6 курс / Кардиология / Редкие_кардиомиопатии_Т_А_Абдуллаев_2015год_

48.Sliwa K, Skudicky D, Candy G et al. Randomised investigation of effects of pentoxifylline on left-ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet.1998;351 (9109):1091 -1093.

49.Skudicky D., Candy G. et al. The addition of pentoxifylline to conventional therapy improves outcome in patients with peripartum cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. Sliwa K., 2002;4:305–309.

50. Modi K.A., Illum S., Jariatul K. et al. Poor outcome of indigent patients with peripartum cardiomyopathy in the United States. Am J Obstet Gynecol. 2009;201:171.e1–171.e5.

51 Elkayam U., Tummala P.P., Rao K. etasl. Maternal and fetal outcomes of subsequent pregnancies in women with peripartum cardiomyopathy. N Engl J Med. 2001;344:1567–1571.

52 Habli M., O’Brien T., Nowack E. et al. Peripartum cardiomyopathy: prognostic factors for long-term maternal outcome. Am.J.ObstetGynecol. 2008;199:415.e1e5.

Аритмогенная дисплазия правого желудочка

Аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ) (аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия) – наследственное заболевание миокарда, которое характеризуется фиброзно-жировым замещением миокарда преимущественно правого желудочка (ПЖ) и клинически манифестирует нарушениями ритма сердца в виде желудочковой экстрасистолии и правожелудочковой тахикардии [1-3].

Общепринятой статистики по распространенности АДПЖ в мире не существует. Имеются данные американских авторов о распространенности АДПЖ – 1 на 5000-10000 населения. Данное заболевание встречается чаще у молодых лиц мужского пола, в возрасте между 20 и 50 годами, хотя может быть диагностировано в любом возрасте и у обоих полов. Соотношение мужчины/женщины составляет 2,7/1 [4,5].

Аритмогенной дисплазией ПЖ в 1977 году Fontaine G. с соавт. назвали заболевание, выявившееся у группы пациентов, страдавших резистентной к медикаментозной терапии желудочковой тахикардией без явной сердечнососудистой патологии [6].

По мере накопления клинического материала и научных данных, Рабочей группой по кардиомиопатиям (КМП) ВОЗ/Международного общества и Федерации кардиологов(МОФК) в предложенной 1995 году классификацией, наряду с дилатационной, гипертрофической и рестриктивной, АДПЖ была выделена в отдельную форму КМП [7].

Прошло около 10 лет, и в 2006 году Американской ассоциацией сердца (ААС) была предложена новая классификация КМП, базирующаяся на результатах самых современных фундаментальных, прежде всего молекулярногенетических исследований. В соответствии с этой классификацией КМП определяются как «гетерогенная группа заболеваний миокарда, ассоцированных с механической и /или электрической дисфункцией, обычно сопровождающихся гипертрофией миокарда или дилатацией камер сердца и развивающихся вследствие различных причин, но чаще имеющих

генетическую природу» [8]. Определение стало шире, и к КМП включены заболевания не только связанные с нарушением механической функции миокарда (систолическая или диастолическая дисфункция), но и первичные электрические болезни сердца. Подчеркивается, что КМП часто приводят к смертельному исходу не только вследствие прогрессирования сердечной недостаточности, но и в результате нарушений ритма сердца. Согласно новой классификации АДПЖ – это первичная КМП, обусловленная генетической этиологией.

Наследственная этиология подтверждается в 30% случаев АДПЖ. За исключением нескольких семей при АДПЖ наследование осуществляется по аутосомно-доминантному типу.

Роль и значение различных факторов в развитии АДПЖ.

Экспериментальными исследованиями показано, что распространение и скорость проведения импульса в сердце может стать прерывистым и неоднородным по целому ряду факторов. Это происходит в тканях с изменившейся формой и размерами клеток (на фоне апоптоза и фиброза), структурными межклеточными деформациями, изменением ориентации мышечных волокон, увеличением интерстициального коллагена [9].

Рианодиновый рецептор, являясь внутриклеточным кальциевым каналом, расположенным на мембране саркоплазматического ретикулума, играет ключевую роль в сопряжении возбуждения и сокращения мышцы сердца. Он контролирует выход кальция из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму (Рис.4) [10]. Дефект этого рецептора ведет к нарушению кальциевого гомеостаза с последующей гибелью кардиомиоцитов. В семьях с аутосомно-рецессивным типом наследования АДПЖ сочетается с пальмаплантарной кератодермией и изменениями волос в виде «шерстяных волос». Данная форма заболевания носит название – болезнь Naxos. Она была описана в 18 случаях среди лиц, проживающих на греческом острове Naxos. Молекулярный анализ показал дефект в гене, ответственном за плакоглобин и за десмоплокин в нескольких семьях [11,12]. Плакоглобин и десмоплокин

являются протеинами, поддерживающими связь десмосомальных клеток. Нарушение функции десмосом может вести к гибели кардиомиоцитов, под воздействием механического стресса.

			ядро
А клеточная адгезия		В регуляция транскрипции
		генов и апоптоза

Срединные филаменты

Саркоплазматический ретикулум

С щелевые контакты		D гомеостаз кальция

Рис.4. Возможная роль десмосом в (А) поддержке структурной стабильности посредством клеточной адгезии, в (В) регуляции транскрипции генов, участвующих в адипогенезе и апоптозе, и поддерживающие надлежащую электрическую проводимость путем регулирования (С) щелевых контактов и

(D) гомеостаза кальция. DSC2 – десмоколин 2; DSG2десмоглеин 2; DSPдесмоплакин;Pkgплакоглобин; Pkp2плакофиллин 2; PMплазматическая мембрана.

Межклеточное соединение служит промежуточным звеном для сердечных каналов щелевых соединений, которые состоят из совокупности коннексинов. Исследование последних лет установило, что уменьшение содержания щелевых контактов напрямую связано с изменениями проведения и реполяризации [13]. Гены, ответственные за АДПЖ, не до конца идентифицированы, однако выявлено сцепление данного заболевания с 7 локусами, картированными на 1, 3, 10 и 14 хромосомах. Семьи с двумя и более больными АДПЖ были выявлены в Азии, Японии, Северной Европе, Африке и Северной Америке [14].

Внастоящее время еще не разработано рутинного теста для ДНК-диагностики АДПЖ. Генетическое консультирование пациентов с АДПЖ подразумевает обследование всех членов их семей на предмет наличия у них данной патологии.

Вдополнение к наследственной теории имеются дегенеративная, инфекционная или воспалительная, апоптотическая теории, а также теория трансдифференцировки кардиомиоцитов.

Воснове дегенеративной теории АДПЖ лежит положение о гибели кардиомиоцитов вследствие метаболического или ультраструктурного наследственного дефекта. Возможный дефект был картирован на 14 хромосоме (14q23-q24). Эту область кодирует ген, ответственный за a-актин, который структурно гомологичен с концевым доменом дистрофина. Эта находка подтверждала теорию о генетически детерминированной атрофии, сходной с таковой при амиотрофии Дюшена или мышечной дистрофии Беккера.

Инфекционная или воспалительная теория полагает, что в основе АДПЖ лежит миокардит. Воспалительная инфильтрация является частой гистологической находкой при АДПЖ. Fontaine G. с соавторами нашли воспалительные инфильтраты у 8 из 27 пациентов с АДПЖ [6].

У трансгенных мышей, инфицированных вирусом Коксаки В3, развивалась селективная гибель кардиомиоцитов ПЖ, острая мононуклеарная клеточная инфильтрация с формированием аневризмы ПЖ. В дальнейшем энтеровирусная РНК, гомологичная вирусу Коксаки тип В, найдена у 3 из 8 пациентов с АДПЖ и у 7 из 23 пациентов с миокардитом или ДКМП. Marcus F. с соавт. предполагает, что миокард правого желудочка предрасположен к инфекционному агенту, вызвавшему миокардит с последующим селективным замещением миокарда фиброзно-жировой тканью [15]. Наиболее часто при АДПЖ поражается выходной тракт ПЖ, верхушка и инфундибулум. Эти области формируют «треугольник дисплазии» и создают анатомический базис для возникновения аритмии по типу ри-энтри (Рис. 5).

Рисунок 5. «Треугольник дисплазии».

Апоптотическая теория подтверждена выявлением высокого уровня протеаз, необходимых для апоптоза, в миокарде ПЖ у большинства больных с АДПЖ по сравнению с контрольными образцами без патологии сердца. Теория трансдифференцировки кардиомиоцитов основана на гипотезе о возможности перерождения миокардиальных клеток из мышечных в жировые и обнаружении клеток, экспрессирующих десмин, как промежуточных между мышечными и жировыми клетками (Рис. 6) [16,17].

Рисунок 6. Морфологические изменения при АДПЖ обычно начинаются с замещения жировой тканью субэпикардиальной части ПЖ или интрамуральных включений с распространением на эндокард с фиброжировым перерождением кардиомиоцитов и истончением стенки.

Гистологически часто наблюдают широкое замещение миокарда ПЖ жировой тканью с рассеянными включениями остатков клеток миокарда и фиброзной ткани (Рис 6). G.M.Boffa et al. описали два гистологических варианта аритмогенной дисплазии. 1-й - липоматозный, с первичной дилатацией

приточного отдела или общей дилатацией ПЖ. 2-й - фибролипоматозный, при котором наблюдаются аневризмы стенки правого желудочка ниже задней створки трехстворчатого клапана, в области верхушки и/или приточного тракта [18]. При втором варианте выявлены признаки активного воспалительного процесса. Возможно, этот вариант связан с инфекционным и/или иммунным патогенезом. C.Basso et al. провели морфологическое исследование тканей 30 сердец больных с АДПЖ [19]. По их данным, левый желудочек и межжелудочковая перегородка были вовлечены в патологический процесс соответственно в 47 и 20% случаев. Фокусы лимфоцитов с погибшим миокардом выявлены в 67%. Авторы также выделили 2 гистологических варианта: жировой (40%)) и фиброзно-жировой (60%>). При фиброзножировом варианте наблюдалось истончение стенки ПЖ с высокой частотой выявления признаков миокардита. В свободной стенке ПЖ при АДПЖ доля жировой ткани составляла 80,4±9,6%> в сравнении с нормой 35,9±1,1%.

С целью предотвращения гипердиагностики АДПЖ были предложены гистологические критерии заболевания, к которым было отнесено наличие более 3% фиброзной ткани и более 40% жировой ткани в миокарде ПЖ. По данным А.Angelini et al. чувствительность этой методики составляет 67%, а специфичность -92%. Однако это исследование проводиться в единичных клиниках мира [20]. Островки фиброзно-жировой ткани, обнаруживаемые при АДПЖ, формируют аритмогенный субстрат, несущий в себе электрофизиологические условия развития повторного входа волны возбуждения (re-entry), лежащего в основе злокачественных желудочковых тахиаритмий (ЖТ) [21,22] (Рис. 7).

Рис. 7. Эндомиокардиальная биопсия у пробанда страдавшего диффузной формой АДПЖ. Все 3 образца взяты из разный областей свободной стенки ПЖ. Визуализируются большие зоны замещенной соединительнотканножировой ткани с атрофией миокарда, являющейся одним из основных критериев.

По клинической картине выделяют 4 типичные формы течения этого заболевания:

-скрытая форма, при которой ВСС вследствие фибрилляции желудочков является первым проявлением заболевания;

-аритмическая форма, характеризующаяся наличием документированных симптоматичных желудочковых тахиаритмий (желудочковой экстрасистолии и желудочковой тахикардии) с конфигурацией комплекса QRS по типу блокады левой ножки пучка Гиса;

-«paicisymptomatic form» – форма с симптомами средней степени тяжести, такими как приступы сердцебиения, боль в области сердца;

-форма, проявляющаяся сердечной недостаточностью (СН), преимущественно правожелудочковой, с наличием или отсутствием нарушений ритма сердца. Внезапная смерть может быть первым и единственным проявлением АДПЖ, особенно у молодых людей и спортсменов. Все пациенты с уже диагностированной АДПЖ или с подозрением на таковую должны расцениваться, как лица с повышенным риском внезапной смерти, даже при отсутствии документированных желудочковых нарушений ритма сердца. По данным американских авторов, АДПЖ посмертно диагностируется примерно в 5% случаев внезапной смерти среди лиц моложе 65 лет и в 3–4% случаев смерти молодых спортсменов во время соревнований или тренировок [23,24].

Годовая частота случаев ВС при АДПЖ достигает 3% без лечения и может быть снижена до 1% при условии проведения ее первичной или вторичной профилактики средствами фармакотерапии. В подавляющем большинстве случаев механизмом ВС является акселерация ритма ЖТ и трансформация ее в фибрилляцию желудочков [25].

При анализе холтеровских записей ЭКГ у пациентов с устойчивой ЖТ, отмечается увеличение частоты синусового ритма, предшествующее пароксизму ЖТ, как отражение активации симпато-адреналовой системы. Желудочковая тахикардия обычно имеет ЭКГ морфологию блокады левой ножки пучка Гиса, что указывает на происхождение аритмии из миокарда ПЖ. Нередко регистрируется несколько морфологий ЖТ, так как при данном заболевании могут формироваться множественные аритмогенные очаги [2]. Больные с АДПЖ и их родственники часто имеют в анамнезе указания на синкопальные состояния неуточненной этиологии. Обмороки, как проявление тяжелых аритмических событий, могут возникать задолго до развития характерных клинико-инструментальных признаков АДПЖ [26]. Пациенты с АДПЖ могут демонстрировать симптомы изолированной правожелудочковой, реже бивентрикулярной СН, которые появляются, как правило, в возрасте 40–50 лет. Заболевание может прогрессировать и приводить со временем к вовлечению в патологический процесс миокарда ЛЖ. В клинической картине у таких больных доминируют признаки недостаточности кровообращения наряду с желудочковыми аритмиями [21].

Диагностика аритмогенной дисплазии правого желудочка. Группой экспертов Европейского кардиологического общества в 1994 г. были предложены критерии диагностики АДПЖ [27]. Необходимость создания новых и пересмотр старых критериев была продиктована трудностями в диагностике АДПЖ: невысокой специфичностью при этой патологии ЭКГ изменений, полиэтиологичностью желудочковых тахикардий, протекающих с ЭКГ картиной блокады левой ножки пучка Гиса, методическими сложностями инструментальной оценки структуры и функции ПЖ и интерпретации данных

эндомиокардиальной биопсии [28]. Группой ученых сформулированы и предложены модифицированные критерии диагноза АДПЖ, которые объединяют генетические, ЭКГ, ЭхоКГ, клинико-функциональные и гистопатологические признаки заболевания (абл.10) [10].

Таблица 10

Сравнение оригинальных и модифицированных критериев

Оригинальные критерии	Пересмотренные критерии
	Анамнез
Большие
- семейное заболевания,	АДПЖ у родственников первой линии,
подтвержденное на аутопсии	которые соответствуют новым критериям
или хирургии	АДПЖ подтвержденная на операции или
	аутопсии у родственников первой линии
	Выявление мутации ассоциированных с
	АДПЖ
Малые
- семейный анамнез	АДПЖ у родственников первой линии, но
преждевременной внезапной	не достаточно информации, что бы их
смерти (< 35 лет) вследствие	оценить их по новым критериям
возможной АДПЖ	Внезапная смерть в возрасте до 35лет из-за
- семейный анамнез	предположительной АДПЖ у
(клинический диагноз,	родственников первой линии
основанный на существующих	АДПЖ подтвержденная по новым
критериях)	критериям или по данным аутопсии у
	родственников второй линии