшую их презентацию Т-лимфоцитам. Эти поистине ошеломляющие данные позволяют с уверенностью говорить не просто об имсмунной системе кожи, а о самой коже как об отдельномпериферическом иммунном органе человеческого организма, выполняющем колоссальный объём работы по осуществлению иммунной функции, т.е. сохранению структурной, функциональной и биохимической уникальности каждого человека.

Уровни защиты от патогена в коже. В коже функционирует, по крайней мере, три уровня защиты, предотвращающие развитие инфекционных поражений организма. Во-первых, это неспецифический защитный барьер, который обусловлен наличием многослойного эпителия с поверхностным ороговевающим слоем, за-

селённым нормальной микрофлорой и покрытым так назывемой жирнокислотной мантией, а также постоянным слущиванием чешуек и плотным сцеплением эпителиоцитов друг с другом. Этот барьер обычно достаточно эффективен в защите от сравнительно крупных патогенов (например, грибков или бактерий), однако зачастую оказывается недостаточно надёжным в случае вирусной инфекции. Так, недавно продемонстировано, что вирус иммунодефицита человека способен проникать даже через неповреждённую кожу, протискиваясь в узких межклеточных промежутках, кратковременно образующихся в процессе пролиферации эпителиоцитов. С другой стороны, некоторые патогенные бактерии и грйбки" способны проникатк-внутриклеточно, преодолевая защитный барьер кожи в процессе миграции от одной клетки к другой. Более того, некоторые патогенные виды бактерий продуцируют многочисленные агрессивные ферменты, разрушающие эпителиоциты, расплавляющие волокна базальной мембраны и элементы межклеточного матрикса дермы, формируя себе путь инвазии во внутреннюю среду организма. Полученные факты повышают значимость специфических факторов иммунной защиты, которые составляют второй и третий барьеры кожных покровов. Именно на этих этапах происходит процесс распознавания патогена и формирования специфически направленного иммунного ответа. Так, факторы врождённого иммунитета составляют второй уровень защиты и осуществляют типовое, или шаблонное распознавание патогенов. Факторы адаптивного иммунитета включаются несколько позже и являются третьим, наиболее тонко реагирующим звеном.

Врождённый иммунитет кожи. Различают клеточные и гуморальные факторы врождённого иммунитета кожи, причём гуморальные факторы функционируют преимущественно в самых поверхностных слоях кожных покровов, а клеточные факторы локализуются несколько ниже и включаются в работу только в том случае, если патоген преодолел неспецифический защитный барьер и не был нейтрализован гуморальными факторами.

Особенностью кожи как иммунного органа является существенное преобладание врождённого иммунитета над адаптивным. В то же время, в системе врождённого иммунитета кожи значительно превалируют клеточные факторы.

К клеточным факторам врождённого иммунитета кожи относятся дендритные клетки, макрофаги, гамма/дельта Т-лимфоциты, тучные клетки, естественные киллеры и так называемые естественные киллерные Т-клетки, которые постоянно пребывают в кожных покровах. При необходимости в кожу могут мигрировать нейтрофилы и эозинофилы.

Внутриэпидермальная дендритная клетка (клетка Лангерганса, или белый отростчатый эпидермоцит) — основная фигура врождённого иммунитета кожи. Это наиболее эффективная антигенпрезентирующая клетка, получившая своё название из-за наличия множества цитоплазматических отростков, что создаёт определённое сходство с дендритами нейронов. Дендритные клетки составляют всего лишь около 2% клеток эпидермиса. При этом они тесно переплетаются друг с другом своими отростками, создавая тем самым в эпидермальном слое своеобразную защитную оболочку человеческого тела. Указанная сеть из дендритных клеток покрывает всю площадь кожи и эффективно улавливает любые антигенные субстанции, проникающие трансдермальным путём. Дру-

гими словами, сеть дендритных клеток проводит постоянное сканирование субстанций, поступающих во внутреннюю среду через кожные покровы, будучи в любой момент готовой инициировать иммунный ответ на возможный патоген. Следует помнить, что любой микроорганизм не может проникнуть в кровь через неповреждённую кожу, минуя систему дендритных клеток.

Кроме клеток Лангерганса в коже имеются более глубоко расположенные дермальные дендроциты, которые считаются незрелыми миелоидными дендритными клетками. Они активируются и окончательно созревают после взаимодействия с разнообразными патогенами, преодолевшими более поверхностно расположенный защитный барьер из внутриэпидермальных дендритных клеток.

Дендритные клетки осуществляют шаблонное распознавание, взаимодействуя своими клеточными шаблон-распознающими рецепторами (например, рецептором к липополисахаридам или липотейхоевым кислотам бактерий) с наиболее распространёнными типовыми молекулами микроорганизмов (так называемыми молекулярными шаблонами). В результате такого распознавания происходит поглощение патогена и его дальнейшее переваривание (процессинг) внутри клетки. При этом дендритная клетка выделяет из захваченной молекулы короткий иммуногенный пептид, который является своеобразной "визитной карточкой" поступившего патогена. Выделение такого пептида — чрезвычайно интимный и важный процесс. Если расщепление патогена произойдёт некачественно и будет выделен нерепрезентативный иммуногенный пептид, это обесценит все дальнейшие иммунные реакции против конкретного патогена.

В последующем дендритная клетка встраивает выделенный пептид в собственную молекулу HLA II и презентирует сформированный комплекс Т-лимфоцитам. Для этого она покидает кожные покровы и мигрирует в регионарный лимфатический узел. Антигенная презентация — ключевой процесс иммунного ответа. Это момент передачи информации о патогене от факторов врождённого иммунитета клеткам адаптивной иммунной защиты. Уникальность дендритных клеток состоит именно в том, что они способны активировать так называемые наивные Т-лимфоциты, т.е. клетки, которые ранее ещё никогда не встречались с антигеном. Таким образом, дендритные клетки инициируют иммунный ответ de novo. Вполне очевидно, что, если адекватно не сработает дендритная клетка, осуществление иммунного ответа против патогена окажется под угрозой.

Кроме этого, именно дендритная клетка приимает участие в индукции иммунной толерантности к собственным антигенам кожи, которые высвобождаются при травмах и воспалительных процессах. Дело в том, что распознавание через клеточные шаблон-распознающие рецепторы — недостаточное условие для дальнейшей полноценной антигенной презентации Т-хелперам. Дендритная клетка должна получить второй подтверждающий сигнал о действительной чужеродной природе захваченной субстанции. Для этого на поверхности таких клеток содержатся так называемые сигнальные шаблон-распознающие молекулы, среди которых выделяют toll-like (TLR) и NOD рецепторы. Они распознают исключительно молекулярные шаблоны микробного происхождения и предоставляют дендритной клетке подтверждающий сигнал о чужеродности патогена и целесообразности дальнейшей антигенной презентации. Результатом

зтгого является появление на поверхности дендритной клетки так называемых костимулирующих молекул, называемых В7-структурой. Если дендритная клетка осуществит презентацию антигена Т-хелперу без экспрессии костимулирующих молекул, то это приведёт к анергии (функциональной бездеятельности) Т-лимфоцита или даже вызовет его апоптоз. Таким образом осуществляется профилактика аутоиммунных повреждений кожи, поскольку клеточные шаблон-распознающие рецепторы могут распознавать некоторые аутоантигены, высвобождающиеся при некротической гибели эпидермоцитов.

Также дендритные клетки осуществляют профилактику аллергических реакций. Кро'ме непосредственной нейтрализации аллергенов, что не допускает их проникновение к тучным клеткам дермы, они содержат на своей поверхности рецепторы к Fc-фрагментам IgE, благодаря чему осуществляют поглощение иммунных комплексов, в состав которых входят иммуноглобулины класса Е, что, в свою очередь, предотвращает развитие атопической реакции.

Нарушение функции дендритных клеток не только приводит к развитию хронических инфекций кожи, но и небезопасно относительно возникновения аутоиммунных и аллергических болезней. В таком случае целесообразным является проведение этиотропной терапии, сущность которой состоит в использовании иммунотропных препаратов, восстанавливающих нарушенную функцию дендритных клеток (см. ниже).

Макрофаги кожи получили название гистиоцитов; их основное предназначение — осуществление фагоцитоза, антигенной презентации, поддерживающей уже начавшуюся иммунную реакцию, а также участие в реакциях антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. В последнем случае макрофаги приимают участие в планомерном разрушении крупных патогенов (например, инородного тела или внутрикожной формы гельминта), которые из-за своих больших габаритов не могут быть фагоцитированы одной клеткой. Кроме того, макрофагам присущи функции хемотаксиса и секреции. Эти клетки также обеспечивают удаление тканевого детрита из зон повреждений и продуцируют ростовые трофические факторы, способствуя тем самым заживлению кожных ран.

Как известно, макрофаги являются производными моноцитов крови. В последнее время установлен интересный факт — оказывается, макрофаги кожи при необходимости способны трансформироваться в незрелые миелоидные дендритные клетки для восполнения дефектов в защитной дендритической сети кожных покровов, т.е. восстановления целостности сторожевой системы круглосуточного мониторинга поступающих антигенов.

При дефектах фагоцитарной активности гистиоцитов кожа становится чрезвычайно чувствительной ко многим бактериальным и грибковым инфекциям, однако в целом нарушается иммунный ответ на любой патоген, поскольку макрофаги поддерживают пролиферацию специфических Т-лимфоцитов за счёт осуществления антигенной презентации. Кроме того, отмечается плохое заживление ран.

γ/δ Т-лимфоциты совмещают в себе свойства компонента как врождённого, так и адаптивного звена иммунной системы. Эти клетки содержатся преиму-

щественно интраэпителиально и контролируют состояние близлежащих эпидермоцитов. γ/δ Т-лимфоциты ответственны за поддержание непрерывности эпидермального покрова и содержание клеток кожи в интактном, оптимальном состоянии. Если эпидермоцит подвергается повреждению, заражению вирусом или другим внутриклеточным агентом, на его поверхности появляются белки теплового шока — группа молекул, свидетельствующих о критическом состоянии клетки, однако о её неспособности к самостоятельному апоптозу. Благодаря наличию γ/δ антиген-распознающего рецептора указанные лимфоциты быстро распознают комплексы "белок теплового шока — микробный пептид" на поверхности заражённых эпидермоцитов и осуществляют мощный цитотоксический удар по скомпрометированным клеткам. С целью восполнения сформированного дефекта в эпителиальном пласте γ/δ Т-лимфоциты продуцируют трофические ростовые факторы, усиливающие пролиферацию клеток эпидермиса. Кроме того, γ/δ Т-лимфоциты способны напрямую распознавать некоторые консервативные микробные молекулы (например, молекулу этиламина), а также микробные белки теплового шока (например, у С. albicans) и осуществлять непосредственный цитолиз микроорганизмов. Чрезвычайно важна роль γ/δ Т-лимфоцитов в распознавании и нейтрализации молекул суперантигенов, которыми богаты многие условно-патогенные микробы, часто поражающие кожные покровы человека (например, S. aureus, Sir. haemoliticus, С. albicans).

Это предотвращает лимфопролиферативные осложнения, которые могут быть вызваны микробами-носителями суперантигенов.

Дефицит γ /δ Т-лимфоцитов приводит к развитию хронических инфекций кожи, а также к нарушению процессов заживления ран. Такие пациенты особенно чувствительны к микробам, содержащим молекулы суперантигенов. В частности, практически неизлечимыми становятся стафило- и стрептодермии, а также — кандидоз кожи.

Естественные киллеры кожи уничтожают инфицированные, опухолевые, мутантные, старые, повреждённые и даже чрезмерно пролиферативно активные клетки кожи. Они не только осуществляют профилактику внутриклеточных инфекций и опухолевого роста, но и придают коже здоровый, моложавый вид. Естественные киллеры распознают скомпрометированные клетки по отсутствию на их поверхности молекул HLA I (меток "своего"). Кроме того, эти клетки способны участвовать в реакциях антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности, уничтожая разнообразные клетки (в том числе бактериальные и грибковые микроорганизмы), меченные антителами.

Дефицит естественных киллеров приводит к хронический* внутриклеточным'инфекциям, преждевременному старению кожи, а также сопровождается высоким риском возникновения опухолей.

Естественные киллерные Т-клетки — малочисленная, но важная субпопуляция лимфоцитов кожи, содержащих инвариантный антигенраспознающий рецептор. При помощи этого рецептора они распознают микробные липиды, презентированные в составе молекул CD1 дендритными клетками и некоторыми непрофессиональными антигенпредставляющими клетками, повышая качество иммунного ответа за счёт осуществления цитотоксических и иммуно-

зегуляторных эффектов. В частности, естественные киллерные Т-клетки могут восстанавливать утраченную толерантность к собственным антигенам, а также приимают участие в поддержании толерантности к аллергенам, предотвращая [реализацию атопических реакций.

При дефиците этих клеток повышается риск аллергических и аутоиммунных поражений кожи, а также — гиперэргических реакций на сравнительно небольшое количество патогена. Такие пациенты особо чувствительны к микробам, содержащих в своём составе много липидов и гликолицидов (например, к различным видам трепонем, микобактерий). :

Тучные клетки содержатся в верхних слоях дермы, а также формируют значительные скопления вокруг кожных кровеносных сосудов. Эти клетки вызывают развитие защитной экссудативной воспалительной реакции в ответ на широкий спектр антигенов в условиях высокого риска контаминации внутренней среды организма. Обычно гиперактивность тучных клеток необходима при недостаточности других иммунных факторов кожи, из-за чего не происходит элиминация антигена на более ранних этапах его трансдермального проникновения (например, дефицит slgA, дефекты в работе дендритных клеток и фагоцитов). Также такая бурная экссудация может понадобиться при внутриполостных формах кишечных гельминтозов; при этом достигается извержение паразита из организма вместе с обильными экссудативными массами.

В качестве рецепторов антигенного распознавания тучные клетки используют иммуноглобулины класса Е, а их механизм индукции воспаления связан с дегрануляцией и высвобождением гистамина, гепарина, агрессивных ферментов и эозинофильного хемотаксического фактора, а также — с секрецией эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов) и целого ряда провоспалительных цитокинов, способствующих разворачиванию гуморальной иммунной реакции. Использование антигистаминных препаратов не обрывает развитие атопической реакции, поскольку нейтрализует только эффекты гистамина — лишь одного из многих провоспалительных веществ, вырабатываемых тучными клетками, однако даёт хороший косметический эффект. Кроме того, эти препараты блокируют защитную экссудативную реакцию и способствуют проникновению антигенов в сыворотку крови. Поэтому существует мнение, что одной из причин повышения распространённости системных васкулитов в современной популяции является ятрогенный фактор, а именно — необоснованно широкое использование антигистаминных препаратов в клинической практике.

Дефекты в работе тучных клеток слизистых оболочек и кожи могут предрасполагать к формированию глистных инвазий и сочетанного появления симптомов атопического дерматита. Если тучные клетки недостаточно функционально активны, существует угроза формирования васкулитов и быстрой генерализации кожных инфекций. С другой стороны, патологическое состояние, известное как "недержание" гранул тучных клеток, может приводить к псевдоатопическим реакциям, клинически неотличимым от истинной аллергии. В таком случае наиболее эффективными являются стабилизаторы мембран тучных клеток.

Непрофессиональные антигенпрезентирующие клетки кожи. Кератиноциты, фибробласты и эндотелиоциты кожных капилляров, ранее считавшиеся "молчащим большинством", сегодня признаны активными участниками иммунных реакций, происходящих в кожных покровах. Под влиянием цитокинов активированных дендритных клеток, макрофагов и Т-лимфоцитов указанные клетки приобретают некоторые новые свойства, в частности, способность осуществлять эндоцитоз и переваривание патогенов, экспрессировать адгезионные молекулы, структуры HLA II и CD1, производить антигенную презентацию и продуцировать целый ряд цитокинов и хемокинов, тесно вовлекаясь в осуществление иммунного ответа.

Основными компонентами гуморального звена врождённого иммунитета кожи

являются многочисленные эндогенные пептиды-антибиотики, секреторный иммуноглобулин класса A (slgA), лизоцим, лактоферрин, система α/β интерферонов и некоторые другие доиммунные цитокины, в частности, интерлейкин 1 и фактор некроза опохоли альфа (ФНО-α).

Эндогенные пептиды-антибиотики представляют собой противомикробные вещества с широким спектром активности, продуцируемые эпителиальными клетками кожи и фагоцитами. Среди собственных антибиотиков человеческого организма следует выделить дефензимы, кателицидины и дермоцидины. Эти вещества встраиваются в мембраны патогенных бактерий, грибков и внешние оболочки сложных вирусов, нарушая при этом их целостность и проницаемость. Благодаря таким эффектам пептиды-антибиотики осуществляют бактериостатическое, бактерицидное, фунгицидное и противовирусное действие на самых ранних этапах проникновения патогена в организм человека.

Кроме этого, эндогенные антибиотики приимают участи в развитии воспалительной реакции; активации и привлечении Т-лимфоцитов, выступая в роли хемоаттрактантов; индукции процессов ангиогенеза и реэпителизации, играя критически важную роль при заживлении кожных ран; способны нейтрализовать липополисахариды клеточной стенки бактерий (эндотоксины), препятствуя развитию тяжёлого системного воспаления при локальных инфекционных процессах в кожных покровах. Таким образом, пептиды-антибиотики совмещают в себе прямые противомикробные свойства чрезвычайно широкого спектра действия с выраженными иммунорегуляторными и трофическими эффектами. О подобных свойствах препаратов антибиотиков, широко используемых в клинической практике, нам остаётся только мечтать.

Дефицит эндогенных антибиотиков является причиной хронических бактериальных, грибковых и вирусных заболеваний кожи. Кроме того, установлена причинная роль кателицидинов при атопическом дерматите, когда имеется существенный дефицит этих факторов иммунитета; красном плоском лишае, при котором продуцируются аномальные молекулы эндогенных антибиотиков; а также — псориазе, когда кателицидины реагируют на собственную изменённую ДНК, способствуя развитию аутоиммунного процесса.

Секреторный иммуноглобулин А является важным компонентом местной специфической защиты кожи. Он совмещает в себе возможности фактора как врождённого, так и приобретённого иммунитета. Это антитело построено по

общему для всех иммуноглобулинов типу и состоит из двух мономеров, гомологичных IgG и соединённых между собой так назывемой J-цепью. Теоретически одна димерная молекула slgA может одномоментно связать сразу 4 антигена. Особенностью молекулы slgA является наличие секреторного компонента, который продуцируется эпителиальными клетками кожных желез в процессе внутриклеточной миграции сывороточного IgA на поверхность кожного покрова. Этот компонент защищает slgA от энзиматического расщепления протеазами патогенных микроорганизмов, а также от действия собственных гидролитических ферментов в очаге воспаления. При помощи антигенраспознающих участков (так называемых паратопов), содержащихся в Fab-фрагментах молекулы, slgA способен специфически распознавать разнообразные антигены (эпитопы), при этом каждая молекула slgA специфична лишь к одному из множества антигенов. Индивидуальный состав молекул slgA разной специфичности определяется иммунной памятью человека, т.е. индивидуальным опытом его взаимодействия с микроорганизмами среды обитания. Как правило, к периоду завершения полового созревания кожа человека уже взаимодействовала со всеми наиболее распространёнными микроорганизмами ареала обитания, поэтому индивидуальный состав slgA зрелых людей вполне соответствует тем рискам, которые несёт конкретная среда обитания организма.

Однако молекула slgA может также осуществлять шаблонное распознавание патогенов, что сближает её с факторами врождённого иммунитета, причём в этом случае нет необходимости в предварительной иммунизации к конкретному антигену, поскольку распознавание осуществляется априорно. В частности, терминальные олигосахаридные (маннозосодержащие) участки тяжёлых цепей slgA могут распознавать определённые групповые антигены бактерий — так называемые патоген-связанные молекулярные шаблоны (РАМР, pathogen associated molecular patterns). Например, это могут быть маннозо-специфические лектины фимбрий бактериальных клеток. Считается, что шаблонное распознавание особо важно в детском возрасте, когда объём иммунной памяти чрезвычайно мал. Также такой вариант нейтрализации патогена чрезвычайно полезен при повторном инфицировании давно забытым микроорганизмом, против которого уже не поддерживается эффективная иммунная память.

Основной эффект slgA состоит в нейтрализации патогенных бактерий, грибков, вирусов, микробных токсинов и агрессивных ферментов. При этом образованные иммунные комплексы слущиваются с поверхности кожи вместе с ороговевшими чешуйками эпидермиса. slgA может функционировать как внеклеточно, где связывает микробные клетки и вирусные частицы, предотвращая их адгезию к эпителию, так и внутриклеточно, где нейтрализует белки и гликопротеины вирусов, блокируя их внутриклеточную репродукцию уже в области входных ворот инфекции. Кроме того, slgA обладает опсонизирующей активностью, облегчая последующий фагоцитоз меченных патогенов.

Дефицит slgA является причиной хронических бактериальных, грибковых и вирусных заболеваний кожи. Кроме того, недостаточность этого фактора лежит в основе развития атопического дерматита и бронхиальной астмы. Также установлено, что у таких больных чрезвычайно высок риск развития ряда аутоиммун-