6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Учебник_по_Гематологии_Н_И_Стуклов_2018г_

по 100 МЕ/кг 2 раза в сутки, или фондапаринукс п/к 5–10 мг/сут в течение 7–10 дней, затем снижение дозы — поддерживающая терапия (1/2 дозы).

Гиперфибриногенемия

Гиперфибриногенемия — состояние, связанное с повышением содержания фибриногена в крови. Чаще встречается при системных воспалительных и инфекционных заболеваниях, беременности — вторичная гиперфибриногенемия.

Реже выявляют самостоятельную первичную форму, патогенез которой связан с наследственной мутацией гена фибриногена (полиморфизм G455A фибриногена). Замена гуанина на аденин в положении 455 приводит к повышенной производительности патологического А-аллеля, результатом которой становятся гиперфибриногенемия и высокий риск образования тромбов. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 5–10 %.

Клинические и лабораторные проявления: повышенный уровень фибриногена плазмы, повышенное АД, тромбоэмболические заболевания в анамнезе, инсульт.

Профилактика. При наличии рецидивирующих тромбозов необходима длительная терапия варфарином 2,5–5 мг/сут под контролем МНО. При наличии привычного невынашивания беременности — в течение всей беременности (иногда за месяц до зачатия) терапия НМГ в профилактических дозах.

Лечение тромбозов при наличии клинической картины заболевания у пациентов с данной наследственной тромбофилией проводится по стандартной схеме:

гепарин 5000 ЕД в/в болюсно, далее непрерывная инфузия 1000–1500 ЕД/ч (под контролем АЧТВ каждые 4–6 ч);

перевод на НМГ: надропарин п/к 0,6–2 мл/сут (в зависимости от массы тела), или эноксапарин п/к 1–2 мг/кг/сут, или далтепарин по 100 МЕ/кг 2 раза в сутки, или фондапаринукс п/к 5–10 мг/сут в течение 7–10 дней, затем снижение дозы — поддерживающая терапия (1/2 дозы).

223

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

13.3.Дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов C и S)

Тромбофилии вследствие дефицита естественных антикоагулянтов: дефицит АТIII, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит кофактора II гепарина, дефекты тромбомодулина, гиперпродукция богатого гистидином гликопротеида.

Дефицит антитромбина III

Дефицит АТIII может быть наследственным и приобретенным. Наследственный дефицит — вторая по частоте среди наследственных

тромбофилий (3–4 % всех тромбозов). Характер наследования — ауто- сомно-доминантный. Учитывая, что АТIII — самый сильный антикоагулянт c многофакторным действием (ингибирует факторы свертывания внешнего пути, тромбин) (см. рис. 8.3), для клинической картины характерны как венозные, так и артериальные тромбозы. Пик заболеваемости составляет 15–35 лет.

Приобретенный дефицит — снижение синтеза при заболеваниях печени, повышение расхода при ДВС, оперативном вмешательстве, преэклампсии, кровотечении, лекарственной терапии гепарином, L-аспарагиназой, пероральными контрацептивами.

Диагностика: снижение активности АТIII < 60 % в двух исследованиях.

Лечение осложнений дефицита АТIII:

в острый период: концентрат АТIII в/в 1000–1500 ЕД/сут в первые 3–4 дня, далее 1 раз в 3 дня (содержание АТIII поддерживается выше 70 %);

в подострый период: варфарин 2,5–5 мг/сут внутрь в одно и то же время суток под контролем МНО (2,0–3,5 еженедельно) длительно в качестве монотерапии или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой 75–150 мг/сут внутрь после еды (или с клопидогрелом 37,5 мг/сут внутрь); МНО в таком случае не должно быть более 2,0.

Дефицит протеина С

Протеин С активируется комплексом тромбин–тромбомодулин, синтезируется в печени, является витамин K-зависимым фактором. Выделяют врожденные (наследственная тромбофилия) и приобретенные формы заболевания (дефицит витамина K, заболевания печени). Тип наследования — аутосомно-рецессивный; при гомозиготном носительстве — смерть

224

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

в период новорожденности; частота гетерозиготного носительства — 1 случай на 16 000 человек.

Патогенез тромбообразования связан с нарушением функции блокирования факторов Va и VIIIa (см. рис. 8.3).

Клиническая картина проявляется привычным невынашиванием беременности (до 30 %), рецидивирующими венозными тромбозами и тромбоэмболиями, характерны некрозы кожи при лечении непрямыми антикоагулянтами.

Наследственный дефицит протеина С может быть двух типов: I тип — уменьшение количества протеина С; II тип — снижение активности протеина С при его нормальном уровне.

Диагноз основан на определении антигена протеина С (норма 60– 140 %) и функциональных исследованиях плазменной коагуляции (степени увеличения АЧТВ нормальной плазмы и плазмы без протеина С с добавлением плазмы больного и змеиного яда).

Профилактика тромбозов при дефиците протеина С: сулодексид по 250 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 2–3 мес.; при привычном невынашивании беременности — НМГ.

В любом случае противопоказано использование непрямых антикоагулянтов (варфарин).

Лечение тромбозов при дефиците протеина С:

в острый период: дротрекогин α (рекомбинантный активированный протеин С) в/в со скоростью 24 мкг/кг/ч в течение 96 ч;

в подострый период: терапия сулодексидом c антиагрегантами (сулодексид по 250 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 2–3 мес. + ацетилсалициловая кислота 75–150 мг/сут внутрь после еды длительно или клопидогрел 37,5 мг/сут внутрь длительно).

Дефицит протеина S

Дефицит протеина S — наследственный или приобретенный недостаток антикоагулянта системы протеина С. Врожденный дефицит I типа — снижение уровня общего и свободного протеина S, снижение функциональной активности; II типа — снижение функциональной активности при нормальном уровне общего и свободного протеина S; III типа — селективное снижение уровня свободной формы. Протеин S является витамин K-зависимым фактором, синтезируется в печени, присутствует в двух формах — свободной и связанной. В норме 60–70 % протеина S связаны с С4-компонентом комплемента — регулятором классического пути системы комплемента. Уровень связывания протеина S с С4-компонентом комплемента определяет содержание свободного протеина S. Только свобод-

225

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

ная форма протеина S служит кофактором активированного протеина С. Наследование (врожденный дефицит протеина S) по аутосомно-доминант- ному типу с неполной пенентрантностью, гомозиготные варианты и сочетания с другими тромбофилиями обычно проявляются в период новорожденности с летальным исходом. Приобретенный дефицит можно наблюдать во время беременности, на фоне приема пероральных антикоагулянтов, при использовании пероральных контрацептивов, у пациентов с патологией печени, у новорожденных.

Клинические проявления манифестируют в зрелом возрасте в виде рецидивирующих венозных тромбозов и тромбоэмболий, характерны некрозы кожи при лечении непрямыми антикоагулянтами.

Диагноз: активность протеина S ниже 60 % от нормальной контрольной плазмы (норма 60–140 %).

Профилактика и лечение тромбозов аналогичны таковым при дефиците протеина С.

13.4. Гипергомоцистеинемия

Гипергомоцистеинемия — дефект метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) или цистатион-b-синтетазы. Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозина (C) в позиции 677 заменен тимидином (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина (позиция 222) в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм обозначается как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации (генотип Т/Т), отмечаются термолабильность МТГФР и снижение активности фермента примерно до 35 % от среднего значения.

Эпидемиология

Тяжелая гипергомоцистеинемия чаще развивается при гомозиготной форме заболевания. Наличие гомозиготы Т/Т выявляется у 10–16 % европейцев, а гетерозиготными носителями этого гена были 56 % обследованных лиц.

Этиология и патогенез

Гомоцистеин метаболизируется двумя путями: за счет переноса сульфатной группы, происходящего в присутствии витамина B6, или реметилирования, осуществляемого в присутствии витамина B12 и фолиевой кислоты. Нормальным считают уровень гомоцистеина в крови натощак в диапазоне 5–15 мкмоль/л. Концентрация гомоцистеина в плазме в пре-

226

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

делах 15–30 мкмоль/л свидетельствует об умеренной гипергомоцистеинемии, 30–100 мкмоль/л — о промежуточной, более 100 мкмоль/л — о тяжелой.

Механизм тромбообразования — прямое и опосредованное действие на эндотелий, что обусловливает снижение активации тромбомодулина и протеина С, увеличение содержания тканевого тромбопластина и приводит к повышению агрегации тромбоцитов. Основные клинические симптомы: раннее развитие атеросклероза, заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда), нарушение мозгового кровообращения, привычное невынашивание беременности, артериальные и венозные тромбозы.

К линика

Клинически данный синдром характеризуется гомоцистеинурией, эктопией хрусталика глаза, аномалиями развития скелета, сосудистыми заболеваниями в молодом возрасте, тромбоэмболией и когнитивными расстройствами. Тяжелая гипергомоцистеинемия является причиной более половины всех случаев ишемического инсульта, инфаркта миокарда и ТЭЛА у больных в возрасте до 30 лет.

Диагностика

Диагностика заболевания строится на следующих принципах:

определение содержания гомоцистеина в крови;

определение методом ПЦР мутации с заменой нуклеотида цитозина на тимин в положении 677 (С677Т) в гене МТГФР;

определение методом ПЦР мутаций других генов фолатного цикла.

Профилактика

Профилактика тромбообразования при гипергомоцистеинемии включает большие дозы фолиевой кислоты (5 мг/сут) или комплекс витаминов В6, В12, В9 внутрь в течение 2 мес. 3 раза в год под контролем содержания гомоцистеина в крови.

Лечение

Лечение тромбозов и тромбоэмболий проводится по общим принципам в сочетании с препаратами витаминов группы В в высоких дозах, необходимо также лечение основного заболевания. Для терапии лучше использовать зарегистрированный в России парентеральный комплекс витаминов (пиридоксина гидрохлорид 5 мг, цианокобаламин 1 мг, фолие-

227

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

вая кислота 1,05 мг) в виде раствора (4 мл + 1 мл) в/в или в/м 2 раза

внеделю, курс лечения 4 нед. (всего 8 инъекций).

13.5.Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром (АФС) — приобретенная тромбофилия иммунного генеза. Под АФС понимают симптомокомплекс, объединяющий определенные клинические признаки и лабораторные данные: наличие антифосфолипидных антител в сочетании с артериальными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами. АФС занимает первое место среди всех причин приобретенных тромбозов, выявляется у 25 % больных с тромбозами.

Выделяют собственно АФС и катастрофический АФС. При наличии лабораторных маркеров диагностируется серопозитивный АФС (с наличием волчаночного антикоагулянта и без него), при отсутствии — серонегативный АФС.

Этиология и патогенез

Основными причинами АФС являются аутоиммунные заболевания (СКВ, системный васкулит, узелковый периартериит), аллергические заболевания, инфекции, опухоли, лимфопролиферативные заболевания, заболевания печени, ХПН, заболевания клапанов сердца, асимптоматическая циркуляция антифосфолипидных антител.

Патогенез тромбообразования связан с выработкой антифосфолипидных антител и/или волчаночного антикоагулянта (IgG, IgM), которые ингибируют отрицательно заряженные фосфолипиды, связываются с эндотелием, подавляют синтез простациклина (наиболее мощного естественного ингибитора агрегации), стимулируют синтез vWF, ТФ, помимо этого, происходят связывание с гепарином и блокировка активации АТIII, при образовании антител к протеину С — блок протеина С, при образовании антител к факторам V, VIII — приобретенная резистентность Va к протеину С, связь антител с рецепторами тромбоцитов; образование анти-ADAMTS-13 может привести к развитию тромботической тромбоцитопении.

Клиника

Поскольку в основе АФС лежит невоспалительное тромботическое поражение сосудов любых калибра и локализации, спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен.

228

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Для клинической картины характерно поражение сосудов малого и среднего калибра: нарушение микроциркуляции в коже и органах, развитие тромбозов вен и артерий, привычное невынашивание беременности.

Венозный тромбоз — самое частое проявление АФС. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но нередко бывают в печеночных, портальной, поверхностных венах и др. Характерны повторные ТЭЛА из глубоких вен нижних конечностей, иногда приводящие

клегочной гипертензии. Тромбоз внутримозговых артерий, приводящий

кинсульту и транзиторным ишемическим атакам, — наиболее частая локализация артериального тромбоза при АФС. Вариант АФС — синдром Снеддона, проявляющийся рецидивирующими тромбозами сосудов головного мозга, ливедо, артериальной гипертензией и развивающийся у лиц молодого и среднего возраста.

Поражение клапанов сердца — одно из частых кардиологических проявлений АФС. Оно варьирует от минимальных нарушений, выявляемых только при ЭхоКГ (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов), до тяжелых пороков сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже аортального и трикуспидального клапанов). У некоторых больных быстро развивается тяжелое поражение клапанов с вегетациями, обусловленное тромботическими наложениями, сходное с поражением клапанов при инфекционном эндокардите.

Развитие артериальной гипертензии при АФС может быть связано со многими причинами, в т. ч. с тромбозом почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты (псевдокоарктация) и внутриклубочковым тромбозом. Отмечена связь между гиперпродукцией антител

кфосфолипидам и развитием фиброзно-мышечной дисплазии почечных артерий. Редкое осложнение АФС — тромботическая легочная гипертензия, которая связана как с рецидивирующими ТЭЛА, так и местным (in situ) тромбозом легочных сосудов.

Поражение почек при АФС связано с внутриклубочковым микротромбозом и обозначается как почечная тромботическая микроангиопатия. Микротромбоз клубочков почек считают причиной последующего развития гломерулосклероза, ведущего к нарушению функции органа.

Акушерскую патологию относят к одним из наиболее характерных признаков АФС: привычное невынашивание беременности, рецидивирующие спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода, преэклампсия. Потеря плода возможна в любые сроки беременности, но чаще во II–III триместре.

Поражение кожи при АФС характеризуется разнообразными клиническими проявлениями (чаще — ливедо). Реже встречаются кожные язвы,

229

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

псевдоваскулитные поражения (пурпура, ладонно-подошвенная эритема, пустулы, гангрена пальцев).

Тромбоцитопения — типичный гематологический признак АФС. Развитие геморрагических осложнений наблюдается редко и, как правило, связано с сопутствующим дефектом факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов.

Диагностика

Диагноз АФС устанавливается на основании наличия доказанного тромбоза или привычного невынашивания беременности в сочетании с выявлением волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых антител, антител к β2-гликопротеиду I, антинуклеарного фактора, антител к ДНК (редко) (средние и высокие титры должны быть выявлены 2 раза и более с интервалом 12 нед.).

Профилактика тромбообразования

При высоком уровне антифосфолипидных антител без клинических признаков АФС, в т. ч. у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе, показаны прием ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (75–100 мг/сут) и динамическое наблюдение.

У пациентов с высоким риском тромбозов (возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, повышение холестерина, курение, наследственные тромбофилии, опухоли, прием пероральных контрацептивов, нефротический синдром, иммобилизация, хирургические вмешательства, клубочковая фильтрация менее 60 в 1 мл) медикаментозная коррекция включает прием варфарина под контролем МНО, которое поддерживается на уровне менее 2,0, в сочетании с гидроксихлорохином (200 мг/сут).

Лечение

Лечение тромбозов — прием варфарина. При венозном тромбозе доза варфарина должна обеспечивать уровень МНО 2,0–3,0 (в среднем 2,5); при артериальном — МНО необходимо поддерживать на уровне более 3,0, а у лиц молодого возраста без факторов риска кровотечений (вторичный АФС, тромбоцитопения, нарушение функции тромбоцитов, связанные с наличием волчаночного антикоагулянта, дефекты протромбина) можно проводить комбинированную терапию непрямыми антикоагулянтами и низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (50–100 мг/сут).

Применение глюкокортикоидов оправдано, только если АФС развивается на фоне какого-то заболевания (СКВ, болезни Шегрена и др.).

230

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Использование глюкокортикоидов в этих случаях направлено на лечение не АФС, а основного заболевания.

Оптимальным для профилактики рецидивирующих потерь плода в течение всей беременности, а также венозных и артериальных тромбозов в послеродовой период считается сочетанное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты и НМГ.

13.5.1. Катастрофический антифосфолипидный синдром

Катастрофический АФС (КАФС) — редкий, но почти в половине случаев фатальный вариант АФС, в основе которого лежит генерализованная тромботическая окклюзия сосудов малого калибра, ассоциированная, как правило, с высоким титром антител к фосфолипидам. КАФС чаще развивается у больных СКВ, реже — при других аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном артрите, системной склеродермии, синдроме Шегрена, неспецифическом язвенном колите и др.).

Клиническая картина КАФС определяется локализацией и массивностью микроциркуляторных тромбозов. КАФС в большинстве случаев манифестирует признаками полиорганной недостаточности, поражением сердца и легких, ЦНС, органов ЖКТ и почек; венозные и артериальные тромбозы сосудов большого диаметра развиваются реже.

Диагностика связана с наличием 4 критериев: признаки поражения3 органов, систем и/или тканей; появление симптомов одновременно или в срок до 1 нед.; гистологическое подтверждение окклюзии мелких сосудов по крайней мере в одном органе или ткани; лабораторное выявление антифосфолипидных антител (антикардиолипиновых антител, и/или волчаночного антикоагулянта, и/или антител к 2β-гликопротеиду I).

Лечение направлено на подавление активации свертывающей системы крови, избыточной продукции медиаторов воспаления, на удаление антифосфолипидных антител. Наиболее удобная схема лечения — комбинация антикоагулянтов, глюкокортикоидов и плазмообмена.

231

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

(ГЕМОБЛАСТОЗЫ)

14.	Классификация и основные характеристики
	опухолевых заболеваний системы
	кроветворения	235
15.	Острые лейкозы	240
16.	Хронические миелопролиферативные
	заболевания	252
17.	Лимфопролиферативные заболевания	271

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi