6 курс / Кардиология / Тромбоэмболия легочной артерии
.pdfких месяцев. В первых исследованиях по этой проблеме полу чены обнадеживающие результаты. Сейчас проходит исследо вание с Фраксипарином M ALT. Недавно были опубликованы результаты одного из исследований в этой области: Von Tempelhoff GF et al. E ffect of L M W H ( Certoparin) versus U FH on cancer survival following breast and pelvic cancer surgery: A prospective randomized double-blind trial. In t J of Oncology 2000; 16; 815-824 (Влияние НМГ (Цертопарина) в сравнении с НФГ у онкобольных после оперативных вмешательств на молочной железе и органах таза - проспективное рандомизированное двой ное-слепое исследование).
Клиническая эффективность и безопасность НМГ при беременности
Клинические данные, касающиеся трансплацентарного пе реноса препаратов у человека, еще ограничены. Следователь но, назначение НМГ в период беременности нежелательно, за исключением тех случаев, когда успех его применения переве шивает возможный риск.
Висследовании Boda et al., 1998, была показана эффектив ность и безопасность применения фраксипарина у беременных женщин с тромбофилией. Режим дозирования по массе тела. У 92,3% беременных, которым проводилось лечение Фраксипа рином (на протяжении всей беременности), беременность за вершилась успешно. Такой результат у беременных с тромбофилий наблюдался в 72,7% случев назначения НФГ и только у 17,4% беременных без лечения антикоагулянтами. Следует отметить, что в течение длительного периода применения Фрак сипарина не развивался остеопороз.
Вобзоре Sanson et al., 1999, половину всех наблюдав шихся составили беременные пациентки, которым вводился Фраксипарин. Это позволило авторам сделать следующий вы
вод: «Н М Г показали эффективность и безопасность при на значении в период беременности». В обзоре приводятся так же заключения Группы Европейских Экспертов, которые под черкнули безопасность НМ Г и рекомендовали их примене ние в дозе 50 анти-Ха МЕ/кг, эта доза должна быть увеличе на у пациентов высокого риска (тромбофилическая патоло гия и т. д.).
В период беременности антикоагулянтная терапия показа на для профилактики и лечения ТГВ, предупреждения и лече ния системных тромбоэмболических осложнений у пациенток с искусственными клапанами сердца, а также для профилак тики невынашивания беременности у женщин с тромбофилической патологией и выкидышами в анамнезе.
241
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 5.5 |
|
|
|
|
|
|
Мета-анализ сравнения НМГ с плацебо |
|
|
|
|
||||||
|
|
и режимами, не предусматривающими лечение: описание исследований |
|
||||||||||||
Авторы Я ГОД |
Видхирург |
Offlto- |
НМГ и |
Контроль |
Дизайн |
|
|
ДиагнозТГВ в |
Кол-ворандо |
||||||
публикации |
вмешат. |
оперйом дозы(йнгн- |
наягруппа |
исследо- |
Тип анестезин |
концелечение |
мизированных |
||||||||
STEP,1989- |
|
|
|
|
ХаМЕ) |
|
|
ваяиа |
|
|
|
|
вольных |
||
|
|
общее |
33% надро2850 |
плацебо |
слепое |
|
н/у |
|
неоценивался4498 |
||||||
1990 |
|
|
общее |
|
надро2850 |
плацебо |
слепое |
|
|
|
|
|
|
||
Balas.1992 |
|
|
н/у |
общая |
|
венография |
192 |
||||||||
Marassi, 1993 |
|
абдомнналь |
100% |
надро2850 |
безлечения |
открытое |
|
п/у |
ТПФ+веиографмя |
6 |
|||||
|
|
|
ное |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 5.6 |
|
|
|
|
|
Мета-анализ сравнения НМГ с плацебо и режимами, |
|
|
|
||||||||
|
|
не предусматривающими лечейие: частота всех изучаемых критериев |
|
|
|||||||||||
|
Кол-ворандо |
Бессимптомны |
КлиюІЧЄСКНЄ |
Значительные |
Всегеморрагические |
ГеМатома |
|
|
|||||||
Авторы |
мизированных |
е Т Г В * |
сими1Т0МЫ |
кровотечения |
осложнения |
вместеряяы |
Трансфузии |
||||||||
|
|
больных |
|
|
ТЭЛА |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
STEP, 1989 |
НМГ |
Контр. |
НМГ Контр. |
НМГ Контр. |
НМГ Контр. |
НМГ |
Контр. НМГ |
Контр. |
НМГ |
Койтр. |
|||||
2247 |
2251 |
п/у |
н/у |
(2) |
(8) |
67 |
30 |
439 |
210 |
265 |
141 |
221 |
134 |
||
Balas.1992* |
|
94 |
95 |
н/у |
н/у |
0 |
1 |
0 |
2 |
4 |
7 |
н/у |
н/у |
н/у |
н/у |
Marassi, 1993 |
|
31 |
33 |
2/30 |
11/31 |
н/у |
н/у |
н/у |
н/у |
0 |
1 |
0 |
1 |
14 |
13 |
|
Мета-анализ сравнений НМГ с НФГ: описание исследований |
Таблица 5.7 |
|||||||
|
|
||||||||
Авторы я годы |
Вод оператив |
Онко |
HMF н дозы |
Дозы |
Днмвн |
|
|
КОЛ'М р<Ц1ДО- |
|
ного вмеша |
опера |
(антм-Ха |
исследован |
Диагноз ТГВ в нише лмевня |
вдтц евеадм х |
||||
публикация |
НФГ |
||||||||
тельства |
ИНН |
ME) |
ИЯ |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|||||
Kakkar часть 1,1985 |
общее |
31% |
надро 2850 |
10000 |
слепое |
|
ТПФ |
400 |
|
EFS(Encke) 1988 |
абдоминальное |
37% |
надро 2850 |
15000 |
открытое |
ТПФ + венография |
1909 |
||
Dahan, 1989 |
торакальное |
100% |
надро 2850 |
15000 |
открытое |
ТПФ + венография |
100 |
||
Barbui,1990 |
общее |
н/у |
надро 2850 |
10000 |
открытое |
ТПФ |
венография |
344 |
|
Eurin,1994 |
брюшная |
н/у |
надро 2850 |
15000 |
открытое |
(Д + ПГ либо |
УЗИ] + венография |
480 |
|
|
полость/газ |
|
|
|
|
|
|
|
и/у — данные не установлены; УЗИ — ультразвуковое исследование; ТПФ — тест потребления фнбрнногева; Д * допплер; ПГ — плетизмография; + венография — ТГВ подтвержден с помощью венографни
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 5.8 |
|
|
Мета-анализ сравнения НМГ с НФГ: частота всех изучаемых критериев |
|
||||||||||||
|
Кол-во |
|
|
Клинические |
|
|
Все геморра |
|
|
|
|
|||
|
рандоми |
Бессимптомные |
Значительные |
Гематомы в |
|
|
||||||||
|
проявленаи |
гические |
Трцнсфутн |
|||||||||||
Авторы |
зированных |
ТГВ |
ТЭЛА |
кровотечеааа |
осложнения |
месте раны |
|
|
||||||
больных |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
НМГ НФГ НМГ |
НФГ |
НМ |
НФГ |
НМГ |
НФГ |
НМГ |
НФГ |
НМГ |
НФГ |
н м г |
НФГ |
||
|
|
|
|
|
Г |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Kakkar, 1985 |
200 |
200 |
5/196 |
14/199 |
0 |
1 |
н/у |
н/у |
и/у |
н/у |
11 |
14 |
65 |
57 |
EFS (Encke), |
968 |
941 |
27/96 |
42/936 |
1 |
5 |
н/у |
н/у |
179 |
176 |
83 |
86 |
150 |
144 |
1988 |
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Dahan, 1989 * |
46 |
41 |
0/46 |
0/41 |
0 |
0 |
м/у |
н/у |
н/у |
н/у |
0 |
4 |
н/у |
н/у |
Barbui, 1990 |
171 |
173 |
2/27 |
2/33 |
н/у |
н/у |
||/у |
||/у |
н/у |
н/у |
10 |
9 |
н/у |
н/у |
Eurin, 1994 |
241 |
239 |
1/240 |
0/239 |
н/у |
н/у |
1 |
0 |
40 |
37 |
н/у |
н/у |
7 |
7 |
х) — фатальные ТЭЛА; н/у — данные не установлены, по этому критерию приводятся доступные данные о количе стве имеющихся пациентов с бессимптомными ТГВ* данные за распределение рандомизированных пациеитов между группами отсутствуют: приведены только имеющиеся сведения о пациентах с асимптомными ТГВ
Обзор результатов исследований Фраксипарина
Европейское Исследование Фраксипарина (European Fraxiparine Study — EFS), 1989: 1/3 включенных больных имела злокачественные новообразования. Фраксипарин в дозе 0,3 мл был достоверно более эффективен, чем НФГ 5000 ME х 3 раза в сутки
Реггиоіі et al. (STEP, 1990): Фраксипарин в дозе 0,3 мл эффек тивно применялся для профилактики фатальных ТЭЛА
Bounameaux and Wicky 1993: У пациентов с 2-ми и более фак торами риска, подвергшихся массивным оперативным вмешатель ствам на органах брюшной полости, Фраксипарин в дозе 0,3 мл значительно превосходит по эффективности 2500 ME Дальтепари на и является столь же эффективным, как и Дальтепарин в дозе 5000 ME
Durey et al. 1994: У больных с гипсовой иммобилизацией по поводу серьезного повреждения связок Фраксипарин в дозе 0,3 мл не уступает в эффективности и безопасности НФГ
Azorin et al. 1997: Фраксипарин в дозе 0,3 мл является эффек тивным и безопасным средством профилактики у больных, пере несших оперативные вмешательства по поводу рака легких
Peetz et al. 2000: У пациентов с множественными травмами (операции на большеберцовой и малоберцовой костях, лодыжках, колене, не включая операций по поводу протезирования) 0,3 мл Фраксипарина является оптимальной дозой
Мета-аиализ Mismetti 2001: «оптимальная доза» НМГ у паци ентов высокого риска, рассчитанная с учетом эффективности пре парата (увеличивается с повышением дозы) и риска кровотечений (также увеличивается с повышением дозы), составляет 3400 ME. Это значение больше всего соответствует 0,3 мл Фраксипарина и в гораздо меньшей степени 0,4 мл препарата или 40 мг Эноксапари на либо 5000 ME Дальтепарина.
Низкомолекулярные гепарины в ортопедической хирургии
Максимальный риск определяет потребность в оптимизации профилактических мероприятий ТГВ и ТЭЛА являются наибо лее опасными осложнениями при операциях на тазобедренных суставах. В условиях отсутствия профилактики у 45-70% боль ных развиваются ТГВ, а фатальные ТЭЛА возникают приблизи тельно в 3% случаев (Управление внедрения результатов меди цинских исследований, Национальный институт здоровья, 1996). Изучены некоторые формы проведения профилактических ме роприятий. Достаточно высокую степени защиты от ТГВ при
244
этом обеспечивали НФГ и пероральные антикоагулянты (ПАК), режимы дозирования которых контролировались с помощью по казателей АЧТВ и МНО, соответственно. Однако их применение ограничивалось потребностью в постоянном лабораторном мониторировании. Введение НФГ в/в капельно (инфузомат) под контролем АЧТВ считается наиболее эффективным режимом гепаринотерапии. Применение фиксированных доз НФГ, самосто ятельно или в комбинации с другими антитромботическими препаратами, ассоциируется с серьезными геморрагическими осложнениями (Eriksson et al. 1991). НМГ представляют новое современное направление в этой области (2001). (Табл. 5.9).
|
|
Таблица 5.9 |
НМ Г в ортопедической практике |
||
|
Частота ТГВ |
|
Меры профилактики |
при |
при |
|
протезировании |
протезировании |
|
тазобедренного |
коленного |
|
сустава |
сустава |
Без профилактики |
54% |
64% |
Эластические чулки |
40% |
61% |
Фиксированные дозы НФГ |
30% |
43% |
Прерывистая пневмокомпрес |
|
|
сия |
20% |
28% |
Применение ВАРФАРИНА |
22% |
47% |
НМГ |
16% снижение |
31% снижение |
|
ОР-78% |
ОР |
При отсутствии профилактических мероприятий ТГВ в ор топедической хирургии осложнения развиваются в 40-80% случаев. Кроме того, эти оперативные вмешательства сопро вождаются высоким риском геморрагических осложнений. Результаты применения фиксированных доз Н ФГ не могут счи таться полностью удовлетворительными, что породило необхо димость в выборе специального вида профилактики в каждом отдельном случае.
В исследовании Vitoux была показана обратная зависимость между анти-Ха активностью и массой тела. Поэтому в ортопе дической хирургии должна проводится индивидуализированно для каждого пациента, исходя из большей эффективности назначения Н ФГ под контролем АЧТВ, нежели введения фик
245
сированных его доз. Поскольку ортопедические операции со провождаются большим риском развития тромбоэмболических осложнений, Н ФГ и НМГ применяются в высоких дозах (таб лица 5.10).
|
|
Таблица 5.10 |
|
Дозы низкомолекулярных гепаринов |
|||
|
в ортопедической хирургии |
||
НМГ |
Для пациентов массой |
Для пациентов массой |
|
80 кг |
90 кг |
||
|
|||
Фраксипарин |
0.4 мл = |
0.6 мл |
|
(с 4-го дня) |
3800 анти-Ха ME |
- 5700 анти-Ха ME |
|
Эноксапарин |
40 мг = |
40 мг = |
|
(в Европе) |
4000 анти-Ха М |
4000 анти-Ха ME |
|
Эноксапарин |
60 мг = |
60 мг = |
|
(в СШ А) |
6000 анти-Ха ME |
6000 анти-Ха ME |
|
Дальтепарин |
5000 анти-Ха ME |
5000 анти-Ха ME |
|
Тинзапарин |
4500 анти-Ха ME |
4500 анти-Ха ME |
|
Цертопарии |
3000 ME |
3000 ME |
|
Парнапарин |
6400 ME |
6400 ME |
Таким образом, в Европе пациент массой 90 кг, которому проводится лечение Фраксипарином, получает на 42,5%, 14% и 27% больше единиц анти-Ха активности, чем при введении Эноксапарина, Дальтепарина и Тинзапарина, соответственно. Тот же больной в СШ А будет получать более высокие дозы Эноксапарина (приблизительно равные Фраксипарину по со держанию анти-Ха активности). Кроме того, следует помнить, что Фраксипарин обладает практически 100% биодоступнос тью, чего не скажешь, к примеру, про Дальтепарин, биодос тупность которого намного ниже: подкожная инъекция 5700 анти-Ха ME Фраксипарина эквивалентна » 8780 анти-Ха ME Дальтепарина (Collignon et al. 1995).
Сравнительная характеристика тромбопрофилактических эффектов НМГ НФГ, декстраном 70, варфарином, плацебо и другими П АК у больных, подвергшихся ортопедическим опе рациям представлена в таблице 5.11.
У больных ортопедического профиля дозирование Фракси парина проводится согласно следующим критериям: 1) массы тела больного; 2) времени после хирургического вмешатель ства. Корреляционная зависимость между массой тела пациен та и анти-Ха активностью была заменена еще Vitoux et al.
246
247
Таблица 5.11
Сравнительная характеристика тромбопрофилактических эффектов НМГ с НФГ, декстраном 70, варфарином, плацебо и другими ПАБ у больных, подвергшихся ортопедическим операциям
|
Количество |
Режим профилактики |
Результаты (% пациентов) |
||
Источник |
исследо |
|
|
|
|
(дозы НФГ приведены |
Тотальные |
Проксим. |
Крупные |
||
|
ванных |
в ME) |
|||
|
больных |
ТГВ |
ТГВ |
кровотечен. |
|
|
|
||||
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
ФРАКСИПАРИН: дозирование по массе тела 0.2 мл, затем 0.3 мл у больных массой < 51 кг; 0.3 мл, затем 0.4 мл у больных массой 51—70 кг; 0.4 мл, затем 0.6 мл у больных массой > 70 кг.
Simon et al. 1990 |
139 |
Фракси |
|
|
|
(В) |
|
|
|
|
|
Leyvraz et al. |
174 |
Фракси |
12.6 |
12.9 |
3.6 |
1991 (В) |
175 |
НФГ под контролем |
16.0 |
|
|
|
|
АЧТВ |
|
|
|
Yoo et al. 1997 |
50 |
Фракси |
2 пац. |
1 пац. |
|
(B) |
50 |
Контроль |
5 пац. |
3 пац. |
|
Haentjens et al. |
106 |
Фракси 0.3 мл |
0 |
|
3.2 |
1996 |
109 |
Фракси по массе тела |
2.75 |
|
3.2 |
(Травма) |
155 |
|
1.3 |
|
|
Исследование NPHDO |
141 |
Продолжение (соответ. |
6.4 |
|
|
2001, |
|
массе тела) |
|
|
|
длительная |
|
Без лечения |
|
|
|
профилактика |
|
|
|
|
|
(Допплер) |
|
|
|
|
|
248
|
|
|
|
Продолжение таблицы 5.11 |
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
ФРАКСИПАРИН: способ дозирования не регламентирован |
|
|
|
||
Группа исследователей |
136 |
Фракси 0.4 мл |
33.1 |
10.3* |
1.2 |
GHAT 1992 (В) |
137 |
НФГ 5000 x 3 |
34.3 |
19.7 |
1.2 |
Hamulyak et al. 1994 (В) |
260 |
Фракси 0.3-0.6 мл |
16.5 |
6.5 |
1.5 |
|
257 |
(по массе тела) ПАК |
19.5 |
5.4 |
2.3 |
|
|
Фракси 0.3-0.4 мл пре- |
41.5 |
10.8 |
2.2 |
Palareti et al. 1996 (В) |
65 |
опер. |
|
|
|
|
|
Фракси 0.3-0.4 мл посто |
36.4 |
6.1 |
3.4 |
|
66 |
пер. |
|
|
|
Blanchard et al.1999 (B) |
60 |
Фракси 0.3-0.4-0.6 (соотв. |
27*** |
|
1.5 |
|
|
массе) |
|
|
|
|
48 |
Система компрессии ног |
65 |
|
0 |
ЭНОКСАПАРИН |
|
|
|
|
|
Turpie et al. 1986 |
37 |
Энокс 30 мг х 2 |
Ю .8*** |
5.4* |
2 |
(ТПФ/В) |
39 |
Плацебо |
51.3 |
23.1 |
4 |
Planes et al. 1986 (B) |
50 |
Энокс 60 мг |
6 |
6 |
|
|
28 |
Энокс 30 мг х 2 (прекра |
8 |
0 |
|
|
|
щено из-за геморрагичес |
|
|
|
|
|
ких осложнений) |
|
|
|
|
50 |
Энокс 40 мг |
8 |
4 |
|
|
100 |
Энокс 20 мг х 2 |
8 |
6 |
|
Planes et al. 1988 (B) |
120 |
Энокс 40 мг |
12.5** |
7.5* |
1.7 |
|
108 |
НФГ 5000 х 3 |
25.0 |
18.5 |
0 |
249
|
|
|
Продолжение таблицы 5.11 |
||
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
Levine et al. 1991 |
258 |
Энокс 30 мг х 2 постопер |
19.4 |
5.4 |
3.3 |
(ТПФ/В) |
263 |
НФГ 7500 х 2 постопер |
23.2 |
6.5 |
5.7 |
Planes et al. 1991 (B) |
65 |
Энокс 40 мг 12 ч постопер. |
16.9 |
6.0 |
1.5 |
|
60 |
/ Энокс 20 мг интраопер.; |
11.7 |
6.7 |
1.6 |
|
40 мг постопер. |
||||
|
62 |
Энокс 40мг 12 ч преопер. |
6.5 |
6.5 |
3.2 |
|
|
и постопер. / общая анес |
|
|
|
|
|
тезия |
|
|
|
Датское исследование |
108 |
Энокс 40.6 мг |
6.5** |
1.9 |
|
Эноксапарина 1991 (В) |
111 |
Декстран 70 в/в |
21.6 |
5.4 |
|
Planes 1993 (В) |
251 |
Энокс 4200 анти-Ха ME |
8.6 |
6.2 |
0.4 |
|
247 |
Ревипарин 4200 анти-Ха |
10.1 |
5.8 |
0.5 |
|
|
ME |
|
|
|
Leclerc et al. 1992 |
41 |
Энокс 30мг х 2 постопер |
19.0*** |
о*** |
|
(ТПФ/В) |
51 |
Плацебо постопер |
65.0 |
20.0 |
|
Colwell et al. 1994 (B + |
136 |
Энокс 30мг х 2 постопер. |
6.0*** |
3.0 |
4 |
клинич. оценка + неинва |
136 |
Энокс 40 мг постопер (В) |
(с В) |
6.0 |
1 |
зивное исслед. сосудов) |
21.0 |
7.0 |
6 |
||
|
142 |
НФГ 5000 х 3 постопер |
15.0 |
|
|
Spiro et al. 1994 |
116 |
Энокс 10 мг постопер. (А) |
31.0 |
14.0 |
1.9 |
(В + клинич. оценка + |
149 |
Энокс 40 мг постопер. |
14.0** (с А) |
6.0 |
3.5 |
неинвазивное исслед. |
143 |
Энокс 30мг х 2 постопер. |
11.0*** |
|
|
сосудов) |
|
|
(с А) |
6.0 |
5.3 |
250
|
|
|
Продолжение таблицы 5.11 |
||
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
Fauno et al. 1994 (В) |
92 |
Энокс 40 мг |
23.0 |
3.0 |
|
|
93 |
НФГ 5000 x 3 |
27.0 |
5.0 |
|
Avikhanen et al 1995 |
83 |
Энокс 40 мг |
|
1.2* |
|
|
84 |
НФГ 5000 х 2 |
|
4.8 |
|
Leclerc et al. 1996 (B) |
206 |
Энокс 30мг х 2 постопер. |
36.9** |
11.7 |
2.1 |
|
211 |
Варфарин постопер. |
51.7 |
10.4 |
1.8 |
Kalodiki et al. 1996 (B) |
14 |
Энокс 40 мг |
38.0***(с П) |
28.0 |
|
|
32 |
Энокс 40 мг + эластич. |
25.0*** |
13.0** с П |
|
|
|
компрессия |
(с П) |
|
|
|
32 |
Плацебо (П) |
93.0 |
57.0 |
|
|
177 |
Энокс 40 мг |
23 |
29 |
|
Eriksson et al. 1997 (B) |
174 |
Децирудин 15 мг х 2 |
7*** |
2*** |
|
|
120 |
Энокс 40 мг |
5.8 |
|
|
Rader et al. 1997 |
106 |
НФГ под контролем АЧТВ |
1.9 |
|
|
^Эхо/Допплер) |
|
— тот. протезир. коленно |
|
|
|
|
50 |
го сустава |
10 |
|
|
|
50 |
Энокс 40 мг |
2* |
|
|
|
|
НФГ под контролем АЧТВ |
2.9 |
|
|
|
70 |
— тот. протезир. коленно |
1.8 |
|
|
|
56 |
го сустава |
|
|
|
|
78 |
Энокс 40 мг |
14.1 |
2.6 |
|
Samama 1997 |
75 |
НФГ под контролем АЧТВ |
37.3 |
16.0 |
0.8 |
|
|
Энокс 40 мг + ES |
|
|
0.8 |
|
|
Плацебо + ES |
|
|
|