Обратные связи в системе нейрогуморальной регуляции

Существенное значение в механизме старения организма имеют сдвиги на этапе обратной связи. Их изменения приводят к определенной дезинформации центров о состоянии внутренней среды организма, его гомеостазиса и становятся причиной возникновения неадекватных реакций, сокращения адаптационных возможностей.

Обратные связи в системе нейрогуморальной регуляции осуществляются благодаря рефлекторным механизмам по нервным путям и через действие физиологически активных веществ, особенно гормонов, влияют на состояние нервных центров. В старости изменяются соотношения в нервном и гуморальном пути обратной информации.

72

В старости ослабляются рефлексы с механорецепторов сердца, сосудов, легких, желудка (Щеголева, 1964; Фролькис, 1970; Шевчук, 1979). Денервация рефлексогенных зон аорты, каротидного синуса приводит у старых животных к менее выраженной рефлексогенной артериальной гипертонии. Ослабление депрессорных рефлексов способствует стойкому повышению АД, приводит к возникновению затяжных гипертензивных реакций. Ослабление рефлексов с механорецепторов сердца ограничивает рефлекторные механизмы его адаптации к изменяющимся условиям деятельности организма.

Известна роль рефлекса Геринга—Брейера в рефлекторной регуляции дыхания. По блуждающему нерву к центрам поступает основной поток информации от легких. У старых животных отмечается достоверное снижение амплитуды электрических потенциалов в афферентных легочных волокнах блуждающего нерва. Так, у зрелых кроликов исходная амплитуда импульсов в периферическом отрезке блуждающего нерва была (24.5±2.1), у старых— (15.5 ±1.1) мкВ. Пороговая величина давления в легких, приводящая к возбуждению рецепторного аппарата у старых кроликов,— (61.0 + 4.1), у зрелых — только (37.5 + 4.9) мм водн. ст. Ослабление рефлекса Геринга—Брейера в определенных ситуациях может иметь и приспособительное значение. Снижение обратной афферентации с легких в старости ослабляет демпфирующее значение этого механизма саморегуляции и способствует поддержанию амплитуды дыхательных движений в условиях их ограничения из-за множества структурных изменений.

В механизме саморегуляции движений важнейшее значение имеют рефлексы с проприорецепторов мышц, их возбуждение при сокращении и растяжении мышечных волокон. При старении ослабляются рефлексы с проприорецепторов мышц. Так, рефлекторные изменения кровообращения и дыхания при раздражении проприорецепторов у старых животных слабее, чем у взрослых (Фролькис, 1970). Ослабление рефлексов с механорецепторов связано с деструкцией нервных окончаний, со снижением эластичности, растяжимости органов из-за возрастных изменений соединительной ткани. Наряду с этим нарастает чувствительность хеморецепторов сердца и сосудов (Щеголева, 1962; Шевчук, 1979). Меньшие дозы гипоксических, холиномиметических веществ вызывают возбуждение рецепторов, рефлекторные влияния с них. Однако рефлексы с хеморецепторов в старости нестойки, быстро истощаются при повторном действии раздражителей, что связано с возрастными изменениями, течением в них энергетических процессов. Итак, в старости страдает нервный путь информации о состоянии внутренней среды. Обратная информация во многие отделы мозга поступает через ядра таламуса. Б. В. Пугач (1986) было показано, что у старых кроликов изменяется фоновая электрическая активность латерального коленчатого тела и медиодорсального ядра таламуса. Возрастные изменения фоновой электри-

73

ческой активности медиодорсального ядра таламуса, связанного с поступающей сенсомоторной информацией, более выражены, чем возрастные изменения электрической активности латерального коленчатого тела. При световом и звуковом раздражении у старых животных менее выражены тормозные реакции. Таким образом, сдвиги возбудимости ядер таламуса могут существенно влиять на механизмы обратной информации в мозге.

Важнейшее значение в нейрогуморальных механизмах старе}-ля имеют сдвиги в гуморальном звене обратных связей, в действии гормонов на различные структуры мозга. Они в значительной степени определяют активность системы гипоталамус—гипофиз— железы внутренней секреции. При старении, во-первых, неодинаково изменяется чувствительность различных структур мозга, в частности гипоталамуса, к гормонам, во-вторых, одной и той же структуры к различным гормонам. Показано, что у старых животных меньшие дозы тироксина тормозят секрецию тиреотропного гормона. Вместе с тем при введении больших доз гормона эффект более выражен у зрелых животных (Вержиковская, Валуева, 1982; Фролькис, 1982). Большое значение в механизме потери репродуктивной способности придается сдвигам на этапе обратной связи. По мнению В. M Дильмана (1978), при старении порог чувствительности гипоталамуса к половым гормонам повышается, и это ослабление тормозных влияний на гипоталамус становится основной причиной его активации. Мута и соавт. (Muta et al., 1981) показали, что введение тестостеронпропионата и эстрадиолбензоната вызывает у старых людей менее выраженное снижение ФСГ и ЛГ. Чувствительность системы гипоталамус— гипофиз к половым стероидам в старости не изменяется (Wise et al., 1973). Ашгейм (Aschheim, 1976) пришел к выводу, что чувствительность гипоталамуса к половым стероидам в старости растет. Нами показано, что различные гормоны (тестостеронпропионат, эстрадиолдипропионат, дексазон) неодинаково влияют на функциональное состояние центров, регулирующих выработку кортикотропина. На малую дозу (250 мкг/кг) тестостеронпропионата более выражена реакция у старых крыс (у зрелых + 38.5, у старых + 127.8%), а на дексазон (100 мкг/100 г) — у зрелых ( — 64, —42 %). Чувствительность к эстрогенам гипоталамических механизмов, регулирующих различные функции с возрастом, может изменяться неодинаково. Механизмы положительной и отрицательной обратной связи в системе регуляции овуляторного цикла в старости становятся менее чувствительными к эстрогенам, а механизмы регуляции полового поведения — более чувствительными.

Объективным критерием влияния гормонов на мозг могут быть данные об изменении электрической активности его отдельных структур. Данные о повышении чувствительности ЦНС к гормонам получены и в экспериментах на животных с регистрацией электрической активности отдельных структур головного мозга. В. В. Безруковым (1981) показано, что пороговые дозы гормонов (адрена-

74

лин, инсулин, эстрадиолпропионат), вызывающие ЭЭГ-изменения, для старых животных меньше, чем для зрелых.

Показано, что при внутриструктурном введении адреналина более выраженные реакции сердечно-сосудистой системы возникают у старых кроликов (Безруков, 1981) Итак, в процессе старения существенные изменения наступают в гуморальном звене обратных связей системы нейрогуморальной регуляции. Это связано с неодинаковым изменением концентрации гормонов в крови, с неодинаковым изменением чувствительности разных центров к гормонам. Программа систем мозга постоянно коррелируется обратными связями, благодаря чему и обеспечивается конечный приспособительный эффект. Изменения на этапе обратной связи, возможная дезинформация о характере приспособительного эффекта может стать причиной неадекватных реакций, рассогласования центральной программы и периферического эффекта, а также способствовать развитию возрастной патологии

ИЗМЕНЕНИЯ РЕАКТИВНОСТИ ЭФФЕКТОРОВ

В науке вообще и в биологии в частности нередко одно и то же явление определяется разными терминами и, наоборот, разные явления одним термином. Это рождает видимые противоречия и зачастую необоснованные споры. Вот почему важно широкое использование в геронтологии понятия реактивности как способности организма в целом и его отдельных структур отвечать реакцией на стимул. В конечном итоге реактивность отдельных звеньев определяет особенности состояния всей системы саморегуляции. Старение приводит к фазным сдвигам реактивности, и это лежит в основе многих возрастных изменений адаптации организма. В настоящее время существует множество противоречий в определении характера изменений реакций в старости, в частности на физиологически активные вещества. Используя «принцип силовых отношений», изучая особенности реакций клеток, органов, систем и организма в целом на действие раздражителей разной силы, удалось показать, что сдвиги реактивности характеризуются рядом фаз. Эти фазы во многом совпадают с открытыми H. E. Введенским (1953) характеристиками реакции нервно-мышечного препарата в условиях повреждения нерва, открытыми И. П. Павловым фазными изменениями условных рефлексов при переходе ото сна к бодрствованию, при патологии ВНД, открытыми Д. H. Насоновым и В. Я. Александровым (1940) изменениями при развитии паранекроза.

При изучении реакции разных клеток и систем (миокардиоциты, гепатоциты, нейроны, скелетно-мышечные клетки, сердечно-сосудистая, нервная, эндокринная и другие системы) на действие различных раздражителей (медиаторы, гормоны, электрическая стимуляция, физическая нагрузка и др.) удалось показать смену

75

фаз в процессе старения. Раньше других возникает уравнительная фаза — снижение ответной реакции, выравнивание ответов на «слабое» и «сильное» раздражение. Парадоксальная фаза характеризуется нарастающим падением возможной амплитуды реакции (падение реакционной способности), и на этом фоне в старости нередко снижается порог возникновения реакции (рост чувствительности), реакция на сильные раздражения в эту фазу может быть меньше, чем на слабые Ультрапарадоксальная фаза характеризуется тем, что в условиях роста порогов реакций на обычные раздражения может возникнуть противоположная по направленности реакция. Альтерационная фаза — оптимальные раздражители для молодых вызывают v старых грубые нарушения, повреждения клеток Важно подчеркнуть, что может изменяться последовательность этих фаз

Доказательства фазных изменений реактивности неоднократно обсуждались в наших работах (Фролькис, 1970, 1981) Приведем только некоторые примеры

На рис 12 парадоксальная фаза отчетливо устанавливается при изменении гормональной генетической индукции — на большие до^ы гормонов рост активности тироинаминотрансферазы значительно менее выражен, чем на малые дозы Важным примером ультрапарадоксальной фазы является действие тропных

го зо

мг/кг

Рис 12 Влияние различных доз гидрокортизона на активность тирозинаминотрансферазы печени зрелых (/) и старых (2) крыс

76

А ч

Рис. 13. Структурные изменения ь ;«иокарде старых крыс после введения вазопрес-

сина.

Ультраструктура кардиомиоцита левого желудочка сердца: А — дезорганизация крист митохондрий, деструкция наружной митохондриальнои мембраны_?Х21 600, S — выраженная деструкция миофибрилл и митохондрий, X 18 400.

гормонов гипофиза на некоторые железы в старости Оказалось, что гонадотропины, кортикотропин в больших дозах не активируют, а подавляют соответственно функцию половых желез, коры надпочечников Очевидно, этот механизм играет важную роль в возникновении неадекватных гормональных реакций в старости И, наконец, существует немало примеров возникновения н е к р о тической фазы в старости По данным А С Ступиной и В M Шапошникова (1983), вазопрессин в дозах, вызывающих оптимальную реакцию у взрослых животных, приводит к пов реждениям, некрозам миокарда у старых (рис 13) Благодаря изменениям реактивности тканей оптимальные регуляторные эффекты могут приобретать в старости повреждающий ха рактер

Механизм возникновения и смены фазовых состояний сложен На клеточном уровне он может быть связан с изменением числа и аффинитета рецепторов, с изменением соотношения тормозных и возбуждающих рецепторов, количества различных ионных каналов, со сдвигами в синтезе различных циклических нуклеотидов, с нарушением одних и активацией других метаболических циклов и др , на органном уровне с изменением числа клеток и функциональных единиц, с ослаблением нервного контроля и др Все эти фазные изменения реактивности — выражение нарастающего несоответствия метаболизма и функции клеток, систем, организма в целом условиям их жизни и деятельности

Изменения реактивности, являясь вторичными по отношению к сдвигам на молекулярном уровне, во многом определяют фундаментальные механизмы старения, ибо влияют на характер реакций организма и его систем, на их адаптационные возможно сти, на взаимоотношения разных звеньев саморегуляции обмена и функций Чрезвычайная сложность проявлений старения и связана с тем, что разные клетки и органы неодновременно прохо дят разные фазы изменения реактивности Это и создает внешнюю пестроту, многообразие, неоднородность реакций, за которыми скрывается важнейшая закономерность старения Недоучет этого и приводит к видимым, но необоснованным противоречиям в оценке изменения реакций организма при старении Знание этих гетерохронных и гетеротопных сдвигов в реактивности практически важно, ибо от них зависят реакции на действие лекарственных препаратов

Итак, механизмы неирогуморальнои регуляции во многом опре деляют особенности возрастного развития, видовую и индивидуальную ПЖ животных Их совершенный уровень, особенно у человека, обеспечивая стабильность процессов витаукта, приводит к длительному сохранению гомеостазиса, длительному гомеорезису, значительной ПЖ Нарушения в системе неирогуморальнои регуляции являются ведущим механизмом возникновения основных проявлений старения — изменений психики, поведения, эмоциональной сферы, памяти, умственной и физической работоспособности, репродуктивной способности, ограничения адапта

78

ционных возможностей организма, иммунологической реактивности, снижения надежности механизмов поддержания гомеоста зиса, развития возрастной патологии и др Первичные сдвиги в неирогуморальнои регуляции могут приводить к вторичным возрастным изменениям в других органах и тканях Системный анализ убежд рт, что одновременное развитие проявлений старения и витаукт ! в разных звеньях регуляции и определяет возрастную направленность неирогуморальных механизмов возрастного развития