4 курс / Неврология, мед.ген. / Медицинская генетика / Med_genetika_N_P_Bochkov_A_Yu_Asanov_N_A_Zhuchenko_T_I_Subbotina

Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.

Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченной в патологический процесс, - моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и так далее.

Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей, все моногенные болезни можно разделить на наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нарушения липидного обмена, стероидного обмена и т.д.), моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития (синдром Холт-Орама) и комбинированные формы.

Рассматриваемые ниже заболевания представляют собой наиболее демонстративные примеры из клинической практики.

6.3.1. Аутосомно-доминантные заболевания

Синдром Марфана. Это одна из наследственных форм врожденной генерализованной патологии соединительной ткани. Этиологическим фактором синдрома Марфана (СМ) является мутация в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15q).

Больные СМ имеют характерный внешний вид: они отличаются высоким ростом, астеническим телосложением, количество подкожно-жировой клетчатки у них снижено (рис. 6.1,а), конечности удлинены преимущественно за счет дистальных отделов, размах рук превышает длину тела (в норме эти показатели совпадают). Отмечаются длинные тонкие пальцы (арахнодактилия, рис. 6.1,б). Часто наблюдается «симптом большого пальца», при котором длинный 1-й палец кисти в поперечном положении достигает ульнарного края узкой ладони (рис. 6.1,в). При охватывании 1 и 5-м пальцами запястья другой руки они обязательно перекрываются (симптом запястья, рис. 6.1,в). Более чем у половины больных отмечается деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев, сандалевидная щель. Со стороны сердечно-сосудистой системы наиболее патогномоничными являются расширение восходящей части дуги аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Со стороны органов зрения наиболее характерны подвывихи и вывихи хрусталиков, отслойка сетчатки, миопия, гетерохромия радужки. У половины больных отмечаются паховые, диафрагмальные, пупочные и бедренные грыжи. Изредка может наблюдаться поликистоз почек, нефроптоз, понижение слуха, глухота. Психическое и умственное развитие больных не отличается от нормы.

Прогноз жизни и здоровья определяется прежде всего состоянием сердечно-сосудистой системы. Средняя продолжительность жизни при выраженной форме СМ около 27 лет, хотя часть больных доживает до глубокой старости.

При ведении беременных с СМ необходимо помнить о возможности расслоения аневризмы аорты и последующего ее разрыва. Эти осложнения возникают обычно на поздних стадиях беременности.

Нейрофиброматоз (Болезнь Реклингхаузена). Известно семь нозологических форм нейрофиброматоза (НФ), среди которых НФ-1 (периферический нейрофиброматоз) занимает ведущее место.Это одно из наиболее часто встречающихся моногенных заболеваний. В настоящее время подробно изучена его генетика и клиническая картина. Ген НФ-1 полностью расшифрован,

в нем обнаружено более 100 мутаций (транслокации, делеции, вставки, точковые замены), расположен он на 17-й хромосоме. Более половины случаев заболевания являются результатом новых мутаций.

Рис. 6.1. а. Синдром Марфана. Высокий рост, астеническое телосложение.

б. Арахнодактилия (длинные пальцы).

в. Симптом «большого пальца». Симптом «запястья»

Это заболевание проявляется с рождения или в первом десятилетии жизни образованием на коже пигментных пятен типа «кофе с молоком», число и размер которых постепенно нарастает. Форма пятен, как правило, овальная, располагаются обычно они на закрытых участках кожи - на груди, спине, животе (пять и более пятен диаметром от 0,5 см у ребенка и шесть и более пятен диаметром от 1,5 см у взрослого позволяют думать о диагнозе НФ-1 (рис. 6.2 а). С возрастом у больных на коже появляются мелкие опухоли (нейрофибромы) - от единичных до нескольких сотен (рис. 6.2 б). Они могут локализоваться повсюду, в том числе и на слизистых оболочках ротовой полости и языка. Описаны пациенты с числом нейрофибром до 10 000 и более. Нейрофибромы представляют собой мягкие узелки, при надавливании как бы проваливающиеся в кожу, - симптом «кнопки звонка». Подкожные узелки располагаются по ходу нервных стволов (округлые бусинки диаметром 1-2 см, подвижные, не прикрепленные к коже). Помимо этого, у некоторых больных развиваются массивные диффузные опухолевидные образования. Почти у всех больных наблюдаются изменения костной системы - кифоз, сколиоз, псевдоартрозы, локальный гигантизм, неспецифические черепно-лицевые аномалии. Веснушки в подмышечных и

паховых складках, пятнистая гиперпигментация кожи верхней части груди и промежности относятся также к частым симптомам этого заболевания (рис. 6.2 в). В ряде случаев, редко в детском возрасте, возможно озлокачествление опухолей.

Затруднения в обучении наблюдаются у 30% больных. Умственная отсталость неглубокая и не прогрессирующая.

Рис. 6.2. а. Нейрофиброматоз тип 1. Множественные пятна «кофе с молоком».

б. Нейрофиброматоз тип 1. Множественные нейрофибромы.

в. Нейрофиброматоз тип 1. Веснушки в подмышечной области

Синдром Холт-Орама (синдром рука-сердце). Синдром ХолтОрама представляет собой моногенный синдром множественных врожденных пороков развития.

Клиническая картина характеризуется аномалиями верхних конечностей и врожденными пороками сердца. Пороки развития руки варьируют от гипоили аплазии 1-го пальца кисти, трехфалан-гового 1 пальца кисти (рис. 6.3) до гипо- и аплазии лучевой кости (лучевая косорукость). Левая рука поражается чаще.

Часто наблюдаются и другие скелетные изменения: гипоплазия лопаток и ключиц, сколиоз, воронкообразная деформация грудины, клинодактилия, синдактилия, гипоплазия костей кисти, запястья.

Врожденные пороки сердца неспецифичны и проявляются в виде дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок, открытого аортального протока, коарктации аорты, тетрады Фалло, стеноза легочной артерии, пролапса митрального клапана и др.

Родственники больных должны быть тщательно осмотрены и обследованы (рентгенография кисти и эхокардиография) в связи с варьирующей экспрессивностью синдрома и вероятностью выявления минимальных проявлений патологического гена. Диагноз ставится на основании клинико-генеалогических данных и параклинического обследования.

Прогноз жизни зависит от тяжести поражения сердца.

ления минимальных проявлений патологического гена. Диагноз ставится на основании клиникогенеалогических данных и параклинического обследования.

6.3.2. Аутосомно-рецессивные заболевания

Муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы). Это заболевание обусловлено генерализованным поражением экзокринных желез. Частота муковисцидоза (МВ) среди новорожденных в европейской популяции составляет 1:2500. В то же время МВ редко встречается в восточных популяциях и у черного африканского населения (1:100 000). Ген МВ локализован на 7-й хромосоме. В нем обнаружено около 1500 мутаций, примерно 300 из которых вызывают клинические проявления. Этот ген детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости.

Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках экзокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты. Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах носа и в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, что и является основным диагностическим лабораторным тестом.

Различают следующие клинические формы МВ: смешанная (легочно-кишечная - 65-75% от всех больных); преимущественно легочная (15-20%); преимущественно кишечная (5-10%); мекониальный илеус (не более 1%); стертые и абортивные формы (незначительная доля).

На практике наиболее часто приходится сталкиваться со смешанными формами. Первые симптомы заболевания появляются на первом году жизни, как правило, на фоне перенесенной острой респираторной вирусной инфекции и характеризуются навязчивым приступообразным кашлем, явлениями обструкции и воспаления в легких. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспали-тельный процесс осложняется гнойно-обструктивным бронхитом, пневмониями, возникающими несколько раз в год. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, легочное сердце. Параллельно у больных отмечается симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта. Нарушения пищеварения проявляются нарушением прибавки массы тела, вздутием живота, обильным зловонным стулом с примесью жира. Аппетит у детей сохраняется. В дальнейшем в патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз).

Мекониальный илеус - это врожденная форма заболевания, проявляющаяся в первые сутки после рождения отсутствием отхождения мекония и клиникой полной кишечной непроходимости.

Интеллектуальное развитие у детей не страдает. Прогноз жизни при всех формах, кроме атипичных, неблагоприятный. В настоящее время пациенты со смешанными формами редко живут более 20 лет.

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения). Фенилкетонурия (ФКУ) - это одна из самых частых форм наследственных дефектов обмена аминокислот. Частота в европейских странах составляет 1:10000 новорожденных. Однако имеются значительные различия в частотах между популяциями. Так, например, в Турции она составляет 1:2600, в Ирландии - 1:4500, в Швеции - 1:30 000, в Японии - 1:119 000. В основе ФКУ лежит дефицит фенилаланина - 4- гидроксилазы, фермента, контролирующего превращение фенилаланина в тирозин. Ген, кодирующий данный фермент, картирован на 12-й хромосоме. Описаны формы фенилкетонурии с дефицитом других ферментов. В результате энзимного блока концентрация фенилаланина увеличивается в организме в десятки раз. Часть его выводится с мочой, а остальное количество превращается в фенилпировиноградную, фенилуксусную, фенилмолочные кислоты и другие фенил-кетоновые производные, которые в норме присутствуют в организме, но в очень небольших концентрациях. Повышение концентрации этих токсических веществ ведет к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в центральной нервной системе.

Ребенок рождается без каких-либо симптомов заболевания, но с началом кормления в организм начинает поступать фенилаланин с молоком матери или с искусственным детским питанием, и возникают первые симптомы заболевания. В первые месяцы жизни ребенок может быть беспокойным или, наоборот, вялым, сонливым. Отмечается гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки (результат снижения уровня тирозина). От больного ребенка исходит своеобразный «мышиный запах». Неврологические симптомы неспецифичны, наблюдаются не у всех больных и включают мышечную гипотонию или, наоборот, гипертонию, повышение рефлексов. У части детей отмечается микроцефалия. К 6-ти месяцам выявляется задержка психомоторного развития. В это же время манифестируют экзематозные изменения на коже и судорожные приступы. У детей после 3-х лет клиническая картина характеризуется умственной отсталостью (в 95% случаев это имбецильность или идиотия), нарушением поведения (чаще возбуждение, расторможенность, психотические расстройства), судорожным синдромом.

Фенилкетонурия - яркий пример наследственного заболевания с хорошим эффектом раннего профилактического лечения, когда ранняя диагностика заболевания и специфическая диетотерапия (резкое ограничение употребления в пищу фенилаланина) с первого месяца жизни ребенка предотвращает развитие умственной отсталости, нарушение поведения и другие проявления болезни. Диетотерапия проводится постоянно до пубертатного возраста под

контролем уровня фенилаланина крови. Недостаток белка в пище компенсируется назначением белковых гидролизатов. В результателечения эти дети развиваются нормально, учатся в общеобразовательной школе, получают специальность.

Однако у женщин, больных ФКУ, после отмены диетотерапии вновь увеличивается содержание фенилаланина в крови, что при беременности приводит к поражению плода (фенилаланиновая эмбриопатия). Впоследствии у таких детей наблюдаются: микроцефалия, умственная отсталость, врожденные пороки сердца, низкая масса тела при рождении (менее 2500 г). Если же женщина вновь начинает строго соблюдать диету за несколько месяцев до планируемого зачатия и строго придерживается ее в течение всей беременности, то удается избежать рождения детей с различными отклонениями в развитии.

Адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников). Адреногенитальный синдром (АГС) относится к группе наследственных нарушений биосинтеза стероидных гормонов.

Как известно, процесс образования стероидов многоэтапен. Каждый этап катализируется соответствующим ферментом. В настоящее время известно по крайней мере пять разновидностей наследственных дефицитов ферментов, обеспечивающих синтез стероидов. Все варианты этих нарушений наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Распространенность всех форм АГС равна 1:12 000 новорожденных.

Мы рассмотрим наиболее часто (90% случаев) встречающуюся форму - дефицит 21-гидроксилазы. Известны два классических клинических варианта этого заболевания - сольтеряющая форма и простая вирильная форма. Два других (неклассических) называются поздней и латентной (бессимптомной) формами.

Сольтеряющая форма обусловлена полным дефицитом фермента 21-гидроксилазы и проявляется нарушением солевого обмена. В клинике практически с момента рождения наблюдается обильное срыгивание, рвота, сонливость, нарушение периферического кровообращения, потеря массы тела. Биохимическое исследование выявляет гиперкалиемию, гипонатриемию, ацидоз.

Простая вирильная форма характеризуется прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием в первые годы жизни, повышенной экскрецией гормонов надпочечников. Диагноз в периоде новорожденности и в раннем детстве можно заподозрить только у девочек, в связи с неправильным строением наружных половых органов (рис. 6.4 а, б). Симптомы вирилизации наружных гениталий колеблются от незначительной гиперплазии клитора до правильно сформированного пениса, с открытием мочеиспускательного канала на головке, с наличием мошонки, но с отсутствием в ней тестикул. Внутренние половые органы сформированы правильно и соответствуют биологическому полу (кариотип 46, ХХ). Они представлены маткой и яичниками. Правильное определение пола ребенка в первые дни жизни позволяет в дальнейшем избежать тягостных формальностей, связанных со сменой пола.

Рис. 6.4. а. Адреногенитальный синдром. Вирилизация наружных половых органов разной степени

улиц женского пола

Умальчиков этот диагноз можно предположить лишь в трех-шестилетнем возрасте, когда начинается преждевременное половое развитие - гиперпигментируется мошонка, появляется половое оволосение, грубеет голос (рис. 6.4 в). На первом десятилетии жизни дети, больные АГС, значительно обгоняют своих сверстников в росте, затем темпы роста снижаются. Рост взрослых людей с этим заболеванием составляет около 140 см без соответствующего лечения.

Продолжение рис. 6.4. б. Адреногенитальный синдром. Сестры 7 и 3 лет с адреногенитальным синдромом. Вирилизация наружных гениталий

Поздняя форма проявляется в пубертатном периоде. У девочек возникает незначительная гиперплазия клитора, гирсутизм, ускорение костного возраста, различные нарушения менструального цикла. Симптомами заболевания у мальчиков могут быть лишь преждевременное оволосение наружных гениталий и снижение темпов роста за счет раннего закрытия зон роста.

Продолжение рис. 6.4. в. Мальчики 6-и лет. Опережение полового и физического развития у ребенка с адреногенитальным синдромом (справа). Слева - здоровый ребенок

Латентная форма практически не имеет клинических проявлений, но в сыворотке крови отмечается умеренное повышение предшественников кортизола.

Галактоземия. Это заболевание относится к группе наследственных болезней обмена углеводов. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В настоящее время выделяют три генетических варианта, которые обусловлены недостаточностью основных ферментов, участвующих в превращении галактозы в клетках печени в глюкозу - галактоземия I типа (недостаточность галактозо-1-фосфат уридил транс-феразы), галактоземия II типа (недостаточность галактокиназы), галактоземия III типа (недостаточность галактозо-4-эпимеразы).

Наиболее часто встречается галактоземия I типа (частота 1:15 000 новорожденных). Ген заболевания картирован на хромосоме 9р13. Это наиболее тяжелый тип заболевания, требующий неотложной коррекции.

В основе патогенеза заболевания лежит токсическое действие на мозг, печень, кишечник и почки галактозы и галактозо-1-фосфата, накапливающихся в организме в результате метаболического блока. Токсическое действие заключается в ингибировании бактерицидной активности лейкоцитов.

Галактоземия тип I, манифестирует на 1-2 неделе жизни. У ребенка отмечаются частые срыгивания, плохая прибавка массы тела, нарушения стула. Затем присоединяются симптомы поражения печени - гепатомегалия или гепатоспленомегалия, гипербилирубинемия, повышение уровня печеночных ферментов, гипоальбуминемия, нарушение свертываемости крови, асцит. Нередко отмечаются гипогликемические состояния. У 70% детей, не получающих соответствующего лечения,