2 курс / Нормальная физиология / Нормальная_физиология_практикум_Часть_2_Зинчук_В_В_2015

12.15. Гормоны нейрогипофиза	151

12.15. Гормоны нейрогипофиза

В отличие от аденогипофиза, связи гипоталамуса и гипофиза реализуются посредством нервных волокон. Крупноклеточные нейроны супраоптических и паравентрикуляных ядер переднего гипоталамуса синтезируют гормоны: окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон). Аксоны этих нейронов по ножке гипофиза поступают в заднюю долю и заканчиваются аксо-вазальными синапсами. Перемещение окситоцина и вазопрессина осуществляется путем аксонального транспорта в виде гранул, в состав которых входят также специфические белки нейрофизины (молекулярная масса около 10 килодальтон). Скорость транспорта гранул гормонов составляет 3–5 мм/час. В процессе транспорта и накопления от препрогормонов отсоединяются сигнальные пептиды

итолько в нейросекреторных гранулах гипофиза непосредственно формируются готовые гормоны. Накапливающиеся в задней доле гипофиза окситоцин и вазопрессин, по мере необходимости, поступают в кровоток. Нейрофизины (I для окситоцина и II для вазопрессина) высвобождаются в кровь одновременно с основными гормонами в свободном состоянии. Физиологическая активность нейрофизинов не выявлена. Помимо вазопрессина и окситоцина, в задней доле гипофиза обнаружены соматостатин, тиролиберин

ивещество Р. Окситоцин и вазопрессин также высвобождаются в спинномозговую жидкость и представлены в различных участках ЦНС, где они выполняют роль нейромодуляторов и нейромедиаторов.

Кроме основного пути транспорта в нейрогипофиз, вазопрессин путем нейросекреции поступает в портальную систему гипофиза и далее в аденогипофиз, где участвует в регуляции секреции кортикотропина. Уровень вазопрессина в портальной системе выше, чем в плазме периферической крови. Вероятно, вазопрессин обеспечивает контроль давления и осмолярности плазмы крови (предотвращение гипотонии и гиповолемии) при стрессовых реакциях, сопровождающихся секрецией кортикотропина.

Окситоцин (9 аминокислотных остатков, молекулярная масса 1 килодальтон) имеет одинаковую химическую структуру у разных видов млекопитающих. Основными органами-мишенями для действия данного гормона являются матка и молочные железы.

152	Глава 12. Физиология желез внутренней секреции

Стимулирует сокращения мышц матки и миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолы молочной железы (выделение молока). Рецепторы к окситоцину также обнаружены в почках, гипоталамусе, гипофизе и различных отделах ЦНС. Окситоцин регулирует питьевое поведение, оказывает диуретический и натрийуретический эффекты, повышает секрецию гормонов аденогипофиза (кортикотропина), участвует в механизмах обучения и памяти, оказывает гипотензивный эффект.

Вазопрессин (9 аминокислотных остатков, молекулярная масса 1 килодальтон) имеет различную химическую структуру у разных млекопитающих. У человека синтезируется аргинин-вазопрессин, у свиньи — лизин-вазопрессин и т.д. Период полураспада варьирует от 1–2 до 20–25 мин. Циркулирует в плазме крови в свободном виде и на поверхности тромбоцитов. Вазопрессин взаимодействует с двумя типами плазматических рецепторов. V1-рецепторы локализованы на гепатоцитах, мембранах печени, гладких мышцах сосудов, тромбоцитах и в гипофизе. Их активация сопровождается образованием в клетках диацилглицерина и инозитолтрифосфата. V2-рецепторы расположены в нефронах почек, на мембранах клеток кортикальной и медуллярной частей собирательных трубочек и восходящей части петли Генле. Их активация опосредуется цАМФ.

Вазопрессин (антидиуретический гормон) является единственным физиологическим регулятором выведения воды почкой. Его главным эффектом является регуляция осмолярности и осмотического давления жидкостей организма. Активация V2-рецепторов собирательной трубочки сопровождается встраиванием в ее апикальную мембрану белковых водных каналов (аквапоринов) и увеличением реабсорбции воды. В результате снижается осмолярность, развивается гипонатрийемия и гиперволемия. Вазопрессин стимулирует синтез ряда простагландинов (ПГЕ и др.), которые снижают синтез цАМФ и выраженность его антидиуретического эффекта. Наблюдаются тесные взаимодействия вазопрессина, ре- нин-ангиотензин-альдостероновой системы, атриопептидов и брадикинина при регуляции водно-солевого баланса организма.

К другим эффектам вазопрессина относятся:

увеличение тонуса сосудов и общего периферического сопротивления; сродство к V2-рецепторам выше, чем к V1-рецепто- рам, поэтому при физиологической концентрации в основном проявляется антидиуретическое действие;

12.15. Гормоны нейрогипофиза	153

повышение АД за счет прямого вазоконстрикторного действия, увеличения объема циркулирующей крови и повышения чувствительности сосудистой стенки к действию катехоламинов;прокоагулянтное действие за счет спазма артериол, стимуляции секреции фактора Виллебранда и усиления агрегации тром-

боцитов;повышение тонуса и стимуляция сокращений матки посред-

ством активации рецепторов окситоцина; сходство химической структуры вазопрессина и окситоцина сопровождается их перекрестными эффектами: вазопрессинподобными у окситоцина и окситоцинподобными у вазопрессина;

участие в нейроэндокринных функциях в роли медиатора центральной и вегетативной нервной систем;

активация центра жажды;участие в механизмах обучения и памяти, процессах термо-

регуляции, организации биологических ритмов;влияние на эмоциональное состояние, агрессивность, разви-

тие депрессии, социальное поведение;участие в процессах стресса и адаптации посредством анти-

гиповелемического, антигипотонического эффектов и стимуляции секреции кортикотропина из гипофиза.

Секреция вазопрессина регулируется осмо-, баро- и хеморецепторами. Основным фактором является изменение осмотического давления. Осморецепторы гипоталамуса реагируют на изменение менее чем на 1 % осмолярности плазмы. Менее чувствительны внегипоталамические печеночные или портальные осморецепторы. Чем выше осмотическое давление внеклеточной жидкости, тем больше секреция вазопрессина. Вторым по важности регулирующим фактором является объем внеклеточной и внутрисосудистой жидкости. При его снижении степень растяжения барорецепторов сосудов уменьшается и увеличивается выделение АДГ. Секреция вазопрессина также увеличивается при снижении АД, гипокалиемии, гипокальциемии, активации ренин-ангиотензиновой системы, повышении температуры тела. Стимулируют синтез вазопрессина в гипоталамусе и его секрецию из гипофиза разнообразные физиологически активные вещества: ацетилхолин, адреналин, гистамин, никотин, брадикинин, β-эндорфин, инсулин и др. Уровень вазопрессина повышается при действии разнообразных стрессоров

154	Глава 12. Физиология желез внутренней секреции

(травма, кровопотеря, боль), при приеме лекарственных средств (барбитураты, литий) и др. Секреция вазопрессина угнетается при снижении концентрации натрия во внеклеточных жидкостях, увеличении объема крови, повышении АД, снижении общей температуры тела и, локально, в области гипоталамуса, угнетении ренин-ангиотензиновой системы, приеме алкоголя, под влиянием глюкокортикоидов и норадреналина.

12.16. Физиологическая роль эпифиза, значение мелатонина

Эпифиз наряду с нейронами содержит эндокринные клетки, в которых из серотонина образуется мелатонин. Эпифиз имеет большие размеры у новорожденных, но с периода полового созревания его размеры начинают постепенно уменьшаться. Синтез мелатонина зависит от освещенности. Сетчатка глаза через ретиногипоталамический тракт и верхний шейный симпатический ганглий имеет непосредственные нервные связи с эпифизом.

В светлое время суток синтез мелатонина ингибируется и основным секретом эпифиза является серотонин. В темное время суток серотонин активно преобразуется в мелатонин. Около 70 % данного гормона синтезируется ночью. Не исключается прямое влияние световых электромагнитных волн через кости черепа на магниточувствительные нейроны эпифиза (так называемый третий глаз). В связи с чем ряд исследователей подчеркивают, что полноценный синтез мелатонина происходит во время ночного сна только в хорошо затемненной комнате.

Многообразные эффекты мелатонина можно разделить на три группы: участие в регуляции биоритмов, антиоксидантная активность и модулирующее влияние на секрецию гормонов аденогипофиза. Мелатонин тормозит активность меланоцитов кожи, но данный эффект выражен в основном у животных, а у человека его влияние на пигментацию незначительно. Наблюдается выраженный циркадианный ритм секреции мелатонина. В связи со значительным изменением длительности светового дня в течение года, мелатонин участвует в регуляции сезонных ритмов. Увеличение продукции мелатонина осенью и зимой (при укорочении светового

12.17. Физиологическая роль тимуса (зобной железы)	155

дня) может сопровождаться апатией, ухудшением настроения, ощущением упадка сил, снижением внимания. Мелатонин подавляет секрецию гормонов аденогипофиза, особенно гонадотропинов. В меньшей степени снижает продукцию тиреоидных гормонов, минерало- и глюкокортикоидов, соматотропина. Мелатонин замедляет развитие вторичных половых признаков, участвует

врегуляции половых циклов и полового поведения. У мальчиков

кначалу полового созревания происходит резкое падение уровня мелатонина, что составляет часть сложного сигнального механизма, запускающего пубертатный период. Этот гормон участвует в регуляции уровня эстрогенов в различные фазы менструального цикла у женщин. Являясь мощным антиоксидантом, мелатонин защищает от повреждений митохондриальную и ядерную ДНК, является терминальной ловушкой свободных радикалов, имеет радиопротекторную и противоопухолевую активность. Взаимодействует с L-аргинин-NO-системой. Влияет на кислородтранспортную функцию крови. Кроме эпифиза, мелатонин продуцируется в сетчатке и ЖКТ, где участвует в паракринной регуляции.

12.17. Физиологическая роль тимуса (зобной железы)

Тимус (вилочковая, или зобная, железа) — орган особого строения, «перекресток» нервной, гормональной и иммунной систем. В нем синтезируются более 20 факторов в основном пептидной природы: тимозин (различные фракции), тимический гуморальный фактор, тимопоэтин, тимулин, тимический фактор Х, тимостимулин. В тимусе вырабатываются лимфокины (интерлейкин 1,2,4,6,7, фактор некроза опухолей и др.), нейропептиды (нейротензин, вещество Р, ВИП, холецистокинин, соматостатин, окситоцин, вазопрессин, нейротензины, мет-энкефалин, АКТГ, предсердный натрийуретический пептид). Тимус обеспечивает антигенспецифическую дифференцировку Т-лимфоцитов. Наблюдается возрастная инволюция тимуса: у новорожденного тимус имеет массу 15 г, у взрослого 40 лет — не более 3 г. Большинство тимических факторов оказывают иммуностимулирующий эффект.

156	Глава 12. Физиология желез внутренней секреции

12.18. Физиология щитовидной железы и ее роль в организме

Щитовидная железа состоит из фолликулов, между которыми расположены парафолликулярные клетки, сосуды, соединительная ткань. В полости фолликулов осуществляется синтез йодсодержащих тиреоидных гормонов: тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Парафолликулярные клетки синтезируют не содержащий йода полипептид (тирео)кальцитонин. При синтезе Т3 и Т4 атомарный йод захватывается из плазмы крови йодным насосом тиреоцитов и поступает в полость фолликула. Далее йод соединяется с коллоидом тиреоглобулином, образуя монойодтирозин (Т1). Происходят ступеньчатые реакции синтеза:

Т1 + Т1 = Т2 (дийодтирозин); Т1 + Т2 = Т3; Т3 + Т1 = Т4; Т2 + Т2 = Т4.

Готовые гормоны Т3 и Т4 накапливаются в полости фолликула и по мере необходимости поступают в тиреоциты и — путем экзоцитоза — в плазму крови. Тирозины (Т1 и Т2) тиреоцитами не захватываются и не поступают в кровоток. В щитовидной железе содержится запас синтезированных Т3 и Т4, достаточный для поддержания нормальной интенсивности обмена веществ в течение около одного месяца. При полном прекращении синтеза Т3 и Т4 (например, после интенсивного облучения), первые признаки недостаточности йодсодержащих гормонов в организме появляются через 3–4 недели. Йодный насос тиреоцитов концентрирует йод в полости фолликулов примерно в 30 раз больше, чем в плазме крови. Однако, если человек проживает в зоне, эндемичной по йоду (недостаток микроэлемента в окружающей среде), тогда концентрирующая способность йодного насоса компенсаторно увеличивается до 280–300 раз.

Йодсодержащие гормоны щитовидной железы являются основными регуляторами интенсивности обмена веществ. Т3 и Т4 активируют генетический аппарат клеток, стимулируют обмен веществ, потребление кислорода и интенсивность окислительных процессов.

12.18. Физиология щитовидной железы и ее роль в организме	157

Стимулируют синтез белка, но в случае, когда уровень данных гормонов превышает норму, начинает преобладать катаболизм. Т3

иТ4 стимулируют липолиз, гликогенолиз, уровень глюкозы крови повышается, активизируется ее поступление внутрь клеток, повышается активность инсулиназы печени. Поддерживая достаточный уровень энергетического обмена, Т3 и Т4 обеспечивают развитие

идифференцировку тканей, особенно нервной. Йодсодержащие тиреоидные гормоны потенцируют эффекты симпатической ВНС.

Т3 и Т4 являются производными аминокислоты тирозина, имеют схожие эффекты, однако трийодтиронин в 4–10 раз активнее тироксина, нестоек, в 2–5 раз быстрее инактивируется в тканях. Щитовидная железа секретирует 60–80 % тироксина и 20–40 % трийодтиронина. В связи с этим имеет значение не только суммар-

ная продукция Т3 и Т4, но и соотношение их фракций. Большая часть тироксина непосредственно конвертируется в Т3 при участии фермента — селензависимой монодейодиназы. При недостаточном поступлении микроэлемента селена может развиваться состояние недостаточности тиреоидных гормонов даже при нормальном

уровне Т4 в плазме крови.

Секреция Т3 и Т4 контролируется гипоталамусом (тиролиберин, соматостатин), гипофизом (тиротропин) и системой обратных связей. При недостаточном поступлении в организм йода развивается увеличение щитовидной железы (зоб) и нарушается

продукция Т3 и Т4. Различные стрессовые воздействия стимулируют секрецию тиреоидных гормонов.

Тиреоидные гормоны (Т3, Т4) усиливают эффекты симпатической нервной системы за счет повышения количества адренорецепторов в тканях и угнетения моноаминооксидазы (МАО) — фермента, расщепляющего катехоламины. Просимпатические эффекты тироксина проявляются в увеличении ЧСС, систолического объема, АД, частоты дыхания, перистальтики кишечника, повышении температуры тела. Посредством потенцирования симпатических эф-

фектов Т3 и Т4 оказывают выраженное влияние на психические функции. Тиреоидные гормоны повышают возбудимость нервной системы, стимулируют процессы памяти, обучения. При нормальном уровне данных гормонов процессы возбуждения и торможения

вЦНС сбалансированы, наблюдается высокая активность в дневное время и крепкий сон ночью. При избытке Т3 и Т4 возникает

158	Глава 12. Физиология желез внутренней секреции

тревожность, повышенная утомляемость, поверхностный ночной сон, снижается способность контролировать эмоции. При недостаточной продукции Т3 и Т4 наблюдается сонливость, заторможенность моторных функций, нарушается внимание, память.

12.19. паращитовидные железы, регуляция обмена кальция и фосфора

По заднему краю щитовидной железы, попарно у верхушки и основания расположены четыре небольшие паращитовидые (околощитовидные) железы. Основным секретом является парат­ гормон (сложный белок, 84 аминокислотных остатка), который совместно с тиреокальцитонином и кальцитриолом обеспечивает гормональную регуляцию гомеостаза кальция и фосфора в организме. Паратгормон повышает уровень кальция в плазме крови. Данный гормон стимулирует всасывание Са2+ в кишечнике, его реабсорбцию в дистальных участках нефрона. Паратгормон стимулирует остеокласты, отчего увеличивается резорбция костной ткани и поступление Са2+ в кровоток. При снижении уровня Са2+ в плазме крови кальциевые рецепторы паращитовидных желез активируются, и секреция паратгормона увеличивается.

Тиреокальцитонин (полипептид, 32 аминокислотных остатка), оказывая антагонистичные по отношению к паратгормону эффекты, снижает уровень Са2+ в плазме крови. Тиреокальцитонин ингибирует всасывание Са2+ в кишечнике, его реабсорбцию в дистальных участках нефрона. Под влиянием тиреокальцитонина повышается активность остеобластов, увеличивается остеосинтез, и Са2+ запасается в костной ткани.

Кальцитриол (1,25-(ОН)2-D3, или витамин D3) регулирует костную минерализацию путем стимуляции активности остеобластов и депонирования кальция в костях. Обеспечивает рост и дифференцировку костных клеток. Увеличивает всасывание Сa2+ и его реабсорбцию в проксимальных канальцах почек. Данный гормон находится в антагонистических взаимоотношениях с паратгормоном, подавляя его секрецию. Изменяя уровень кальция, кальцитриол оказывает влияние на передачу электрического импульса

12.19. Паращитовидные железы, регуляция обмена кальция и фосфора	159

внервно-мышечных синапсах, сокращения скелетных мышц, характер иммунных реакций и др. Синтез кальцитриола осуществляется в несколько этапов. В коже под влиянием ультрафио-

летового излучения образуется холекальциферол (D3). В печени происходит гидроксилирование D3 по 25-му углеродному атому с образованием 25-(ОН)-D3. На заключительном этапе в почках 25-(ОН)-D3 гидроксилируется по первому углеродному атому с образованием 1,25-(ОН)2-D3 (кальцитриола). Для поддержания гомеостаза кальция и нормальной кальцификации костей необходима достаточная солнечная инсоляция, что особенно важно

впериод роста в детском возрасте.

Костная ткань является мобильным депо Са2+, осуществляя его постоянный обмен с внеклеточной жидкостью. В организме человека содержится около 1 кг кальция, который в основном (99 %) расположен в костях в виде фосфатов, карбонатов и солей органических кислот. Оставшийся кальций (1 %) содержится во вне- и внутриклеточной жидкостях, участвуя в многообразных физиологических процессах (генерация электрических импульсов, синаптическая передача, сокращения мышц, внутриклеточный мессенджер и др.).

Регуляция деятельности паращитовидных желез осуществляется путем обратных связей. При повышении содержания Са2+ в плазме крови стимулируется секреция тиреокальцитонина. При снижении уровня Са2+ повышается продукция паратгормона. Кальцитриол активирует синтез кальцийсвязывающих белков, обеспечивающих всасывание Са2+ в кишечнике и его реабсорбцию в почках. Постоянное образование витамина D3 необходимо для нормальной кальцификации костей. Тироксин, тестостерон повышает содержание Са2+, а глюкокортикоиды и адреналин — снижают.

Обмен кальция и фосфора тесно взаимосвязаны. В организме взрослого содержится 600–700 г фосфора. Большая его часть (90 %) содержится в костях (фосфат кальция и другие соединения). Фосфаты участвуют в энергетическом обмене, являются структурными элементами костной, нервной, мышечной тканей, входят в состав буферной системы плазмы крови. Фосфор включен в ДНК, РНК. Наблюдается обратная зависимость между содержанием кальция и фосфора в плазме крови. Тиреокальцитонин, паратгормон, вазопрессин снижают уровень фосфора в плазме крови,

160	Глава 12. Физиология желез внутренней секреции

а кальцитриол, соматотропин — повышают, регулируя процессы всасывания в кишечнике, реабсорбции в почках и экскреции с мочой. Адреналин и инсулин стимулируют поступление фосфора внутрь клеток, уменьшая его содержание в крови.

12.20. эндокринная функция поджелудочной железы и ее роль в регуляции обмена веществ

Эндокринная часть поджелудочной железы представлена островками Лангерганса, содержащими различные типы клеток. α-Клетки синтезируют глюкагон, β-клетки — инсулин и амилин, δ-клетки — соматостатин, γ-клетки — гастрин и PP-клетки (панкреатический полипептид). В α-клетках и эпителии выводных протоков образуется липокаин. Между островковыми эндокринными клетками наблюдаются тесные паракринные взаимоотношения. Например, стимуляция β-клеток сопровождается активацией α-клеток, а стимуляция δ-клеток тормозит активность α-клеток и т.д.

Инсулин является простым белком, состоящим из двух цепей из 21 и 30 аминокислотных остатков. Главным фактором, увеличивающим секрецию инсулина, является повышение концентрации D-глюкозы в плазме крови. Происходит связывание глюкозы с рецепторами β-клеток и АТФ-зависимая деполяризация их мембраны. В цитоплазме β-клеток увеличивается уровень цАМФ и Са2+ и инсулин путем экзоцитоза выделяется во внеклеточное пространство.

Инсулин связывается с инсулиновым рецептором, вызывая аутофосфорилирование его β-субъединицы на внутренней повехности клеточной мембраны. В результате происходит активация протеинкиназ (фосфатидилинозитол-3-киназа и др.), фосфорилирование белков-ферментов и активация большинства ферментов и обмена веществ в клетке. Инсулин обеспечивает функционирование белкапереносчика (транспортера) глюкозы ГЛЮТ-4.

В зависимости от особенностей транспорта глюкозы в клетки различают инсулинозависимые и инсулинонезависимые ткани. В инсулинозависимых тканях для транспорта глюкозы необходимо наличие