4 курс / Неврология, мед.ген. / Медицинская генетика / Med_genetika_N_P_Bochkov_A_Yu_Asanov_N_A_Zhuchenko_T_I_Subbotina

выражением закона Харди Вайнберга, которая в приведенном виде отражает относительные частоты генотипов в популяции, распределенные как (АА) p2 + (Аа) 2pq + (аа) q2 = 1

Действительно, состав возникающих зигот или что-то же самое, генетический состав следующего поколения легко понять при рассмотрении данных следующей таблицы.

Таблица 5.2. Частота (вероятность) генотипов потомков при панмиксии

Так как встречи половых клеток случайны или независимы, то согласно теории вероятности частота каждого сочетания (АА, Аа и аа) в среднем равна произведению соответствующих частот. Каждая клетка таблицы показывает генотипы и их вероятности в следующем поколении при условии свободного скрещивания или панмиксии. Это означает, что если количество индивидуумов в популяции равно N, то индивидов с генотипом АА в среднем будет р2N, индивидов с генотипом Аа будет 2р (1 - и индивидов с генотипом аа соответственно - (1 - р) 2N. Эти численные отношения в популяции устанавливаются за одно поколение и в дальнейшем они не изменяются. Эти утверждения и составляют сущность закона Харди-Вайнберга.

Закон Харди-Вайнберга имеет большое значение при организации и планировании видов и объема специализированной медицинской и медико-генетической помощи населению.

На его основе можно определить: 1) частоту генов в популяции; 2) количество гетерозиготных и гомозиготных индивидов; 3) генетическую структуру популяции. Закон Харди-Вайнберга широко используют в научных исследованиях для проверки различных генетических гипотез, в том числе для оценки популяционно-генетичес-ких и демографических процессов, приводящих к его нарушению.

Для примера рассмотрим ситуацию, когда нужно определить количество гетерозиготных носителей в населении. В случае ауто-

сомно-рецессивной патологии, при которой выявления гетерозиготных носителей невозможно, либо оно представляет сложную диагностическую проблему, расчет возможен на основании закона Харди-Вайнберга.

На основании законов Г. Менделя выпишем генотипы соответствующие клиническим проявлениям:

АА - здоровые индивиды, гомозиготные по «нормальному» доминантному аллелю;

Аа - здоровые индивиды, гетерозиготные носители;

аа - больные аутосомно-рецессивным заболеванием.

Тогда p2 АА + 2pq Аа + q2 аа = 1.

Поскольку АА и Аа фенотипически (клинически) неразличимы, то оценить частоту гена заболевания или частоту гетерозигот можно только на основании закона Харди-Вайнберга. Если известна частота заболевания, то можно полагать, что все больные представляют собой часть распределения генотипов, оцененная как q2. Например, заболевание встречается с частотой - 1 больной ребенок на 10 000 новорожденных, то есть:

Величина q и есть частота рецессивного аллеля, которая в данном случае составляет 0,01, а частота доминантного аллеля равна р = 1 - q = 0,99.

Чтобы рассчитать число гетерозигот (Аа) в популяции, нужно рассчитать относительную частоту генотипа Аа, которая равна 2pq = 2 х 0,99 х 0,01 = 0,0198 и полученную величину умножить на количество индивидов в обследованной выборке. Если, например, в обследованном районе проживает 25 тысяч человек, то количество гетерозиготных носителей составит 25 000 х 0,0198 = 495 человек.

5.2. ПРОЦЕССЫ, НАРУШАЮЩИЕ РАВНОВЕСИЕ ЧАСТОТ ГЕНОВ В ПОПУЛЯЦИЯХ ЧЕЛОВЕКА

В предыдущем разделе мы исходили из допущения, что никакие факторы и процессы, происходящие в популяции, не влияют на ее генотипическую изменчивость, то есть не изменяют частоты генов.

На самом деле в природе существуют подобные процессы, в результате действия которых происходят изменения генетической структуры популяции.

5.2.1. Естественный отбор

Главной концепцией отбора является так называемая дарвиновская приспособленность, определяемая как вероятность дожития и оставления потомства носителем конкретного генотипа по сравнению со средней приспособленностью всех членов популяции. Наследственные болезни, как правило, снижают репродуктивные способности человека. Например, большинство больных с геномными и хромосомными мутациями (т.е. больные хромосомными болезнями) полностью элиминируются из популяции естественным отбором. Больные люди, как гомозиготы, так и гетерозиготы по мутантному гену, в среднем оставляют меньшее число потомков, чем индивиды, которые свободны от действия «мутантного» гена болезни. Это связано с тем, что подобные индивиды часто умирают, не достигнув репродуктивного возраста, или оказываются бесплодными в результате действия мутантного гена. Другие больные, несмотря на потенциально нормальную плодовитость, в силу медико-социальных причин, также остаются бездетными либо оставляют меньшее число потомков в сравнении с индивидами без мутантного аллеля. Очевидно, что вклад больных индивидов в генофонд следующего поколения будет меньше вклада индивидов без мутантного гена, что соответственно приведет к снижению его частоты. Таким образом, отбор, контролирующий селективную неравноценность различных генотипов, приводит к изменению генных частот в последующих поколениях*.

* Основу генетической структуры популяции составляют частоты генов и генотипов (в том числе вызывающих заболевания), характерные для данной популяции.

5.2.2. Мутационный процесс

Выше мы определили мутационный процесс как события, приводящие к возникновению мутаций. Частота мутаций обычно измеряется вероятностью изменения (мутирования) одного аллеля в течение одного поколения. Например, если за одно поколение мутирует только один аллель из 100 тыс. подобных аллелей, то частота мутирования составляет 1/100 000 (или 10-5). В естественных условиях частота мутирования обычно составляет 10-5 - 10-6. Несмотря на редкость мутаций, они постоянно происходят в популяции и непрерывно поставляют в генофонд новые мутантные аллели, даже если они вредны и вызывают заболевания или приводят к гибели. Таким образом, мутационный процесс приводит к изменению частот генов. Некоторые генетические варианты не имеют заметных фенотипических (клинических) проявлений, т.е. существуют скрытно. Например, вновь возникшие рецессивные мутантные аллели в популяции редки и почти всегда находятся в гетерозиготном состоянии. Это потенциальная (скрытая) генетическая изменчивость может проявиться тогда, когда частота аллеля достигнет величины, обеспечивающей большую вероятность встречи двух идентичных аллелей с образованием гомозиготного генотипа.

5.2.3. Миграции населения

Следующим фактором, приводящим к изменению генных частот в популяции, являются миграции населения. Между существующими популяциями человека постоянно происходят миграционные процессы. Они изменяют генетическую изменчивость популяции и могут приводить к изменению частот генов и генотипов. Очевидно, что направленные миграции вызывают либо привнесение в популяцию «новых» аллелей с индивидами выходцами из других популяций, либо оттока конкретных аллелей из популяции с мигрантами. Обычно поток генов, осуществляемый мигрантами, более интенсивный из ближайших популяций. В ситуациях, когда мигрантами являются выходцы из удаленных популяций, в донорскую популяцию могут привноситься гены заболеваний, ранее нехарактерные для нее. Последнее обстоятельство поднимает важную медицинскую проблему, связанную с диагностикой и лечением «новых» для популяции заболеваний.

5.2.4. Дрейф генов

Под дрейфом генов понимают случайные колебания генных частот, обусловленных ограничением выборки гамет, участвующих в оплодотворении из теоретически неограниченного пула половых клеток родительского поколения. Дрейф генов особенно сильно проявляется в малых изолированных популяциях, обусловливая высокую частоту аутосомно-рецессивной патологии, самопроизвольных прерываний беременности, мертворождений и раннюю детскую смертность. Одним из крайних проявлений дрейфа генов является так называемый «эффект родоначальника». Сущность этого популяционного феномена состоит в том, что, когда основателями новых популяций являются небольшое число индивидов, то подобные популяции будут иметь различные и весьма истощенные генофонды. Естественно, что незначительное число индивидов является носителями только малой части генофонда предковой популяции. В силу этого, с одной стороны, вновь образованная популяция будет обладать меньшим запасом генетической изменчивости, и с другой - с большей частотой будут встречаться гомозиготные индивиды, в том числе по «патологическим» генам. Дрейф генов рассматривают как основной механизм

накопления в целом редких аутосомно-рецессивных заболеваний в некоторых этнических группах.

5.2.5. Близкородственные браки

Из бесчисленного множества теоретически возможных генотипов в следующем поколении присутствуют лишь сравнительно немногие из них. Очевидно, что, чем меньше популяция, тем с большей вероятностью частоты аллелей будут изменяться в следующем поколении только в силу случайности выборки гамет. Кроме того, ограниченность численности популяции приводит к неслучайному заключению браков. Чем ближе находятся потенциальные брачные партнеры, тем с большей вероятностью они становятся брачной парой. Крайней степенью неслучайности заключения браков у человека являются браки между родственниками - так называемые родственные браки. В большинстве человеческих сообществ законы или обычаи препятствуют или прямо запрещают родственные браки.

Так как близкие родственники с большей вероятностью имеют одинаковые аллели, чем неродственные индивиды, то дети от браков между ними чаще оказываются гомозиготными по многим аллелям, в том числе обусловливающих патологию. Действительно, в популяции случайная встреча двух носителей аутосомно-рецессивного гена не является частым событием в силу относительной редкости гетерозиготных состояний (табл. 5.3). Однако вероятность ее значительно возрастает в случае родства супругов.

Поэтому дети, рожденные в родственных браках чаще, чем ожидается, имеют специфические медицинские проблемы такие как, например, врожденные аномалии, наследственные заболевания или умственную отсталость (табл. 5.4). С другой стороны, родители детей с известными редкими рецессивными заболеваниями, или с необъяснимыми пороками, умственной отсталостью часто являются кровными родственниками. Из табл. 5.5. видно: чем реже встречается заболевание, тем чаще больные дети рождаются в родственных браках.

Таблица 5.3. Частота некоторых аутосомно-рецессивных заболеваний среди новорожденных и распространенность гетерозиготного носительства

Некоторые частые типы близкого родства и процент общих генов представлены в табл. 5.5.

Браки между родственниками первой степени родства (см. табл.) - это так называемые, инцестные браки. В настоящее время они практически во всех государствах запрещены законом. Во многих государствах Западной Европы разрешены родственные браки за исключением браков между братьями и сестрами и родителей с детьми. В некоторых популяциях, чаще всего по экономическим причинам, поощряются браки между двоюродными сибсами.

Среди всех браков в популяции встречаются различные типы кровнородственных браков: чаще всего между двоюродными и троюродными сибсами, между дядей и племянницей и между теткой и племянником. Для того чтобы оценить риск рождения ребенка с наследственным заболеванием в семье кровных родственников важно установить какая степень родства между брачующимися и какаячасть генов у них общая? Для этих целей определяют так называемый коэффициент инбридинга. Коэффициент инбридинга - это вероятность того, что два аллеля одного гена идентичны по происхождению. Чем выше степень родства супругов, тем больше коэффициент инбридинга их потомков и, следовательно, больше вероятность того, что оба аллеля одного локуса идентичны. Если конкретные рецессивные аллели «аномальны», то гомозиготность по ним и является причиной наследственного заболевания.

Таблица 5.4. Частота редких аутосомно-рецессивных болезней среди потомства родственных и неродственных браков

Таблица 5.5. Степени родства и пропорция общих генов

Таким образом, родственные браки также нарушают ожидаемые в соответствии с законом ХардиВайнберга распределения частот генов в следующем поколении и, что очень важно, имеют серьезные медицинские последствия.

Таким образом, в популяциях человека постоянно действуют все перечисленные факторы, которые могут изменять частоты генов и генотипов и, следовательно, нарушать выполнение закона Харди-Вайнберга. Но следует подчеркнуть, что только естественный отбор является единственным систематическим фактором, способным направленно изменять частоты генов; все другие процессы относятся к случайным, т.е. ненаправленно воздействуют на генетическую структуру популяций.

5.3. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ПОПУЛЯЦИЙ КАК ОСНОВА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ

Индивиды, составляющие популяцию, различаются по огромному числу признаков. В силу генетических различий индивиды подвержены избирательной элиминации (устранению), которая приведет к изменению частоты гена в следующем поколении. При этом индивиды, которые обладают признаками, способствующими выживанию и оставлению потомства, считаются лучше приспособленными. Благоприятные признаки могут выражаться в относительно простых качествах - силе, ловкости, выносливости и т.д., но могут быть менее заметными, например, такие как устойчивость или невосприимчивость к заболеванию. Главная особенность приспособительного признака состоит в том, что он способствует его носителю участвовать в создании следующего поколения, т. е. оставить большее число потомков в сравнении с индивидами без данного признака. При условии наследования приспособительных признаков происходит постепенное накопление их в популяции. Соответственно происходит и изменение генетического состава популяции под действием естественного отбора.

В предыдущем разделе говорилось о том, что под действием естественного отбора происходит изменение генетического состава популяции за счет выживания наиболее приспособленных. Но силы отбора могут благоприятствовать не одному, а одновременно нескольким различающимся фенотипам. Действительно, разнообразие четко различающихся (дискретных) фенотипов является чрезвычайно распространенным явлением в царстве живой природы. Полиморфизм (греч. poly - много, morphe - форма) может быть представлен в популяции очевидными отклонениями, как, например, альбиносы, или, что наблюдается гораздо чаще, ограниченной частью популяции, например, рыжеволосыми индивидами. Явление полиморфизма может быть отнесено к любому фенотипическому признаку: морфологическому, физиологическому, цитологическому, биохимическому, молекулярному или психологическому и т.д. Полиморфизм обусловлен одновременным существованием в популяции нескольких генетических факторов (аллелей) с дискретным фенотипическим эффектом. Примером серологического полиморфизма у человека может служить группа крови системы АВО, в которой четко различаются в реакции агглютинации 4

группы: O(I), A(II), B(III) и AB(IV).

Гены, определяющие различные группы крови человека, считались в недалеком прошлом образцом «нейтральных» генов, т.е. генов, не имеющих приспособительного значения. В настоящее время это предположение, по крайней мере, для групп крови системы АВО, полностью опровергнуто. Так, среди больных с язвенной болезнью 12-перстной кишки частота группы 0 на 17% выше, чем в популяции, среди больных язвой желудка - на 10%; у больных пернициозной анемией группа А встречается на 13%, а среди больных сахарным диабетом - на 8% чаще, чем среди остального населения. Сходная картина наблюдается и при других заболеваниях. Существенное значение имеет несовместимость между плодами с группой крови А и материнским организмом с группой крови О или В, между плодами с группой крови В и матерями с группой крови А или О и между плодами с группой АВ и матерями с А или В. Иммунологический конфликт приводит к элиминации плодов и, следовательно, к постоянной утрате аллелей А и В. Тем не менее частоты групп крови системы АВО в популяциях поддерживаются не только на высоком, но и относительно постоянном уровне. Это можно объяснить только тем, что и аллель А, и аллель В (или их сочетание) предоставляют организму определенные селективные (приспособительные) преимущества.

Таким образом, приведенный пример показывает, что генетический полиморфизм, с одной стороны, является отражением действия разнонаправленных приспособительных процессов, с другой - является частью генетической предрасположенности к развитию мульти-факториально обусловленных заболеваний.

По данным современных исследований, геном человека содержит примерно от 26 до 30 тысяч генов, и около трети имеют более чем один аллель, т.е. являются полиморфными. Таким образом, только за счет комбинативной генетической изменчивости возникает неисчерпаемое генетическое разнообразие человека. Неповторимость генетической конституции во многом определяет особенности индивидуального характера возникновения и течения заболевания. Другой источник генетической изменчивости и генетического полиморфизма связан с устойчивостью человека к некоторым заболеваниям. Например, защиту организма человека от малярийной инфекции обеспечивает особое свойство гемоглобина, предотвращающее развитие паразита в эритроците. Это свойство, известное как серповидно-клеточный гемоглобин, определяется единственным геном, который в гомозиготном состоянии вызывает тяжелое заболевание. Однако, несмотря на гибель гомозигот, это свойство оказывается полезным в целом для популяции, и частота гена может достигать высоких значений.

Важно подчеркнуть, что исторически длительное время существование конкретных популяций в одних и тех же условиях среды привело к закреплению специфических для каждой популяции сочетаний нормальных аллелей, наиболее адекватных условиям существования. В связи с расширением ареала обитания, интенсивными миграциями, переселением целых народов полезные в определенных конкретных условиях сочетания нормальных генов уже не обеспечивают оптимальные условия функционирования организма. Это приводит к тому, что часть наследственного полиморфизма обусловливает неблагоприятное сочетание нормальных, а не патологических генов и становится базой для развития болезней с наследственным предрасположением.

Явление полиморфизма оказалось весьма полезным для выявления групп риска по конкретным заболеваниям на основании данных о связи полиморфизма и частоты заболеваний, как это было показано выше для язвенной болезни 12-перстной кишки и других заболеваний.

Контрольные вопросы и задания

1.Дайте определение термину популяция

2.Сформулируйте закон Харди-Вайнберга

3.При соблюдении каких условий ожидается выполнение закона Харди-Вайнберга

4.Определите основное условие «равновестной популяции».

5.Перечислите процессы, нарушающие закон Харди-Вайнберга.

6.Всегда ли частоты генотипов соответствуют частотам фенотипов? Приведите примеры.

7.В популяции частота рецессивного аллеля составляет 0,01:

а) определите относительные частоты гомо- и гетерозигот в пан-микстной популяции;

б) рассчитайте во сколько раз чаще встречается рецессивный аллель в гетерозиготном состоянии по сравнению с гомозиготным.

8.Дайте определение понятию «инцест».

9.Что отражает коэффициент инбридинга?

10.Почему в родственных браках чаще, чем в неродственных рождаются дети с аутосомнорецессивными заболеваниями?

11.Чем объяснить повышенную частоту кровнородственных браков среди родителей детей с редкими аутосомно-рецессивными заболеваниями?

12.Приведите примеры полиморфных признаков у человека.

13.Какие процессы способствуют поддержанию полиморфизмов в популяции?

Глава 6. Наследственная патология

6.1. КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

Всю наследственную патологию можно разделить на пять групп.

1.Генные болезни - это заболевания, вызываемые генными мутациями. Они передаются из поколения в поколение и наследуются по законам Менделя.

2.Хромосомные болезни - это заболевания, возникающие в результате хромосомных и геномных мутаций.

3.Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные болезни) - это заболевания, возникающие в результате соответствующей генетической конституции и наличия определенных факторов внешней среды. При воздействии средовых факторов реализуется наследственная предрасположенность.

4.Группа генетических болезней, возникающих в результате мутаций в соматических клетках

(генетические соматические болезни). К ней относятся некоторые опухоли, отдельные пороки развития, аутоиммунные заболевания.

5. Болезни генетической несовместимости матери и плода. Они развиваются в результате иммунологической реакции матери на антиген плода.

6.2. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

Любые заболевания (глазные, эндокринные, кожные и др.) имеют свои характерные черты. Точно также и для наследственных болезней имеются свои особенности, каждую из которых нельзя рассматривать как нечто абсолютное. Однако при сборе анамнеза, осмотре, лечении наличие этих характерных черт в целом позволяет подозревать наследственную патологию у пациента. Следующие особенности характерны для наследственной патологии:

1.Ранняя манифестация. Около 25% наследственных заболеваний проявляются непосредственно после рождения ребенка (врожденные); около 70% - к трем годам жизни, а к концу пубертатного периода - 90%.

2.Хроническое прогредиентное течение. Прогредиентным называется течение заболевания с постоянным ухудшением общего состояния и с нарастанием негативных симптомов у пациента. Хронический характер течения наследственных болезней определяется постоянным функционированием мутантного гена. Степень хронизации и прогредиентности для одного и того же заболевания может различаться.

3.Относительная резистентность к терапии. Об абсолютной резистентности к терапии наследственных заболеваний в настоящее время говорить уже не приходится. Хорошие результаты достигнуты в лечении определенных форм наследственной патологии. Яркий тому пример фенилкетонурия, адреногенитальный синдром и др.

4. Множественность поражения. Известно, что более чем при 60% наследственных заболеваний в патологический процесс вовлекается более одной системы органов. Например, при синдроме Марфана поражаются опорно-двигательный аппарат, сердечнососудистая система и органы зрения. У больных с синдромом Дауна выявляются симптомы поражения сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, нервной, дыхательной и иммунной систем.

5. Семейный характер заболевания. Если при сборе анамнеза выясняются сходные случаи заболевания в семье, то это служит прямым указанием на наследственный характер болезни. В то же время наличие заболевания только у одного из членов родословной не исключает наследственного характера этой болезни, поскольку заболевание может быть результатом новой доминантной мутации у одного из родителей или гетерозиготности обоих родителей по рецессивному заболеванию.

6. Клинический полиморфизм. Многоплановость клинических и лабораторных проявлений любого заболевания охватывается этим понятием. Например, у части больных с синдромом Марфана можно диагностировать со стороны сердечно-сосудистой системы пролапс митрального клапана, а у других - аневризму аорты. Со стороны органов зрения может отмечаться подвывих хрусталика, а может быть миопия слабой степени и т.д.

6.3. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Генные болезни - это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов.

Количество известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000-5000 нозологических форм. Встречаются эти заболевания с частотой 1:500-1:100 000 и реже.

Водном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано свыше 1500 мутаций, около 300 из которых вызывают клинические проявления. В гене фенилаланингидроксилазы более 30 мутаций вызывают клинические проявления фенилкетонурии.

Вкаждом гене может возникать до нескольких десятков и даже сотен мутаций, ведущих к заболеваниям. Следовательно, нетрудно подсчитать, какое количество моногенных болезней могло бы быть у человека. На самом же деле мутационное изменение первичной структуры белка часто приводит к гибели клетки, и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорфными. Они обеспечивают основные функции клетки, сохраняя стабильность ее видовой организации.

Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Г. Менделя (см. гл. 3).

Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Поскольку в организме человека по приблизительным оценкам содержится более 100 000 различных видов белков, то становится понятным чрезвычайное разнообразие клинических проявлений моногенных заболеваний. В зависимости от функции измененного белка будут происходить биохимические изменения в организме, приводя к специфической клинической картине наследственного заболевания. Например, при мутации генов, контролирующих структуру белка - коллагена, возникает генерализованное поражение соединительной ткани. При мутации гена, определяющего

аминокислотную последовательность фенилаланингидроксилазы - фермента, гидролизирующего фенилаланин, возникает заболевание, известное как фенилкетонурия. При мутациях генов глобина развивается картина тяжелого малокровия (гемоглобинопатии).

Многие генные мутации приводят к образованию таких молекулярных форм белков, патогенное действие которых выявляется только при взаимодействии организма со специфическими факторами внешней среды. Это так называемые экогенетические варианты. Например, у индивидов с клинически не проявляющимся дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов употребление конских бобов в пищу или лечение пероральными сульфаниламидными препаратами приводит к развитию гемолитического криза (внутрисосудистый распад эритроцитов). Важно подчеркнуть, что при отсутствии контактов с определенными веществами у носителей «экогенетических» мутантных аллелей не возникают патологические реакции или болезни.

Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах: отсутствие синтеза белка; синтез аномального по первичной структуре белка; количественно избыточный синтез белка; количественно недостаточный синтез белка.

Принципиальные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель - патологический первичный продукт - цепь последующих биохимических реакций - клетки - органы - организм.

Отсутствие синтеза белка как причина развития болезни встречается наиболее часто. Ярким примером является фенилкетонурия, когда в отсутствии фермента фенилаланингидроксилазы печени фенилаланин не может превращаться в тирозин. Повышенная концентрация фенилаланина вместе с другими токсическими веществами его метаболизма накапливается в крови у больного, воздействуют на развивающийся мозг, что и приводит к формированию фенилпировиноградной олигофрении.

Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель - патологический первичный продукт) действует и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к врожденным порокам развития (например, синдром Холт-Орама). Начало формирования врожденного порока развития связано с нарушением дифференцировки клеток. Морфогенетических генов много, действуют они на разных этапах онтогенеза. Если первичный продукт этих генов аномальный, то не последует необходимая для дальнейшего правильного развития органа дифференцировка клеток.

Для большинства моногенных заболеваний главным звеном патогенеза является клетка. Первичное действие мутантного генанаправлено на определенные клеточные структуры, специфичные для различных заболеваний (митохондрии, мембраны, лизосомы, пероксисомы). Примерами лизосомных заболеваний являются - мукополисахаридозы, гликогенозы; пероксисомных - синдром Цельвегера; болезнь Рефсума; митохондриальных - неонатальная адренолейко-дистрофия и т.д.

Патологический процесс, возникающий в результате мутации единичного гена, проявляется одновременно на молекулярном, клеточном и органном уровнях у любого индивида.

Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др. Наиболее часто пользуются классификацией, основанной на генетическом принципе. Согласно ей, моногенные болезни можно подразделять по типам наследования - аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, У-сцепленные (голандрические) и митохондриальные.