2 курс / Нормальная физиология / Основы_физиологии_гемостаза_Струкова_С_М_

воспалительных и аутоиммунных болезней, включая дегенеративные

заболевания ЦНС, астму, хронические раны, ревматоидный артрит и др .

Рецептор протеина С – EPCR, также проявляет противовоспалительную активность, когда освобождается из активированного эндотелия при воспалении

и появлении металлопротеиназ, активных форм кислорода или высоких

концентраций тромбина, и обнаруживается в плазме в растворимой форме

(sEPCR) (см. главу 3). sEPCR имеет структуру подобную структуре белков семейства MHC класса 1/CD1, многие из которых участвует в процессах

воспаления. sEPCR блокирует транслокацию NF B в ядро и модулирует экспрессию генов медиаторов воспаления EPCR. Растворимый EPCR связывает протеиназу 3 (фермент с эластазной активностью). Комплекс sEPCR с

протеиназой 3 взаимодействует с адгезивным интегрином CD11b/CD18

поверхности активированного лейкоцита и блокирует его связывание с эндотелием. sEPCR, свободная форма рецептора АРС, составная часть защитных противовоспалительных механизмов.

Еще один компонент системы протеина С – тромбомодулин, имеет непрямое противовоспалительное действие. Тромбомодулин ускоряет вызываемую тромбином активацию прокарбоксипептидазы в фермент TAFIа – ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином, который отщепляет карбокси-(С-)концевые остатки лизина от фибрина, делая его резистентным к фибринолизу. Кроме того, TAFI (карбоксипептидаза) – основной фермент,

ответственный за инактивацию анафилатоксина системы комплемента – С5а,

поскольку отщепляет С-концевой Arg и, тем самым, лишает компонентт С5а его функций. Высокая концентрация тромбомодулина в микроциркуляции обеспечивает быструю активацию TAFI, последующую инактивацию С5а и защиту микрососудов от повреждения, вызываемого системой комплемента при воспалении. Кроме того, тромбомодулин, связывая тромбин, блокирует провоспалительную активность тромбина, проявляющиеся в его способности индуцировать экспозицию на поверхность эндотелия Р-селектина и фактора,

активирующего тромбоциты (PAF).

Связывание тромбина с тромбомодулином драматически повышает скорость его нейтрализации плазменными ингибиторами, прежде всего,

антитромбином III, взаимодействующим с углеводной цепочкой (хондроитин сульфатом) тромбомодулина. Комплекс тромбина с ингибитором диссоциирует от тромбомодулина, подвергается интернализации и деградации.

181

АРС, наряду с антикоагулянтной, антивоспалительной и антиапоптотической активностями, стимулирует фибринолитическую активность, вызывая освобождение тканевого активатора плазминогена из его комплекса с ингибитором. Тканевой активатор плазминогена превращает профермент плазминоген в сериновую протеиназу – плазмин.

Фибринолиз – деградация фибрина под действием плазмина.

Эффективность работы антикоагулянтных регуляторных систем

(блокады образования и активности тромбина, активации системы протеина С), а так же системы фибринолиза, активаторы и ингибитор которого освобождаются из эндотелия, в значительной мере зависит от состояния эндотелия (особенно эндотелия микрососудов), функции которого существенно нарушаются при воспалении (вызванном бактериальной или вирусной инфекцией, травмой или другими причинами) и других патофизиологических процессах.

Белок острой фазы- α1-AT, основной ингибитор АРС, повышается при воспалении. Активация NETоза ведет к подавлению механизмов,

контролирующих образование тромбина. Тромбин участвует как в процессе образования фибрина, так и его лизиса, активируя в комплексе с ТМ образование TAFI ( ингибитора фибринолиза активируемого тромбином)( см главу 3). Ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1) –

быстрый ингибитор, и его повышение вызыванное провоспалительными цитокинами подавляет лизис фибрина тк блокируется активация плазминогена.

Интеграция процессов воспаления и свертывания крови вносит существенный вклад в инициирование, прогресс и исход острых и

хронических сердечно-сосудистых заболеваний, периферических сосудистых заболеваний, ряда заболеваний ЦНС, а также системного

ответа на инфекцию при сепсисе.				Системное воспаление при сепсисе
ведет	к	активации	системы	свертывания,	ингибированию

антикоагулянтных механизмов и фибринолиза и развитию синдрома

диссеминированного	внутрисосудистого		свертывания	(ДВС).
Нарушение при сепсисе		баланса	про/анти-коагулянтных и
фибринолитических механизмов обусловлено активацией				эндотелия,

182

сдвигом его в прокоагулянтный статус и снижением синтеза или

отщеплением протеазами рецепторов и лигандов, регулирующих процессы свертывания и воспаления.

Итак, интеграция систем воспаления и свертывания

осуществляется на нескольких взаимосвязанных уровнях, которые

включают клетки стенки сосуда, прежде всего эндотелиальные клетки,

клетки крови - тромбоциты, лейкоциты, а	также протеолитические
системы: свертывания крови, включая	контактную фазу ,

фибринолитическую систему гемостаза, а также систему комплемента.

Протеазы свертывания крови оказывают			иммуномодулирующее
действие, а	клетки иммунной системы играют важную роль в
инициировании	механизмов	свертывания и	медиаторы воспаления
способны влиять на развитие		гемостаза и тромбоза.

ВАЖНО

1. Между реакциями процессов воспаления и

гемостаза (включая тромбоцитарно-сосудистый этап,

свертывание крови и регуляцию гемостаза) существует множество перекрестных связей, как в поддержании адекватного иммунного ответа против потенциально опасных, повреждающих стимулов, так и в защитной реакции гемостаза при кровопотере и восстановлении

(регенерации) ткани.

2. Интеграция воспаления и свертывания осуществляется на всех этапах воспаления:

на начальных, индуцируемых взаимодействием Толл -

подобных рецепторов (TLRs) на антиген-презентирующих клетках с паттернами патогенных микроорганизмов (PAMP),

активацией TLRs и сигнальных путей, которые завершаются активацией транскрипционного фактора-кB (NF-κB) и

экспрессией провоспалительных и прокоагулянтных факторов;

183

при активации эндотелия, клеток крови, участвующих в воспалительных ответах и в свертывании (моноцитах,

лейкоцитах и тромбоцитах), протеолитических систем воспаления и гемостаза и появлении новых агонистов активации рецепторов, экспонируемых клетками,

вовлекаемыми в процессы гемостаза и воспаления;

на поздних, при активации NETоза, освобождении гистонов и др. аларминов , амплифицирующих процессы воспаления.

3. Ключевые протеиназы системы свертывания – тромбин и активированный протеин С, участвуют в активации или регуляции всех этапов воспаления.

Литература

1.Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике.М. 2009.

2.Бутенас С., Манн К. Биохимия. 2002. 67, С. 5-15.

3.Васильев С.А., Мелкумян А.Л., Берковский А.Л., Суворов А.В.,

Мазуров А.В., Козлов А.А. Клинико-лабораторная диагностика нарушений функций тромбоцитов. М. 2013.

4.Горбачева Л.Р., Сторожевых Т.П., Пинелис В.Г.,Давыдова О.Н.,

Ишивата С., Струкова С.М. Биохимия, 2008, 73; . 893 – 902

5.Добровольский А.Б., Титаева Е.В. Биохимия. 2002. 67, С.116-126.

6.Кузник Б.И., Стуров В.Г., Максимова О.Г. Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей. Новосибирск,

2012.

7.Мазуров А.В. Физиология и патология тромбоцитов. М.,2011.

8.Луговской Э.В. Молекулярные механизмы образования фибрина и фибринолиза. Киев. 2003.

9.Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии.

Механизмы развития и возможности терапии. М., 1999.

184

10.Степанова В.B., Ткачук В.А. Биохимия. 2002. 67, С.127-138.

11.Струкова С.М. Биохимия 2001. 66,14-27.

12.Струкова С.М. Основы физиологии гемостаза. М., 2012.

13.Amara U, Flierl MA, Rittirsch D, Klos A,Chen H, Acker B, Brückner

UB, Nilsson B,Gebhard F, Lambris JD, Huber-Lang M.J Immunol.

2010 ;185(9):5628-36.

14.Broos K., Feys H.B., De Meyer S.F., Vanhoorelbeke K., Deckmyn H.

Blood Rev. 2011. 25, 155-167.

15.Davie E.W. J Biol Chem. 2003. 278, 50819-50832.

16.Dong J.-F. J. Thromb.Haemost., 2005, 3, 1710-1716.

17.Fuchs T.A., Brill A., Wagner D.D. Arterioscler Thromb Vasc Biol.

2012; 32:1777-1783.

18.Gardiner E.E., Al-Tamimi M., Andrews R., Berndt M.C. Methods Mol Biol. 2012, 788. 321-339.

19.Gross P.L., W.C. Aird. Semin. Thromb. Haemost .2000. 26, 463-478.

20.Jackson S.P., Nesbitt W.S., Kulkarni S.J. Thromb.Haemost. 2003, 1,

1602-1612.

21.Jurk K., Kehrel B.E. Semin. Thromb.Haemost. 2005, 31 ,381392.

22.Levi M., van der Poll T, Schultz M. Semin Immunopathol. 2012; 34:167179.

23.Mosesson M.W., Siebenlist K.R., Meh D.A. Ann NY Acad Sci 2001;

936: 11-30.

24.O’Neill L.A.J. and. Bowie A.G. Nat. Rev. Immunology, 2007; 7: 353364.

25.Rijken D.C., Lijnen H.R. J Thromb Haemost. 2009; 7: 4–13.

26.Ruggeri Z.M. J.Thromb.Haemost. 2003, 1. 1335-1342.

27.Strukova S. Front Biosci. 2006; 11:59-80.

28.Versteeg HH, Heemskerk JWM, Levi M, Reitsma PH. Physiol Rev.

2013.93: 327–358.

29.Xu J.; Lupu F.;. Esmon C.T. Hämostaseologie 2010; 30:5–9.

185

186