2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Mikrobiologia

–осуществляет повреждение клеток. Помимо прямого цитотоксического действия, белки системы комплемента выполняют регуляторные функции: участвуют в фагоцитозе, в активации иммунного ответа. Основные клетки-проду- центы белков системы комплемента: моноциты, макрофаги, эпителиальные клетки, клетки эндотелия и др.;

–включает в себя 9 основных термолабильных белков, обозначаемых буквой С (от англ. соmрlеment) и цифрой. Они взаимодействуют в следующей последовательности: С1, С4, С2, С3, С5, С6, С7, С8 и С9. Продукты расщепления компонентов комплемента обозначают малой латинской буквой (С3a, С3b, C4b и др.);

1.4.Белки острой фазы:

–маркеры повреждения и воспаления, концентрация которых увеличивается в течение первых 2-ух суток. Их синтез в печени усиливается под влиянием провоспалительных цитокинов – IL-1E, IL-6, ФНО-D. К пентраксинам относят C-реактивный белок, сывороточный амилоидый протеин – SAP и пентраксин 3;

1.4.1.Пентраксин 3:

–секретируется макрофагами, дендритными, эпителиальными клетками и фибробластами при активации их провоспалительными цитокинами;

1.4.2.C-реактивный белок:

–получил название из-за способности к преципитации полисахарида C пневмококка;

–связывается с полисахаридом бактерий, фосфорилхолином клеточных стенок ряда грам(+) бактерий и грибов, способствуя их фагоцитозу;

–активирует комплемент, связывает ряд продуктов распада собственных клеток (фосфоэтаноламин, гистоны, ДНК и др.) и цитокинов, участвуя в их обезвреживании и удалении; 1.5.Белки теплового шока/стресс-белки:

–впервые были обнаружены в прогретых клетках дрозофил, но позднее оказалось, что их синтез происходит при воздействии разнообразных стрессовых факторов, а некоторые Hsp являются конститутивными белками;

–в норме они отсутствуют как на поверхности клеток, так и в крови. Появление в крови белков теплового шока считается сигналом опасности. Hsp выступают в качестве регуляторов апоптоза, активаторов врожденного и приобретенного иммунитета;

–стимулируют активацию и созревание антигенпредставляющих клеток, синтез цитокинов и выполняют ф-ю шаперонов;

–участвуют в повышении термотолерантности, в сворачивании и поддержании белковой структуры, переносе белков через внутриклеточные мембраны, в деградации нестабильных белков и в возникновении аутоиммунных болезней, которые могут развиваться в результате сходства Hsp микробов и человека (феномен молекулярной мимикрии);

63.Цитокиновая сеть: классификация и функции цитокинов.

–представляют собой группу гликозилированных полипептидов, которые продуцируются различными клетками организма;

–осуществляют межклеточные и межсистемные взаимодействия;–относятся интерфероны, интерлейкины, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, факторы рос-та, нейропоэтины, хемокины и др;

–ф-и цитокинов: регуляция программированной гибели, роста и дифференцировки клеток; активация или ингибирование клеток врожденного и адаптивного иммунитета и др;

1.Классификация:

2.Механизм действия:

–может быть аутокринным, паракринным, эндокринным; 2.1.При аутокринном механизме:

–цитокины воздействуют на клетку, которая их же продуцировала; 2.2.При паракринном:

–на окружающие клетки; 2.3.При эндокринном:

–цитокины попадают в кровь и транспортируются к отдаленным клеткам-мишеням;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

–в большинстве случаев цитокины продуцируются и действуют на клетки-мишени, находящиеся в непосредственной близости (аутокринно, паракринно). Одну и туже функцию могут осуществлять различные цитокины (например, за воспаление отвечают IL-1, IL-6, ФНО-D и другие провоспалительные цитокины). Данный феномен называется избыточностью системы цитокинов; 2.4.Цитокиновая сеть:

–цитокины между собой работают по принципу сети. Взаимодействие между цитокинами может происходить по следующим вариантам:

разные цитокины вызывают одинаковый эффект;

действие цитокинов направлено на ингибирование действия других цитокинов или на усиление действия друг друга (синергизм);

цитокины активируют продукцию других цитокинов (каскадность);

–коричневая книга, стр.286(конец)-288;

64.Эндоцитозные, сигнальные (TLRs, NLRs и др.) и растворимые (ЛПС-связывающий белок, маннозосвязывающий лектин и др.) рецепторы врожденного иммунитета.

–особой формой врожденного иммунитета является распознавание патогенов и собственных молекул особыми рецепторами клеток, среди которых различают:

PRR – паттернраспознающие рецепторы (pattern recognition receptors), распознающие патогенассоциированные мо-

лекулярные паттерны – PAMP (patogen-associated molecular patterns);

DAMP-рецепторы – опасность-распознающие рецепторы, различающие молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением, – DAMP (damage-associated molecular pattern);

1.К PAMP:

–относятся консервативные компоненты микробов:

компоненты бактерий (ЛПС, липопротеин, пептидогликан, липотейхоевая и тейхоевая кислоты, белок жгутика – флагеллин), простейших и грибов;

CpG-богатые участки ДНК бактерий и вирусов [CpG – 2c-deoxyribo (cytidine-phosphate-guanosine)];

РНК вирусов;

2.К DAMP:

–относят эндогенные сигналы опасности: вещества клеток, образующиеся при их повреждении и клеточном стрессе: белки теплового шока, белки S100 (семейство калгранулинов), фибриллы амилоида-E, дефенсины, кателицидины, хроматинсвязанный белок HMGB1 (high mobility group box 1), мочевая кислота (образует кристаллы мононатриевой соли урата) и др.;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

–основными клеточными рецепторами врожденного иммунитета являются паттернраспознающие рецепторы, существующие в двух формах: связанные и не связанные с цитоплазматической мембраной клетки. Их объединяют в различные группы, например:

1)Toll-подобные рецепторы (TLR – Toll-like receptor);

2)NOD-подобный рецептор (NLR – NOD-like receptor, NOD – nucleotidebinding oligomerization domain receptor);

3)RIG-подобный рецептор (RLR – RIG-like receptor, RIG – retinoic acid inducible gene);

4)Маннозный рецептор;

5)Scavenger-рецептор («мусорщик»)$

1.Toll-подобные рецепторы:

–среди паттернраспознающих рецепторов врожденного иммунитета центральное место занимают Toll-подобные рецепторы (TLR);

1.1.История открытия:

–в 1992 г. было обнаружено, что белок, кодируемый этим геном, является трансмембранным рецептором, который участвует в эмбриональном развитии дрозофилы – регулирует дорзовентральную полярность насекомого;

–позже было замечено, что дрозофилы, мутантные по этому рецептору, гибнут от грибковой инфекции. Оказалось, что активация Toll-рецептора приводит к экспрессии белков, участвующих в защите от грибов и бактерий;

–в конце 1990-х годов аналог Toll-рецептора был обнаружен у человека: они экспрессируются практически на всех клетках врожденного иммунитета, а также на эпителиальных и других клетках. В настоящее время у человека открыто 10 TLR, каждый из которых различается по специфичности к различным паттернам (лигандам);

–сочетаются друг с другом, объединяясь в пары. Различают гомодимеры (например, TLR2/TLR2 или TLR4/TLR4) и гетеродимеры (например, TLR2/ TLR6 или TLR2/TLR1);

1.2.Классификация:

–выделяют поверхностные рецепторы, связанные с плазмалеммой клетки, и эндосомальные, связанные с мембраной эндосомы:

1.2.1.Поверхностные TLR (TLR 1,2,4,6 и др.):

–связываются со структурами микроорганизмов, существующих вне клеток;

–наиболее широким спектром паттернов характеризуется TLR2, распознающий пептидогликан, липотейхоевые к- ты, зимозан, бактериальные липопептиды, белки теплового шока и др.;

–TLR1 + TLR2 распознает триацилированные липопептиды бактерий; гомодимер TLR2/TLR2 – липопротеины, пептидогликан и липотейхоевые к-ты бактерий, липоарабиноманнан микобактерий, гликолипиды трепонем, порины нейссерий, ЛПС лептоспир и хламидий, зимозан грибов, белки цитомегаловируса; гетеродимер TLR6/TLR2 – диацилированные липопептиды микоплазм. TLR4 участвует в распознавании ЛПС бактерий, белка теплового шока HSP60 хламидий и эндогенных паттернов; TLR5 – флагеллина бактерий. TLR4 также участвует в образовании комплекса с ЛПС и ЛПС-связывающим белком, а также с мембранным рецептором CD14 моноцитов/макрофагов и нейтрофилов;

1.2.2.Эндосомальные TLR (TLR 3,7,8,9):

–в основном распознают НК-ты, характерные для патогенов (двухцепочечная ДНК вирусов, одноцепочечная РНК, неметилированные CpG-повторы ДНК бактерий и вирусов);

–TLR3 распознает двухцепочечную РНК вирусов, TLR7 – синтетические лиганды и однонитевую РНК (вируса гриппа, ВИЧ и др.), TLR8 – однонитевую РНК, TLR9 – неметилированные CpG-повторы ДНК бактерий и вирусов; 1.3.Активация TLR:

–приводит к запуску сигнальных каскадов, завершающихся активацией транскрипционных факторов NF-NB (nuclear factor NB), AP-1 (activator protein 1), IRF (interferon regulated factor) и др. Трансдукция сигнала осуществляется за счет внутриклеточного домена с адапторными белками, например белок MyD88 (myeloid differentiation factor 88). В настоящее время существует огромное количество вариантов путей трансдукции сигнала с TLRs;

2.NOD-подобные рецепторы (NLR):

–семейство эндогенных NOD-подобных рецепторов. Данное семейство включает рецепторы, характерной структурой которых является NOD-домен ( nucleotide-binding oligomеrization domain). NOD1 распознает мурамилтрипептид, а NOD2 – мурамилдипептид. Оба NOD-рецептора находятся в цитоплазме;

–подобная локализация и специфичность этих рецепторов свидетельствует о существовании у клеток системы оповещения о попадании любого бактериального патогена внутрь клетки. Связывание NLR с лигандами приводит к активации транскрипционного фактора NF-NB, в результате чего происходит выработка провоспалительных цитокинов и хемокинов;

3.RIG-подобные рецепторы (RLR):

–локализуются в цитоплазме и распознают двухцепочечную РНК вирусов и другие молекулы;

–активация этих рецепторов приводит к продукции в основном интерферонов D/E или провоспалительных цитокинов (IL-6 и ФНО-D);

4.Маннозный рецептор:

–лектиновый рецептор, который экспрессируется на поверхности мононуклеарных фагоцитов;

–способствует эндоцитозу;

–содержит лектиновые домены, участвующие в связывании углеводов, в состав которых входит манноза. Данный рецептор связывается с микроорганизмами, экспрессирующими богатые маннозой структуры;

5.Рецептор-«мусорщик» (scavenger receptor):

–относится к группе рецепторов на макрофагах, способных распознавать продукты клеточной деградации (продукты сиаловых к-т) и участвующих в фагоцитозе погибших клеток и некоторых патогенов. Они связывают липопротеины низкой плотности, в-ва клеточной стенки бактерий (липопротеины, ЛПС, липотейхоевую к-ту и др.) и стареющие клетки, например эритроциты;

–основная ф-я состоит в улавливании и эндоцитозе из внутренней среды организма модифицированных молекул и апоптозных телец;

–у человека экспрессированы на макрофагах и дендритных клетках, в меньшей степени на эпителиальных клетках;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

–гуморальные факторы врожденного иммунитета относятся к секретируемым, растворимым PRR. Они являются опсонинами – белками, которые, связываясь с поверхностью микробов (PAMP), облегчают их фагоцитоз совместно с антителами. К ним относятся: C1q-компонент комплемента, белки острой фазы, маннозосвязывающий лектин, ЛПС-связывающий белок и антимикробные пептиды. Маннозосвязывающий лектин связывается с углеводами, содержащими остатки маннозы и фукозы некоторых микробов, вызывая активацию комплемента по лектиновому пути. Комплекс ЛПС и ЛПС-связывающего белка взаимодействует с CD14 макрофага, вызывая его активацию;

65. Секреторные рецепторы врожденного иммунитета: ЛПС-связывающий белок, маннозосвязывающий лек-

тин и др.)!!!!!

66.Система комплемента: компоненты системы, пути активации, регуляция системы комплемента. 1.Компоненты системы:

–комплекс термолабильных сывороточных белков, обладающих каскадной ферментативной активностью и участвующих в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета;

–осуществляет повреждение клеток. Помимо прямого цитотоксического действия, белки системы комплемента выполняют регуляторные функции: участвуют в фагоцитозе, в активации иммунного ответа. Основные клетки-проду- центы белков системы комплемента: моноциты, макрофаги, эпителиальные клетки, клетки эндотелия и др.;

–включает в себя 9 основных термолабильных белков, обозначаемых буквой С (от англ. соmрlеment) и цифрой. Они взаимодействуют в следующей последовательности: С1, С4, С2, С3, С5, С6, С7, С8 и С9. Продукты расщепления компонентов комплемента обозначают малой латинской буквой (С3a, С3b, C4b и др.);

2.Активация системы комплемента:

–в норме белки комплемента локализуются в крови в неактивном состоянии. После активационного импульса (в виде комплекса антитела с антигеном или в виде микроорганизма) происходит запуск ферментативного каскада, приводящий к образованию мембраноатакующего комплекса. Выделяют 3 пути активации системы комплемента:

2.1.Классический путь активации системы комплемента:

–запускается через комплекс компонента комплемента С1q + Fc-фрагментом антитела (IgM/IgG). В крови компонент С1q циркулирует в неактивном состоянии. При взаимодействии с иммунным комплексом антиген–антитело происходят активация компонента комплемента С1q и присоединение C1r, C1s, в результате чего образуется активированный комплекс C1qrs. Присоединенный к иммунному комплексу C1q вызывает изменения в С1. Это ведет к активации C1r и C1s (сериновой протеазы) и протеолизу С4 с образованием С4a-,С4b-фрагментов;

–С4b связывается с поверхностью клетки и с С2-компонентом комплемента, который расщепляется с образованием С2a и С2b. Затем С2a + С4b = С3-конвертазу (С4b2a-протеазу) классического пути. С4b2a катализирует протеолиз С3 => С3a + С3b. С5-конвертаза (С4b2a3b-протеаза) синтезируется как конечный продукт классического пути активации комплемента. Дальнейшая активация комплемента приводит к образованию мембраноатакующего комплекса; 2.2.Лектиновый путь активации системы комплемента:

–запускается, когда маннозосвязывающий лектин связывается с маннозой маннозосодержащих полисахаридов на поверхности бактерий и грибов. Далее происходит расщепление С4- и С2-компонентов комплемента с образованием

С3-конвертазы классического пути (С4b2a), т.е. активация комплемента уже совпадает с его активацией по классическому пути; 2.3.Запуск альтернативного пути:

–инициируется при расщеплении С3 => С3a + С3b, последний участвует в активации каскада комплемента. В данном пути активации участвуют факторы B, D и Р (пропердин. В альтернативном пути активации не участвуют С1-, С4- и С2-компоненты комплемента. Активаторами альтернативного пути служат компоненты микробов и агрегаты различных белков;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

*Доп.инфа*

2.4.Результат:

–результатом активации компонентов комплемента является образование мембраноатакующего комплекса, вызывающего лизис клеток-мишеней. С С3b-компонентом системы комплемента начинаются одинаковые процессы во всех известных путях его активации. Так, компонент С3b в комплексе с другими компонентами приводит к расщеплению С5 => С5a + С5b, который участвует в сборке мембраноатакующего комплекса: C5b + (С6, С7, далее с С8 и с С9). Комплекс С5b,6,7,8,9 (мембраноатакующий комплекс) на мембране клетки-мишени образует пору. Многочисленные поры в клетке способствуют выходу содержимого и ее гибели;

*

3.Регуляция системы комплемента:

3.1.Регуляция системы:

–в организме существует система регуляции активности комплемента, которая не дает накапливаться активным компонентам этой системы. Среди ингибиторов каскада системы комплемента можно выделить:

С1-ингибитор – ингибирует компонент С1;

С4-связывающий протеин – взаимодействует с С4 и приводит к угнетению классического пути активации;

фактор Н – связывается с С3b-компонентом и ингибирует альтернативный путь активации;

S-протеин – ингибирует комплекс С5b67 и др.;

3.2.Регуляция системы микробами:

–микробы также могут регулировать активность системы комплемента. Бактериальные клетки действуют путем связывания растворимых ингибиторов: фактора H / С4-связывающего протеина, блокируя активацию C3 и C5, тем самым инактивируя каскад реакций системы комплемента;

67.Роль белков острой фазы и белков теплового шока. 1.Белки острой фазы:

–белки острой фазы (пентраксины, фибриноген, маннозосвязывающий лектин, амилоидный белок А, ингибиторы сериновых протеаз D1-антитрипсин и D2-макроглобулин, гаптоглобин и др.) вырабатываются в печени при тяжелых острых воспалительных процессах и в ответ на любое повреждение (хирургическая операция, ожог, опухолевый процесс и др.);

–маркеры повреждения и воспаления, концентрация которых увеличивается в течение первых двух суток. Их синтез в печени усиливается под влиянием провоспалительных цитокинов – IL-1E, IL-6, ФНО-D. К пентраксинам относят C-реактивный белок, сывороточный амилоидый протеин – SAP и пентраксин 3;

1.4.1.Пентраксин 3:

–секретируется макрофагами, дендритными, эпителиальными клетками и фибробластами при активации их провоспалительными цитокинами;

1.4.2.C-реактивный белок:

–получил название из-за способности к преципитации полисахарида C пневмококка;

–связывается с полисахаридом бактерий, фосфорилхолином клеточных стенок ряда грам(+) бактерий и грибов, способствуя их фагоцитозу;

–активирует комплемент, связывает ряд продуктов распада собственных клеток (фосфоэтаноламин, гистоны, ДНК и др.) и цитокинов, участвуя в их обезвреживании и удалении;

2.Белки теплового шока/стресс-белки:

–впервые были обнаружены в прогретых клетках дрозофил, но позднее оказалось, что их синтез происходит при воздействии разнообразных стрессовых факторов, а некоторые Hsp являются конститутивными белками;

–в норме они отсутствуют как на поверхности клеток, так и в крови. Появление в крови белков теплового шока считается сигналом опасности. Hsp выступают в качестве регуляторов апоптоза, активаторов врожденного и приобретенного иммунитета;

–стимулируют активацию и созревание антигенпредставляющих клеток, синтез цитокинов и выполняют ф-ю шаперонов;

–участвуют в повышении термотолерантности, в сворачивании и поддержании белковой структуры, переносе белков через внутриклеточные мембраны, в деградации нестабильных белков и в возникновении аутоиммунных болезней, которые могут развиваться в результате сходства Hsp микробов и человека (феномен молекулярной мимикрии);

68.Характеристика антимикробных пептидов и их продуцентов.

1.Антимикробные пептиды:

–обладают прямым противомикробным действием и участвуют в процессах репарации и активации клеток иммунной системы; 1.1.История:

–были открыты в середине 1980-х годов профессорами Р.Лехрер и В.Н.Кокряковым. По структуре антимикробные пептиды – небольшие амфипатические молекулы, образованные 12-100 АМК-тными остатками;

–описано более 900 антимикробных пептидов различных организмов – от насекомых и растений до млекопитающих.

–были обнаружены и у некоторых грам(+) бактерий. В зависимости от структуры и свойств антимикробные пептиды были объединены в семейства: кателицидины, дефенсины, протегрины, цекропины, профенины, магаинины и др; 1.2.Продукция антимикробных пептидов:

–в организме осуществляется клетками иммунной системы, а также эпителием слизистых оболочек дыхательного, пищеварительного, урогенитального тракта и кожи;

–могут синтезироваться постоянно (конститутивно) или индуцибельно (например, под влиянием патогенов);

–коричневая книга, стр.282(конец)-283;

1.3.Классификация:

–у млекопитающих охарактеризованы 2 основных семейства антимикробных пептидов: дефенсины и кателицидины.

–у человека дефенсины делятся на две группы: D-дефенсины и E-дефенсины. Различают 6 D-дефенсинов человека: 4 из них – HNP1-HNP4 (Human neutrophil peptide 1-4) – нейтрофильные пептиды человека, присутствующие в гранулах нейтрофилов, а 2 других дефенсина, обозначенные как HD5 и HD6 (Human defensine 5, 6), экспрессированы в эпителиальных клетках кишечного и репродуктивного трактов. У человека обнаружено также 6 E-дефенсинов – HBD 1-6 (Human E-defensine). D-дефенсины 1-4 синтезируются нейтрофилами и депонируются в их гранулах, а при стимуляции они вырабатываются моноцитами и Т-лимфоцитами. E-дефенсины (HBD2-HBD4) продуцируются только индуцибельно кератиноцитами, моноцитами, дендритными, эпителиальными и тучными клетками;

–другое семейство антимикробных пептидов – кателицидины. Они обладают широким спектром функциональных св-в: противомикробный эффект, активация хемотаксиса Т-лимфоцитов, фагоцитов и дегрануляции тучных клеток и др. У человека имеется кателицидин LL-37, вырабатываемый нейтрофилами, клетками эпителия дыхательных путей, ЖКТ, цервикального канала и влагалища; продуцируется в семенную жидкость и др.; 1.4.Механизм действия антимикробных пептидов:

–существуют различия между микробной клеткой и клетками млекопитающих, которые могут служить мишенями для антимикробных пептидов. В состав мембран клеток могут входить фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, сфингомиелин, холестерин, не несущие на себе электростатического заряда;

–у бактерий имеются отрицательно заряженные гидроксилированные фосфолипиды, обусловливающие значительный (–) заряд. Обладая (+) зарядом, антимикробные пептиды способны связываться с (–) заряженными мембранами микроорганизмов, сорбироваться на них и оказывать противомикробный эффект;

–кроме того, различают мишени, локализованные в цитоплазме микроорганизмов и являющиеся важным звеном в действии этих пептидов;

–механизм действия антимикробных пептидов может быть связан с образованием из них мембранных пор. Возможно также скопление большого количество антимикробных пептидов в мембране клеток, что приводит к изменению текучести, барьерной функции и к разрушению структуры мембраны;

69.Интерфероны, природа. Способы получения и применения. 1.Интерфероны (ИФН):

1.1.Природа:

–гликопротеины, вырабатываемые клетками в ответ на вирусную инфекцию и другие стимулы;

–оказывают противовирусное, противобактериальное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие;

–блокируют репродукцию вируса в клетках и участвуют во взаимодействии между клетками иммунной системы;

–видоспецифичны, т.е. интерферон человека эффективен для человека, но не для животных, и наоборот; 1.2.Классификация:

–различают интерфероны I типа и интерферон II типа;

1.2.1.Интерфероны I типа:

–IFN-альфа (α), IFN-бета (β), IFN-омега (ω), IFN-каппа (κ) и др;

–обладают одинаковым механизмом действия (противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее);

–усиливают продукцию ИФН и другие патогены, их метаболиты, а также пирогенное действие IL-1 и понижение рН в межклеточной жидкости на фоне повышения температуры; А)Интерфероны α и β:

1.Получение:

–продуцируют многие типы клеток человека;

–продуцируются в основном плазмацитоидными дендритными клетками (pDC) под воздействием вирусных однонитевых РНК и неметилированных CpG-последовательностей бактерий и вирусов;

–менее активно продуцируются под влиянием двунитевой РНК, миелоидными дендритными клетками (mDC); 2.Функция:

–регулируют ф-и лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток;

–усиливают экспрессию молекул МНС I, продукцию IFN-γ активированными Т-лимфоцитами, могут подавлять пролиферацию B-лимфоцитов и продукцию хемокинов, привлекающих TH2-лимфоциты;

Б)Интерферон ω:

–основной компонент человеческого лейкоцитарного интерферона;

–проявляет высокую противовирусную и противоопухолевую активность;

–является мощным ингибитором репродукции ВИЧ; В)Интерферон κ:

–важный защитный фактор кожи;

–синтезируется преимущественно кератиноцитами кожи, а также моноцитами и дендритными клетками;

–строго экспрессируется при аллергическом контактном дерматите и слабо при псориазе и атопическом дерматите; Г)Противовирусное действие ИФН I типа:

–реализуется посредством взаимодействия с рецепторами I типа (IFN-DRI) вирусинфицированной клетки и индуцирования им олигоаденилатсинтетазы, протеинкиназы (PKR) и белка Mx:

1)2’,5’-олигоаденилатсинтетаза приводит к активированию клеточной эндорибонуклеазы (РНКазы L), расщепляющей вирусные РНК в аппарате трансляции;

2)протеинкиназа (серинтреониновая киназа P1), фосфорилируя и инактивируя фактор eIF-2, подавляет трансляцию белков клетки и вируса;

3)белок Mx, связываясь с РНК-полимеразой вируса, блокирует ее активность;

–аналогичный механизм, а также способность индуцировать апоптоз некоторых опухолей лежит в основе противоопухолевого действия ИФН I типа;

–индуцирует экспрессию молекул МНС I, усиливает продукцию NK-клетками IFN-J и их литическое действие на вирусинфицированные и трансформированные клетки;

1.2.2.Интерферон II типа – IFN-γ («иммунный ИФН»):

–продуцируется Т-лимфоцитами (TH1 и CD8+ ЦТЛ), NKТ и NK;

–стимулирует активность Т-,В-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов, нейтрофилов и NK;

–усиливает экспрессию молекул МНС I, МНС II и костимулирующих молекул (CD80/CD86, CD40 и др.);

–регулирует апоптоз целого ряда нормальных, а также некоторых инфицированных и трансформированных клеток;

1.2.3.Интерфероны λ:

–продуцируются эпителиальными клетками, в том числе респираторного тракта, играя существенную роль в защите от возбудителей ОРВИ;

–коричневая книга, стр.286(середина)-287;

70.Роль И. И. Мечникова в формировании учения об иммунитете. Факторы врожденного иммунитета. 1.Роль И. И. Мечникова:

–внёс огромный вклад в развитие иммунологии. Он обосновал учение о фагоцитозе и фагоцитах;

–доказал, что фагоцитоз - явление универсальное, наблюдается у всех животных, включая простейших, и проявляется по отношению ко всем чужеродным веществам (бактерии, органические частицы и т. д.). Теория фагоцитоза заложила основу клеточной теории иммунитета и процесса иммуногенеза в целом с учетом клеточных и гуморальных факторов;

2.Гуморальные факторы врожденного иммунитета:

–включают комплемент, белки острой фазы, белки теплового шока, антимикробные пептиды (лизоцим и др.), естественные антитела, сурфактантные протеины легких (SP-A и SP-D) и др.;

–относятся к секретируемым, растворимым PRR;

–являются опсонинами – белками, которые, связываясь с поверхностью микробов (PAMP), облегчают их фагоцитоз совместно с антителами; 2.1.Антимикробные пептиды:

–обладают не только прямым противомикробным действием, но также участвуют в процессах репарации и активации клеток иммунной системы;

–были обнаружены и у некоторых грамп(+) бактерий. В зависимости от структуры и свойств антимикробные пептиды были объединены в семейства: кателицидины, дефенсины, протегрины, цекропины, профенины, магаинины и др;

2.1.1.Продукция антимикробных пептидов:

–в организме осуществляется клетками иммунной системы, а также эпителием слизистых оболочек дыхательного, пищеварительного, урогенитального тракта и кожи;

–могут синтезироваться постоянно (конститутивно) или индуцибельно (например, под влиянием патогенов);

–коричневая книга, стр.282(конец)-283;

2.1.2.Механизм действия антимикробных пептидов:

–существуют различия между микробной клеткой и клетками млекопитающих, которые могут служить мишенями для антимикробных пептидов. В состав мембран клеток могут входить фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, сфингомиелин, холестерин, не несущие на себе электростатического заряда;

–у бактерий имеются отрицательно заряженные гидроксилированные фосфолипиды, обусловливающие значительный (–) заряд. Обладая (+) зарядом, антимикробные пептиды способны связываться с (–) заряженными мембранами микроорганизмов, сорбироваться на них и оказывать противомикробный эффект;

–кроме того, различают мишени, локализованные в цитоплазме микроорганизмов и являющиеся важным звеном в действии этих пептидов;

–механизм действия антимикробных пептидов может быть связан с образованием из них мембранных пор. Возможно также скопление большого количество антимикробных пептидов в мембране клеток, что приводит к изменению текучести, барьерной функции и к разрушению структуры мембраны; 2.2.Цитокины:

–коричневая книга, стр.283(конец)-285;

–представляют собой группу гликозилированных полипептидов, которые продуцируются различными клетками организма;

–осуществляют межклеточные и межсистемные взаимодействия;

–относятся интерфероны, интерлейкины, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, факторы роста, нейропоэтины, хемокины и др;

–ф-и цитокинов: регуляция программированной гибели, роста и дифференцировки клеток; активация или ингибирование клеток врожденного и адаптивного иммунитета и др; 2.3.Система комплемента (комплемент):

–коричневая книга, стр.288(конец)-291;

–комплекс термолабильных сывороточных белков, обладающих каскадной ферментативной активностью и участвующих в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета;

–осуществляет повреждение клеток. Помимо прямого цитотоксического действия, белки системы комплемента выполняют регуляторные функции: участвуют в фагоцитозе, в активации иммунного ответа. Основные клетки-проду- центы белков системы комплемента: моноциты, макрофаги, эпителиальные клетки, клетки эндотелия и др.;

–включает в себя 9 основных термолабильных белков, обозначаемых буквой С (от англ. соmрlеment) и цифрой. Они взаимодействуют в следующей последовательности: С1, С4, С2, С3, С5, С6, С7, С8 и С9. Продукты расщепления компонентов комплемента обозначают малой латинской буквой (С3a, С3b, C4b и др.);

2.4.Белки острой фазы:

–маркеры повреждения и воспаления, концентрация которых увеличивается в течение первых 2-ух суток. Их синтез в печени усиливается под влиянием провоспалительных цитокинов – IL-1E, IL-6, ФНО-D. К пентраксинам относят C-реактивный белок, сывороточный амилоидый протеин – SAP и пентраксин 3;

2.4.1.Пентраксин 3:

–секретируется макрофагами, дендритными, эпителиальными клетками и фибробластами при активации их провоспалительными цитокинами;

2.4.2.C-реактивный белок:

–получил название из-за способности к преципитации полисахарида C пневмококка;

–связывается с полисахаридом бактерий, фосфорилхолином клеточных стенок ряда грам(+) бактерий и грибов, способствуя их фагоцитозу;

–активирует комплемент, связывает ряд продуктов распада собственных клеток (фосфоэтаноламин, гистоны, ДНК и др.) и цитокинов, участвуя в их обезвреживании и удалении; 2.5.Белки теплового шока/стресс-белки:

–впервые были обнаружены в прогретых клетках дрозофил, но позднее оказалось, что их синтез происходит при воздействии разнообразных стрессовых факторов, а некоторые Hsp являются конститутивными белками;

–в норме они отсутствуют как на поверхности клеток, так и в крови. Появление в крови белков теплового шока считается сигналом опасности. Hsp выступают в качестве регуляторов апоптоза, активаторов врожденного и приобретенного иммунитета;