6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Учебник_по_Гематологии_Н_И_Стуклов_2018г_

В отличие от АА при МДС стволовые клетки присутствуют в костном мозге больных, хотя они функционально неполноценны. Костный мозг при МДС чаще бывает гиперили нормоклеточным, реже — гипоклеточным, тогда как в периферической крови обнаруживается рефрактерная анемия и, нередко, лейко- и/или тромбоцитопения.

Эпидемиология

Заболеваемость МДС составляет 3–15 случаев на 100 000 населения, и частота его повышается до 30 случаев у людей старше 70 лет и 70 случаев — в возрасте старше 80 лет. Средний возраст больных — 60–65 лет, у детей МДС встречается крайне редко.

Этиология и патогенез

В основе функциональной патологии полипотентных стволовых клеток лежат хромосомные изменения, которые обнаруживаются у большинства больных МДС. Они имеют клональный характер, аналогичный цитогенетическим изменениям при лейкозах. Хромосомные изменения при МДС разнообразны и включают транслокацию, инверсию и делецию хромосом. К наиболее характерным относятся: трисомия 8, моносомия 5, моносомия 7, делеция Y-хромосомы, делеция длинного плеча 7 (7q–), 11 (11q–), 13 (13q–), 20 (20q–), а также транслокации t(1;3), t(5;7), t(2;11), t(6;9), t(11;27), инверсия хромосомы 3. У 20 % больных наблюдаются множественные нарушения. Часто встречается делеция длинного плеча хромосомы 5 (30 % больных). Причем установлено, что с этим плечом хромосомы 5 утрачиваются гены, отвечающие за синтез многих ростовых факторов, в т. ч. ГМ-КСФ, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, и многих других биологически активных веществ, регулирующих кроветворение.

Форма с подобной хромосомной патологией была даже выделена среди больных МДС в синдром 5q–, который чаще встречается у женщин, характеризуется рефрактерной мегалобластной анемией и редко трансформируется в острый лейкоз (< 5 % больных).

Причины, вызывающие хромосомную патологию, неясны. В ряде случаев предполагается действие таких мутагенных факторов, как ионизирующая радиация, действие химических и лекарственных агентов.

Возникшая в костном мозге в одной полипотентной стволовой клетке цитогенетическая патология, обусловливающая в дальнейшем развитие МДС, способна воспроизводиться в потомках мутировавшей стволовой клетки, формируя таким образом патологический клон, клетки которого не способны к нормальной пролиферации и дифференцировке, что внешне проявляется их морфологической дисплазией и последующей кост-

123

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

номозговой гибелью (неэффективный эритропоэз). Установлено, что 75 % костного мозга при МДС имеют CD95, маркер запрограммированной клеточной гибели — апоптоза. Это вызывает различные типы цитопений

вкрови больных МДС.

Клиника

Клиническая картина МДС не имеет специфических особенностей. Основные симптомы зависят от глубины и сочетания поражения ростков кроветворения. Основным признаком болезни является рефрактерный анемический синдром, проявляющийся нарастающей слабостью, повышенной утомляемостью и другими свойственными анемии симптомами. У больных МДС с лейкопенией нередко возникают инфекционные осложнения (бронхиты, пневмонии и др.). Геморрагический синдром вследствие тромбоцитопении наблюдается у 10–30% больных, проявляется кровоизлияниями на коже и видимых слизистых, кровоточивостью десен и носовыми кровотечениями.

Какой-либо характерной органной патологии при МДС нет: периферические лимфатические узлы, печень и селезенка не увеличены.

Лабораторные данные

Анемия различной степени выраженности наблюдается практически у всех больных МДС и чаще носит макроцитарный характер. Очень редко наблюдается гипохромия эритроцитов. Нередко присутствуют эллиптоциты, стоматоциты и акантоциты, а также базофильная пунктация и тельца Жолли в эритроцитах. В крови могут быть ядросодержащие клетки красного ряда. Число ретикулоцитов чаще снижено.

У 28–43 % больных в анализах крови выявляется стойкая нейтропения, причем для гранулоцитов характерно наличие псевдопельгеровской аномалии (лейкоциты с двухдольчатыми ядрами и дегрануляцией цитоплазмы).

Тромбоцитопения встречается у 50 % больных МДС. Среди тромбоцитов отмечаются гигантские и дегранулированные формы. У части больных МДС в крови могут быть бластные клетки.

Костный мозг при МДС обычно гиперклеточный, но может быть нормоклеточным, а в редких случаях — даже гипоклеточным. Однако всегда присутствуют черты дизэритропоэза: мегалобластоидность, многоядерность эритробластов, наличие митозов, патологических делений

иядерных аномалий, мостиков между ними, базофильная пунктация

ивакуолизация цитоплазмы. У части больных в костном мозге повышено содержание сидеробластов с кольцевым расположением гранул железа вокруг ядра клетки.

124

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Нарушение дифференцировки предшественников эритроцитов при МДС проявляется повышенным содержанием в них HbF (уровень которого в зрелых эритроцитах нормальный) и наличием в эритробластах пероксидазы и щелочной фосфатазы, что характерно для нейтрофилов.

Дисгранулоцитопоэз в костном мозге проявляется задержкой созревания гранулоцитов на уровне миелоцитов, нарушением процесса грануляции цитоплазмы и снижением активности щелочной фосфатазы, что свидетельствует об их функциональной неполноценности, часто встречается гипоили гиперсегментация ядер нейтрофилов.

Дисмегакариоцитопоэз характеризуется преобладанием микроформ и нарушенной отшнуровкой тромбоцитов.

При некоторых формах МДС выявляется повышенное содержание в костном мозге бластных клеток (5–20%).

При гистологическом исследовании костного мозга, полученного методом трепанобиопсии, у 6–15% пациентов, по разным данным, повышено образование ретикулиновых волокон, причем резко выраженный миелофиброз наблюдается у 10–15% больных МДС. Этому варианту МДС, характеризующемуся более выраженной гиперплазией и дисплазией клеток мегакариоцитарного ростка с почти 100%-м наличием хромосомных аномалий, свойственны более выраженная анемия, тромбоцитопения и относительно короткая продолжительность жизни больных (медиана выживаемости — 9–10 мес.).

Критерии диагноза

Диагностика основывается на наличии рефрактерной анемии, устойчивой к терапии витамином B12, фолиевой кислотой и железом, которая нередко сочетается с нейтро- и тромбоцитопенией и выявлением в пунктате костного мозга морфологических признаков дисгемопоэза (нарушения созревания кроветворных клеток).

Классификация

В настоящее время в клинической практике используются две классификации: Франко-американо-британской группы (FAB) 1991 г. и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г. (табл. 10.2).

Дифференциальный диагноз

РА чаще всего приходится дифференцировать с витамин-B12- и фолиеводефицитной анемией, при которых также имеются мегалобластное кроветворение и морфологические признаки дисплазии клеток красно-

125

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

126 книги Медицинские канале на книг Больше me/medknigi.t

ТАБЛИЦА 10.2. Классификация миелодиспластических синдромов (ВОЗ, 2008)

	Нозологическая форма МДС	Изменения в крови		Изменения в костном мозге
	Рефрактерная анемия (РА)	• Анемия
		• Бластные клетки < 1 %
		• Моноциты < 1 109/л	•	Дисплазия кроветворения < 10 % в одном ростке
	Рефрактерная нейтропения	• Нейтропения
				кроветворения
		• Бластные клетки < 1 %
			•	Бластные клетки < 5 %
		• Моноциты < 1 109/л
			•	Кольцевые сидеробласты < 15 %
	Рефрактерная тромбоцитопения	• Тромбоцитопения
		• Бластные клетки < 1 %
		• Моноциты < 1 109/л
	Рефрактерная анемия с кольцевыми	• Анемия	•	Дисплазия кроветворения
	сидеробластами (РАКС)	• Бластные клетки < 1 %	•	Бластные клетки < 5 %
		• Моноциты < 1 109/л	•	Кольцевые сидеробласты > 15 %
	Рефрактерная цитопения с	• Цитопения по 2–3 росткам	•	Дисплазия кроветворения < 10 % в 2 ростков кроветворения
	многоростковой дисплазией (РЦМД)	• Бластные клетки < 1 %	•	Бластные клетки < 5 %
		• Моноциты < 1 109/л	•	Кольцевые сидеробласты (любое количество)
	Рефрактерная анемия с избытком	• Цитопения любая	•	Множественная дисплазия во всех ростках кроветворения
	бластов 1-го типа (РАИБ-1)	• Бластные клетки < 5 %	•	Бластные клетки 5–9 %
		• Моноциты < 1 109/л
	Рефрактерная анемия с избытком	• Цитопения любая	•	Множественная дисплазия во всех ростках кроветворения
	бластов 2-го типа (РАИБ-2)	• Бластные клетки 5–19 %	•	Бластные клетки 10–19 %
		• Моноциты < 1 109/л	•	Палочки Ауэра +/–
	МДС неклассифицируемый	• Цитопения любая	•	Дисплазия кроветворения < 10 % в одном или нескольких
		• Бластные клетки < 1 %		ростках кроветворения
			•	Бластные клетки < 5 %
	Синдром 5q–	• Анемия	•	Нормальное или увеличенное количество мегакариоцитов
		• Бластные клетки < 1 %		с гипосегментированными ядрами
		• Тромбоциты в норме	•	Изолированная делеция 5q
		или повышены	•	Бластные клетки < 5 %

го ростка, свидетельствующие о неэффективном эритропоэзе. Быстрые клинический и гематологический ответы на терапию витамином B12 или фолиевой кислотой указывают на причинную взаимосвязь между анемией и дефицитом этих витаминов.

РАКС необходимо дифференцировать с приобретенной сидеробластной анемией, обусловленной хронической свинцовой интоксикацией. РЦМД, при которой имеется панцитопения, напоминает АА. Наличие нормальной клеточности костного мозга с морфологическими признаками дисмиелопоэза позволяет правильно верифицировать диагноз.

Гипопластический вариант МДС отличить от АА значительно труднее. В пользу гипоплазии при МДС говорят наличие хромосомной патологии, отсутствующей при АА, высокое содержание на гемопоэтических клетках проапоптотических белков (CD95) и низкий уровень щелочной фосфатазы в гранулоцитах при МДС в отличие от нормального содержания этого фермента при АА. МДС с избытком бластов отличается от острого лейкоза по количественному содержанию бластных клеток в костном мозге: все случаи с бластозом более 20 % рассматриваются как острый лейкоз.

Лечение

Симптоматическая терапия. Ведущее место в лечении МДС занимает поддерживающая терапия, в первую очередь переливание эритроцитарной массы, сопровождающееся введением дефероксамина или деферазирокса для удаления избытка железа. Переливание эритроцитарной массы показано при снижении уровня гемоглобина до 80 г/л и менее, а частота его зависит от динамики показателей красной крови. Для борьбы с геморрагическим диатезом используется введение тромбоконцентрата, показания те же, что и при лечении АА. При инфекционных осложнениях, обусловленных гранулоцитопенией, показано введение антибиотиков.

Патогенетическая терапия зависит от количества бластных клеток к костном мозге. При выраженном бластозе (> 10 %) необходимо регулярно проводить стернальные пункции, чтобы исключить трансформацию МДС в острый лейкоз. При увеличении бластных клеток более 20 % терапия проводится по программам лечения острого лейкоза.

При количестве бластных клеток в костном мозге стойко ниже 20 % для принятия решения о тактике лечения необходимо провести трепанобиопсию, которая позволяет установить клеточность костного мозга. После этого терапия МДС может быть направлена на стимулирование кроветворения при гипоплазии костного мозга (рекомбинантный человеческий эритропоэтин — рчЭПО), иммуносупрессию для активации стволовых клеток (АТГ, циклоспорин), снижение гемолиза и секвестрацию клеток крови (спленэктомия). При гиперклеточных вариантах или формах МДС

127

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

с бластозом более 5 % лечение должно включать подавление опухолевого роста (химиотерапию). В России наиболее подходящий алгоритм выбора терапии МДС сформулирован в Гематологическом научном центре (В.Г. Савченко, А.В. Кохно, Е.Н. Паровичникова, 2012), схема которого указана в табл. 10.3.

В последние годы для стимуляции эритропоэза у больных МДС иногда успешно используются препараты рчЭПО, которые особенно эффективны при низкой концентрации в крови нативного ЭПО (< 500 ед./мл). рчЭПО рекомендуется применять в дозе 10 000 МЕ 3 раза в неделю подкожно или 30 000–40 000 МЕ 1 раз в неделю (при использовании пролонгированных форм ЭПО). Терапия считается эффективной при приросте гемоглобина более чем на 10 г/л за 4–8 нед. или снижении зависимости от гемотрансфузий. Целевая концентрация гемоглобина — 120 г/л. Через 2 мес. лечения рчЭПО сообщается о положительном эффекте у 41,6% пациентов с РА

иу 76% пациентов с РАКС, причем к 6-му месяцу этот эффект сохраняется у 33 и 58% больных соответственно. Таким образом, наиболее эффективным применение ЭПО оказалось у больных при РАКС-варианте МДС.

У30–50 % больных МДС тяжесть тромбоцитопении может быть временно снижена введением интерферона-α, что позволяет избежать аллоиммунизации, обусловленной введением тромбоконцентрата. Терапия глюкокортикоидами при МДС неэффективна, хотя иногда может уменьшить интенсивность геморрагического синдрома.

Убольных МДС с гипопластической фазой заболевания, как и при АА, эффективным оказалось проведение иммуносупрессивной терапии (циклоспорин), которая не только блокирует действие Т-супрессоров, но и ингибирует клеточный апоптоз. Циклоспорин А назначается в дозе 5 мг/кг

ивызывает гематологическое улучшение у 60–62 % больных этой группы (полные ремиссии — 20 %, частичные ремиссии — 9,5 %, улучшение гематологических показателей — у 28,5 % больных).

ТАБЛИЦА 10.3. Алгоритм лечения миелодиспластических синдромов

Гипоклеточный костный мозг		Нормо/гиперклеточный костный мозг
< 5 % бластных	5–20 % бластных	< 5 % бластных	5–20 % бластных клеток
клеток	клеток	клеток
Циклоспорин А	Циклоспорин А	рчЭПО	Децитабин, азацитидин
АТГ	АТГ	Спленэктомия	FLAG, «7+3»
Спленэктомия	Децитабин,	Интерферон-α	Малые дозы цитарабина
	азацитидин		14 дней
рчЭПО	Малые дозы	Децитабин,	Меркаптопурин
	цитарабина 14 дней,	азацитидин
	меркаптопурин,
	мелфалан

128

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Для лечения форм МДС РА, РАКС, РЦМД в качестве первичного метода у пожилых (> 60 лет) больных с гипоплазией кроветворения или при резистентности к циклоспорину в настоящее время широко применяется спленэктомия с биопсией печени. Наряду с лечебным эффектом данный подход позволяет исключить другие причины развития дисплазии кроветворения. Как правило, спленэктомия позволяет добиться длительных перерывов в гемотрансфузиях, улучшить качество жизни больных.

Использование цитостатических препаратов при РАИБ-варианте МДС в настоящее время считается самым эффективным лечением. До недавнего времени в качестве патогенетической терапии применяли в основном малые дозы цитарабина и мелфалан. Схема лечения малыми дозами цитарабина выглядит следующим образом. Вводят подкожно по 10 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14, 21 или 28 дней в зависимости от количества бластных клеток и клеточности костного мозга. Мелфалан применяют в дозе 5–10 мг/м2 внутрь в течение 5 дней. Такие курсы проводят 1 раз в месяц, как правило, от 0,5 до 3 лет, с оценкой терапевтического эффекта каждые 2–4 мес. Терапия считается эффективной при нормализации или относительной нормализации показателей периферической крови и костного мозга, при отсутствии или резком снижении зависимости от гемотрансфузий. Использование указанных схем лечения приводит к развитию частичной ремиссии у 56 % больных. Однако на выживаемость больных такая терапия существенно не влияет.

При тяжелом состоянии больных и невозможности проведения адекватной терапии при вариантах МДС РАИБ-1 и -2 можно назначать меркаптопурин по 60 мг/м2 в сутки внутрь в течение 3 лет.

В настоящее время делаются попытки использовать в лечении МДС талидомид и его аналог леналидомид, лишенный нейротоксической активности, но являющийся мощным ингибитором протеаз. Применение леналидомида вызвало снижение трансфузионной зависимости у 67 % больных, причем у 58 % достигалась полная независимость от трансфузионной терапии. Стоит отметить, что этот препарат особенно эффективен при варианте МДС 5q–, при котором его эффективность равна 91 %, тогда как при других нарушениях кариотипа — только 19 %.

У молодых больных до 60 лет в стандарты лечения МДС-РАИБ-2 входит полихимиотерапия (ПХТ). Используют курсы, применяемые в лечении острых миелобластных лейкозов: «7+3» и FLAG. «7+3»: цитарабин 100 мг/м2 в/в капельно каждые 12 ч в 1–7-й день курса и идарубицин 12 мг/м2 в/в капельно в 1–3-й день курса. FLAG: флударабин 25 мг/м2 в/в капельно в 1–5-й день курса, цитарабин 2 г/м2 в/в капельно в 1–5-й день курса + Г-КСФ 5 мкг/кг п/к ежедневно до выхода из цитопении.

Из других активно разрабатываемых препаратов в гематологической практике заслуживает внимание триоксид мышьяка, бевацизумаб и др.

129

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

В последнее время в клиническую практику внедрены современные цитостатические препараты — ингибиторы ДНК-метилтрансфераз. Механизм их действия связан с ингибированием процесса метилирования ДНК в клетках опухолевого клона, что приводит к повышению активности генов, регулирующих клеточный цикл, и к нормализации дифференцировки клеток костного мозга. Два основных вещества зарегистрированы в России под названиями децитабин и азацитидин. По опубликованным данным крупнейших международных исследований, эффективность использования этих препаратов в лечении МДС составила 50–70 %. Децитабин вводят в дозе 20 мг/м2 в/в капельно в 1–5-й день 1 раз в месяц. Таких курсов проводят 4, далее оценивают эффект. При положительной оценке продолжают терапию в течение долгого времени до развития осложнений, при отсутствии эффекта используют другие препараты. Азацитидин вводят подкожно 75 мг/м2 в 1–7-й день 1 раз в месяц. Оценивают эффект через полгода, далее либо продолжают терапию длительно, либо меняют препараты.

Необходимо знать, что самым серьезным осложнением химиотерапии, требующим иногда отмены лечения, является цитопения. Цитопения, как правило, проявляется снижением всех показателей крови (гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов). Тяжелыми состояниями, угрожающими жизни, считаются анемия менее 70 г/л, тромбоцитопения менее 20 109/л, лейкопения менее 1 109/л или нейтропения менее 0,5 109/л. Такие состояния требуют обязательного стационарного лечения, проведения трансфузионной и антибактериальной терапии.

Единственным радикальным методом лечения МДС могла бы стать аллоТКМ, однако применение этого метода ограничивается пожилым возрастом больных, подавляющее большинство которых старше 60 лет.

Прогноз

Прогноз при МДС остается неблагоприятным и зависит от варианта МДС. При РА трансформация в острый лейкоз наблюдается у 15 % больных, а медиана выживаемости составляет 50 мес. При РАКС эти показатели составляют соответственно 8 % и 51 мес., при РАИБ — 44 % и 11 мес.

10.5.Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы—Микели)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — это приобретенная клоновая гемолитическая анемия, связанная с дефектом мембраны клеток крови, поэтому заболевание рассматривается в группе мембранопатий и является единственной приобретенной мембранопатией среди бо-

130

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

лезней этой группы. Мутация, приводящая к дефекту мембраны при ПНГ, происходит на уровне полипотентной стволовой клетки, причем причина мутации остается неясной.

Эпидемиология

ПНГ встречается с частотой 1:500 000 населения. Болеют люди всех возрастных групп, но чаще в возрасте 30–40 лет. Мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Этиология и патогенез

Точечная мутация в Х-сцепленном гене фосфатидилинозитол гликана класса А (PIGA) в полипотентной стволовой клетке приводит к нарушению образования на поверхности клеток белков CD55 и CD59, формирующих в нормальных клетках систему, которая блокирует повреждающее действие на мембрану активированного комплемента за счет образования каскада с белком CD5b, протеолитически воздействующего на клеточную мембрану.

Таким образом, отсутствие на поверхности клеток крови факторов, препятствующих функции комплемента, и приводит к лизису дефектных эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При ПНГ в крови больных существует два клона: нормальный и патологический; от соотношения этих клонов во многом зависят клиническая картина и тяжесть течения болезни.

Клиника

Протеолитическое действие активированного комплемента приводит к внутрисосудистому разрушению дефектных эритроцитов, что проявляется гемоглобинурией. Активация комплемента происходит ночью во время сна, вследствие сдвига рН в кислую сторону.

Клинически гемолиз во время сна проявляется выделением черной мочи во время утреннего диуреза, жалобами на недомогание, головокружение, появление желтизны склер. Кроме того, гемолиз могут провоцировать инфекционные заболевания и некоторые лекарственные средства.

Помимо анемических симптомов, связанных с гемолизом, важную роль в клинике ПНГ играют тромботические осложнения, обусловленные высвобождением из разрушенных клеток тромбопластина и ряда активных ферментов.

Нередко одной из первых жалоб больного бывает боль в животе, симулирующая разнообразную острую абдоминальную патологию. Боль в животе связана с тромбозами мелких мезентериальных артерий.

131

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Тромбофлебит встречается у 12 % больных ПНГ и может протекать по-разному. При одном из вариантов состояние больных вне кризов вполне удовлетворительное, содержание гемоглобина — около 80–90 г/л. У других больных тяжелые гемолитические кризы следуют один за другим, приводя к выраженной анемии. Они часто сопровождаются тромботическими осложнениями.

Лабораторные данные

Во время гемолитического криза могут наблюдаться резкое снижение уровня гемоглобина на 20 г/л и более и параллельное снижение числа эритроцитов. В период ремиссии содержание гемоглобина и эритроцитов повышается, однако в редких случаях достигает нижней границы нормы. В отличие от большинства мембранопатий дефект оболочки эритроцитов при ПНГ не сопровождается характерными изменениями формы патологических эритроцитов. Анемия в большинстве случаев носит нормоцитарный и нормохромный характер. Однако при значительной потере железа с мочой (в результате гемоглобинурии и гемосидеринурии) развивается гипохромия эритроцитов. Содержание ретикулоцитов повышено, но в значительно меньшей степени, чем при врожденных мембранопатиях со сходной интенсивностью гемолиза. Аномальных гемоглобинов и снижения активности ферментов (кроме ацетилхолинэстеразы) в эритроцитах при ПНГ не обнаружено. Осмотическая резистентность эритроцитов не изменена. При инкубации эритроцитов больных ПНГ в стерильных условиях наблюдается больший, чем в норме, аутогемолиз, который, однако, не уменьшается при добавлении глюкозы.

Число лейкоцитов в большинстве случаев снижено вследствие нейтропении. Иногда наблюдается сдвиг влево в лейкограмме.

Число тромбоцитов обычно также снижено. Функции тромбоцитов не нарушены.

При исследовании костного мозга обнаруживаются гиперплазия эритроидного ростка и признаки недостаточности костномозгового кроветворения в виде нарушения вызревания клеток красного ряда и гранулоцитарных элементов, а также уменьшение количества мегакариоцитов, нередко с нарушением отшнуровки кровяных пластинок. У некоторых больных ПНГ наряду с признаками дисгемопоэза обнаруживается костномозговая гипоплазия, свойственная апластической анемии.

В тех случаях, когда комплемент-чувствительные ПНГ-эритроциты и симптомы внутрисосудистого гемолиза обнаруживаются у больных с ранее установленной аплазией кроветворения, диагностируется ПНГ-син- дром, развившийся на фоне АА.

Однако следует помнить о редких случаях ПНГ, которые заканчиваются АА вследствие истощения костномозгового кроветворения, развиваю-

132

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi