6 курс / Кардиология / Артериальная_гипертензия_Протасов_К_В_,_Дзизинский_А_А_

А н т а г о н и с т ы к а л ь ц и я

Введены в клиническую практику в конце 1960-х гг. В настоящее время существует довольно большое число АК, представленных тремя химическими группами – производные дигидропиридина, фенилалкиламина и бензотиазепина. Лечебный эффект АК обусловлен их воздействием на сердце и сосудистую систему. При этом для одних препаратов максимально выражено их кардиоселективное действие (верапамил), для других – вазоселективное (группа нифедипина). Кардиоселективные препараты обладают отрицательным хронотропным, дромотропным и инотропным действиями. Вазоселективные оказывают сосудорасширяющий эффект. По некоторым фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам их можно подразделить также на препараты I, II и III поколения (табл. 11).

					Таблица 11
	Классификация антагонистов кальция
По-		Период	По-			Период
коле	Группа,	полувы-	коле-	Группа,		полувы-
ние	препарат	ведения,	ние	препарат		ведения,
		ч				ч
	Д и г и д р о п и р и д и н ы			Ф е н и л а л к и л а м и н ы
I	Нифедипин	0,5–1	I	Верапамил		3–7
IIa	Нифедипин SR	4–5	IIa	Верапамил SR		5–7
	Нифедипин GITS	4–5	IIb	Галлопамил
	Нифедипин XL	4–5
IIb	Фелодипин	14–25		Б е н з о т и а з е п и н ы
	Нитрендипин	8	I	Дилтиазем		3–4,5
	Нимодипин	8–9
III	Амлодипин	36–50	IIa	Дилтиазем SR		5–8
	Лацидипин	13–19
	Лерканидипин	8–10
	Левамлодипин	14–68

Появление АК II и III поколения вовсе не означает, что препараты I поколения (нифедипин, верапамил и дилтиазем) неэффективны. Их основные недостатки – короткий период действия и наличие целого ряда побочных эффектов, включая снижение выживаемости больных ИБС, принимавших нифедипин. Для длительного лечения АГ нифедипин использовать не следует.

Препараты II и III поколения включают пролонгированные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема и вновь синтезированные тех же химических групп (дигидропиридина, фенилалкиламина, бензотиазепина), которые, с одной стороны, более активные и специфичные для определенных тканей, а с другой стороны – более долгодействующие. В целом

51

АК II и III поколения имеют более длительное и специфическое действие, минимально влияют на функции миокарда, что позволяет использовать их с меньшими ограничениями. Амлодипин и его левовращающий изомер левамлодипин обладают наибольшей длительностью действия.

В основе гипотензивного действия АК лежит их способность вызывать выраженную артериальную вазодилатацию и тем самым уменьшать ОПСС. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у АК дигидропиридинового ряда и наименее – у кардиоселективных АК. Наибольшей вазоселективностью обладают амлодипин, фелодипин, лерканидипин и лацидипин. Ведущую роль в гипотензивном действии верапамила и дилтиазема играет уменьшение сердечного выброса, обусловленное отрицательным хроно- и инотропным эффектами этих кардиоселективных АК.

Преимущественными показаниями к назначению дигидропиридиновых АК являются пожилой и старческий возраст, ИСАГ, гипертрофия ЛЖ, сопутствующие ИБС и атеросклероз магистральных сосудов, а также беременность. Верапамил и дилтиазем следует назначать при сочетании АГ со стенокардией напряжения, суправентрикулярными тахиаритмиями. Наиболее хорошо изученными и эффективными дигидропиридиновыми АК, с точки зрения медицины доказательств, являются а м л о д и п и н , н и т р е н д и п и н и ф е л о д и п и н .

Дозовые режимы современных АК, используемых в лечении АГ, представлены в табл. 12.

Побочные действия АК можно подразделить на сердечно-сосудистые (синусовая бради-, тахикардия, замедление атрио-вентрикулярной проводимости, снижение сократимости миокарда, гипотония, гиперемия, приливы, головная боль, головокружение, пастозность конечностей) и экстракардиальные (нервно-психические и диспептические расстройства, аллергические реакции и синдром отмены). Частота и выраженность побочных эффектов в основном зависит от дозы препарата и его групповой принадлежности. АК не влияют на липидный и углеводный обмены и не противопоказаны при обструкции дыхательных путей, СД, перемежающейся хромоте и болезни Рейно.

Основными противопоказаниями к назначению АК являются гиперчувствительность к препарату, синусовая брадикардия (кардиоселективные), дисфункция синусового узла, атриовентрикулярная блокада II–II степени, некомпенсированная ХСН, острый инфаркт миокарда, артериальная гипотензия и кардиогенный шок, выраженный аортальный стеноз, первый триместр беременности, период лактации.

52

53

Ди у р е т и к и

Впрактику лечения АГ введены в конце 1950-х гг. Во многих странах мира диуретики являются самыми распространенными средствами и относятся к препаратам первого ряда в лечении АГ. В широкомасштабных клинических исследованиях доказано, что длительное лечение диуретиками способно увеличить продолжительность и качество жизни больных АГ. К несомненным достоинствам этих препаратов можно отнести их низкую стоимость, высокую эффективность, хорошую переносимость и доказанное положительное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность больных АГ.

Гипотензивный эффект диуретиков связан с подавлением реабсорбции натрия на уровне дистальных извитых канальцев с последующим увеличением натрий- и диуреза, уменьшения объема циркулирующей плазмы и в конечном итоге снижении МО – одного из основных гемодинамических пара-

метров, определяющих уровень АД. Кроме того, под влиянием диуретиков происходит перемещение Na+ из клеток во внеклеточное пространство, что обуславливает снижение реактивности сердца и сосудов. Необходимо учитывать и тот факт, что многие другие антигипертензивные средства при длительном приеме ведут (рефлекторно) к задержке натрия и воды, снижая их эффективность. Назначение диуретиков совместно с такими препаратами обеспечивает и усиливает их эффективность. Существенным в лечебном эффекте диуретиков является и тот факт, что при их длительном приеме и стойкой нормализации АД отмечается регрессия ГЛЖ.

Для лечения АГ применяют три группы диуретиков: тиазидовые (тиазидоподобные), петлевые и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона).

Влечении АГ используются в основном умеренные (тиазидовые) диуретики. Все тиазидовые и тиазидоподобные диуретики одинаково эффективны в эквивалентных дозах. Наиболее часто в лечении АГ используются гидрохлортиазид и индапамид. Среди перечисленных средств особое внимание заслуживает индапамид – тиазидоподобный препарат III поколения. Индапамид наряду с диуретическим действием обладает вазодилатирующим эффектом, не влияет на выделение с мочой калия, не ведет к задержке в организме мочевой кислоты и практически не влияет на липидный спектр крови. Форма препарата с замедленным высвобождением – арифон-ретард (равел СР) – не вызывает нежелательных при постоянном приеме пиков концентрации в сыворотке крови и обеспечивает контроль АД в течение суток.

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона – спиронолактон) обладают слабым диуретическим и калийсберегающим эффектами. Как самостоятельные антигипертензивные средства не применяются. Их рекомендуется назначать для усиления эффекта тиазидовых препаратов или вместо добавления калия. Кроме того антагонисты аль-

54

достерона тормозят ремоделирование миокарда и, следовательно, прогрессирование сердечной недостаточности. Поэтому препараты рекомендованы больным АГ с сопутствующей ХСН с систолической дисфункцией или перенесенным инфарктом миокарда. К использованию сильных (петлевых) диуретиков прибегают в случаях лечения гипертензии, связанной с почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин) и застойной ХСН.

Как правило, суточная доза диуретиков назначается в утренние часы в 1–2 приема. Дозовый режим диуретиков представлен в табл. 13.

Таблица 13

Дозовый режим диуретиков для лечения АГ

	П р е п а р а т	Способ применения, дозировка
	Гидрохлортиазид	Начальная доза 6,25–12,5; может быть уве-
		личена до 25 мг, в редких случаях стойкой АГ
	(гипотиазид)
		– до 50 мг
	Индапамид	Начальная доза 1,25–2,5 мг однократно;
	(арифон)	можно увеличить до 5 мг/сут
	Индапамид SR	Рекомендуемая доза 1,5 мг однократно
	(арифон-ретард,
	равел СР)
	Спиронолактон	Начальная доза 25–100 мг/сут; может быть
	(верошпирон)	увеличена до 150 мг
	Торасемид	Начальная доза 2,5–5 мг/сут однократно;
	(диувер, тригрим)	можно увеличить до 20 мг
	Фуросемид	Начальная доза 20 мг; может быть увеличена
		до 80 мг

Возможные побочные действия тиазидовых диуретиков: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия, гипергликемия, дислипидемия, гиповолемия и повышение вязкости крови. Надо заметить, что в используемых для лечения АГ дозах, метаболические побочные действия диуретиков незначительны и при правильном ведении больного обычно не требуется прекращать лечение. Большинство больных СД удовлетворительно переносят тиазидовые диуретики в низких дозах, которые не влияют или слабо влияют на течение болезни, хотя способны усилить гипергликемию. В этой связи оптимальным диуретиком при СД считается метаболически нейтральный индапамид. Гиперлипидемия встречается только у чувствительных больных в первые четыре недели лечения, и ее можно ослабить с помощью диеты, бедной жирами. Повышенные концентрации холестерина и/или триглицеридов нельзя априори считать противопоказанием к использованию диуретиков, поскольку вероятность гиперлипидемических эффектов у больных с нормальным содержанием липидов ниже, чем у больных с гиперлипидемией. Гиперурикемия, развившаяся в процессе лечения диуретиками, при отсутствии подагры, не является противопоказа-

55

нием к дальнейшему применению диуретиков и не требует антиурикемической терапии. При использовании калийсберегающих диуретиков имеется риск развития гиперкалиемии только у больных с хронической почечной недостаточностью или у пациентов, получающих одновременно ИАПФ или нестероидные противовоспалительные средства.

Противопоказаниями к назначению тиазидовых диуретиков являются гипокалийемия, подагра, тяжелая печеночная недостаточность, непереносимость сульфаниламидных препаратов, беременность и период лактации.

Б е т а - а д р е н о б л о к а т о р ы

Гипотензивные свойства первого БАБ пропранолола были установлены в 1960-х гг. при лечении больных ИБС. В последующие годы были созданы несколько десятков лекарственных средств со свойствами блокады бета-адренорецепторов, которые отличаются от пропранолола рядом фармакокинетических и фармакодинамических особенностей, что отражается на их эффективности и побочных действиях.

Первое поколение БАБ было неселективным, то есть препараты в равной мере блокировали 1- и 2-адренорецепторы. Известно, что в миокарде человека преобладают 1-рецепторы (80 %), в то же время в других органах (бронхи, периферические сосуды и др.) – преобладают 2-рецеп- торы. Их блокада неселективными БАБ может привести к ряду нежелательных побочных действий: бронхоспазму, констрикции периферических сосудов, метаболическим нарушениям и пр. Второе поколение БАБ преимущественно ингибирует 1-адренорецепторы, что и послужило основанием обозначить их как кардиоселективные. Эти препараты имеют преимущества при назначении больным с рядом сопутствующих заболеваний (заболевания с обструкцией бронхов и периферических артерий). Наибольшей кардиоселективностью обладают небиволол и бисопролол. Однако надо помнить, что кардиоселективность снижается или полностью исчезает при применении больших доз препаратов, и поэтому они не являются полностью безопасными для больных АГ с перечисленными выше сопутствующими заболеваниями.

Особую группу представляют БАБ, обладающие наряду с адреноблокирующим действием способностью вызывать вазодилатацию. Эти препараты можно условно назвать БАБ III поколения. Механизмы вазодилатирующего эффекта этих средств различны и сводятся к стимуляции - адренорецепторов (карведилол, лабеталол, проксодолол), или высвобождению из эндотелиальных клеток оксида азота – NO (небиволол).

Гипотензивный эффект БАБ обусловлен их действием на - и -адре- норецепторы сердца, почек и резистивных сосудов. Блокада -адреноре- цепторов сердца приводит к снижению ЧСС и УО, а в конечном итоге, к снижению МО. Блокада -адренорецепторов ЮГА почек снижает секрецию

56

ренина и в конечном итоге активности всей системы РААС, что сопровождается вазодилатацией и увеличением диуреза, то есть снижением периферического сопротивления и МО. Блокада -адренорецепторов наряду с освобождением NO способствует вазодилатации резистивных сосудов, то есть снижению ОПСС.

В настоящее время показаниями к назначению БАБ является АГ в сочетании со стабильной стенокардией напряжения, ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка, перенесенный инфаркт миокарда, тахиаритмия, а также глаукома и беременность. В то же время следует избегать назначения БАБ, особенно их комбинации с тиазидовыми диуретиками, у пациентов с повышенным риском развития СД (метаболическим синдромом) из-за диабетогенного эффекта БАБ и тиазидовых диуретиков. Кроме того в многоцентровых исследованиях была показана достоверно меньшая эффективность БАБ по предупреждению мозговых инсультов и других сердечно-сосудистых осложнений АГ в сравнении с другими антигипертензивными препаратами, например ИАПФ и АК. Хотя эти факты касались преимущественно атенолола, БАБ не могут на сегодняшний день считаться препаратами первой линии в лечении АГ и должны использоваться строго по вышеуказанным показаниям.

Препараты БАБ, используемые в настоящее время в лечении АГ, представлены в табл. 14.

Побочные действия БАБ отмечаются наиболее часто со стороны сердечно-сосудистой (синусовая брадикардия, замедление атрио-ния кровообращения в конечностях) и бронхолегочной (бронхоспазм) системы. Кроме того, отмечаются метаболические сдвиги (гипогликемия у больных СД 1-го типа, увеличение триглицеридов и ХС-ЛПОНП, снижение ХСЛПВП, нарушение толерантности к углеводам), диспептический синдром (запоры, поносы, тошнота), импотенция и синдром отмены. Эти нежелательные проявления встречаются прежде всего у лиц, имеющих соответствующие факторы риска развития указанных осложнений: склонность больных к брадикардии и исходное нарушение атриовентрикулярной проводимости, клинически выраженную ХСН, кардиомиопатию, атеросклероз периферических артерий, эндартериит, бронхиальную астму в анамнезе, СД 1-го типа, беременность, а также у лиц среднего и пожилого возраста с исходно измененным спектром липидов.

Противопоказания к использованию БАБ относятся прежде всего к неселективным и большим дозам селективных БАБ (бронхиальная астма, атрио-вентрикулярная блокада II–III степени, перемежающаяся хромота, брадикардия, дисфункция синусового узла, неконтролируемая ХСН без выраженной тахикардии, САД < 100 мм рт.ст., кардиогенный шок). При хронической обструктивной болезни легких возможно назначение небольших доз высокоселективных пролонгированных БАБ.

57

58

Тактика лечения

Тактика лечения больных АГ включает целый ряд правил и положений, обеспечивающих наибольший эффект при минимальной безопасности лечения. В общем виде оптимальная терапия АГ должна обеспечить эффективный контроль АД, быть простой, безопасной, иметь хорошее соотношение «стоимость/эффект» и не влиять или слабо влиять на нормальный образ жизни.

Для достижения этих требований врачу и больному необходимо соблюдать целый ряд правил (положений), целесообразность и эффективность которых доказана в контролируемых исследованиях и ежедневной врачебной практике:

1. В контролируемых исследованиях установлено, что максимальное снижение сердечно-сосудистых осложнений достигалось при АД ниже 140/90 мм рт. ст. К этому и необходимо стремиться в общей популяции больных АГ. Однако у больных АГ с сопутствующим СД целевой уровень АД должен быть ниже (табл. 15).

	Таблица 15
Целевые уровни АД (ESH, 2013)
Группа больных	Целевое АД, мм рт. ст.
Общая популяция больных АГ	САД < 140
	ДАД < 90
Больные АГ + сахарный диабет	САД < 140
	ДАД 80–85

В рекомендациях по АГ ВНОК (2010) целевой диапазон АД в общей популяции составляет 130–139/80–89 мм рт. ст., у больных СД в сочетании с нефропатией –

<130/80 мм рт. ст.

2.Всем больным АГ, а также лицам с нормальным повышенным АД проводить в полном объеме немедикаментозное лечение.

3.Лекарственную терапию необходимо начинать при величине АД ≥ 140/90 мм рт. ст. (за исключением пожилых больных АГ). При низком и умеренном риске сердечно-сосудистых осложнений и 1–2-й степени АГ медикаментозное лечение можно отсрочить, начав с активных мероприятий по изменению образа жизни (табл. 16). В России из-за низкой приверженности больных к немедикаментозным вмешательствам, лекарства назначаются, как правило, сразу на старте терапии. Лицам с нормальным повышенным АД медикаментозная терапия не требуется.

4.При лекарственной терапии необходимо избегать снижения АД < 110–115/70–75 мм рт. ст., поскольку избыточное падение АД сопровождается ростом сердечно-сосудистых осложнений, особенно у пациентов с перенесенными коронарными событиями. Также необходимо следить за

59

тем, чтобы в процессе лечения не происходило увеличения ПД (чрезмерного падения ДАД при недостаточном снижении САД) у пожилых и больных ИСАГ.

Таблица 16

Тактика начала антигипертензивной терапии

			Степень АГ
	ФР, ПОМ или
		1-я	2-я	3-я
	сопутствующее
	заболевание
		Изменение об-
		раза жизни	ИОЖ в течение
		(ИОЖ) в течение
			нескольких не-	ИОЖ + немед-
	Нет	нескольких мес.,
			дель, при неус-	ленная МТ
		при неуспехе –
			пехе – МТ
		медикаментозная
		терапия (МТ)
		ИОЖ в течение	ИОЖ в течение
	1–2 факторы	нескольких не-	нескольких не-	ИОЖ + немед-
	риска (ФР)	дель, при неус-	дель, при неус-	ленная МТ
		пехе – МТ	пехе –МТ
		ИОЖ в течение
	≥ 3 ФР	нескольких не-	ИОЖ + МТ	ИОЖ + немед-
		дель, при неус-		ленная МТ
		пехе – МТ
	Поражение ор-
	ганов-мишеней
	(ПОМ), хрони-	ИОЖ + МТ	ИОЖ + МТ	ИОЖ + немед-
	ческая болезнь			ленная МТ
	почек (ХБП) 3-й
	стадии или СД
	Симптомное
	сердечно-со-
	судистое забо-	ИОЖ + немед-	ИОЖ + немед-	ИОЖ + немед-
	левание (ССЗ),
		ленная МТ	ленная МТ	ленная МТ
	ХБП ≥ 4-й ста-
	дии или СД с
	ФР/ПОМ

5. Выбор препаратов для лечения определяется индивидуальным статусом больного, то есть наличием дополнительных показаний для базисных групп. В табл. 17 суммированы эти показания.

60