3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Сосудистая_хирургия_по_Хаймовичу_Том_1_Ашер_А_,_Покровский_А_В_

Глава 9. Атеросклероз: биологические и хирургические аспекты	165

138.Fuster V, Gotto AM, et al. 27th Bethesda Conference: matching the intensity of risk factor management with the hazard for coronary disease events. Task Force 1. Pathogenesis of coronary disease: the biologic role of risk factors. J Am Coli Cardiol 1996; 27: 964–76.

139.Scanu AM, Landsberger FR, eds. Lipoprotein structure. Ann NY Acad Sci 1980; 348.

140.Gotto AM, Pownall HJ, Havel RJ. Introduction to the plasma lipoproteins. Methods Enzymol 1986; 128: 3–41.

141.Segrest JP, Jackson RL, et al. A molecular theory of lipidprotein interaction in the plasma liporoteins. FEBS Lett 1974; 38: 247–253.

142.Fredrickson DS, Levy RI, Lees RS. Fat transport in lipoproteinsan integrated approach to mechanisms and disorders. NEJM 1967; 276: 148–156.

143.Lindgren FT. The plasma lipoproteins: historical developments and nomenclature. Ann NY Acad Sci 1980; 348: 1–15.

144.Steiner G, Shafrir E, eds. Brewer HB, Santamarina-Fojo S, Hoeg JM. Primary hyperlipoproteinemias. New York: McGraw-Hill, 1990: 43–47.

145.Parthasarathy S, Steinberg D, Witztum JL. The role of oxidized low-density lipoprotein in the pathogenesis of atherosclerosis. Annu Rev Med 1992; 43: 219–255.

146.Cushing SD, Berliner JA, et al. Minimally modified low-densi- ty lipoprotein induces monocyte chemotactic protein 1 in human endothelial cells and smooth muscle cells. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 5134–5138.

147.Keys A. Coronary heart disease in seven countries. Circulation 1970; 41 (Suppl. I): I-1-I-211.

148.Keys A, Menotti A, et al. The diet and 15-year death rate in the Seven Countries study. Am J Epidemiol 1986; 124: 903–915.

149.Grundy SM, Denke MA. Dietary influences on serum lipids and lipoproteins. J Lipid Res 1990; 31: 1149–1172.

150.Miller GJ, Miller NE. Plasma high-density lipoprotein concentration and development of ischemic heart disease. Lancet 1975;

1:16–19.

151.Gordon T, Castelli WP, et al. High-density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease: the Framingham study. Am J Med 1977; 62: 707–714.

152.Kriesberg RA, Segrest JP (eds.), Scanu AM. Plasma, Lipoproteins, and Coronary Artery Disease. Cambridge, MA. Blackwell Scientific; 1992: 175–199.

153.Scanu AM, Fless GM. Lipoprotein(a): its inheritance and molecular basis of its atherothrombotic role. Mol Cell Biochem 1992;

113:127–131.

154.Widmann MD, Sumpio BE. Lipoprotein(a): a risk factor for peripheral vascular disease. Ann of Vasc Surg 1993; 7: 446–451.

155.Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA 1996; 275: 1571–1576.

156.Fuster V, Alexander RW, et al., eds. Hurst’s the Heart, Arteries, and Veins, 10th edn. New York, NY: McGraw-Hill; 2000: 1078–1079.

157.Hollander W. Role of hypertension in atherosclerosis and cardiovascular disease. Am J Cardiol 1976; 38: 786–800.

158.Roberts WC. Frequency of systemic hypertension in various cardiovascular diseases. Am J Cadiol 1987; 60: 1E–8E.

159.Falk E. Cardiac causes of death in hypertension. Scand J Clin Lab Invest 1989; 49 (Suppl. 196): 33–41.

160.Glagov S, Ozoa AK. Significance of the relatively low incidence of atherosclerosis in the pulmonary, renal, and mesenteric arteries. Ann NY Acad Sci 1968; 149: 940–955.

161.Williams PT, Haskell WL, et al. Associations of resting heart rate with concentrations of lipoprotein subfractions in sedentary men. Circulation 1985; 71: 441–449.

162.Bomberger RA, Zarins CK, et al. Effect of hypotension on atherogenesis and aortic wall composition. J Surg Res 1980; 28: 402–409.

163.Bretherton KN, Day AJ, Skinner SL. Hypertension-accelerated atherogenesis in cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis 1977; 27: 79–87.

164.Chobanian AV. The influence of hypertension and other hemodynamic factors in atherogenesis. Cardiovasc Dis 1983; 26: 177–196.

165.Hollander W, Prusty S, et al. Role of hypertension in ischemic heart disease and cerebral vascular disease in the Cynomolgus monkey with coarctation of the aorta. Circ Res 1977; 40 (Suppl. I): 70–83.

166.Fleischmann D, Hastie TJ, et al. Quantitative determination of age-related geometric changes in the normal abdominal aorta. J Vasc Surg 2001; 33: 97–105.

167.Xu C, Lee S, et al. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension. J Vasc Surg 2001; 33: 570–578.

168.American Diabetes Association. Managing Diabetes in the 1990s. Alexandria, VA: American Diabetes Association, 1989.

169.Marshall SM, Home PD, eds. Lopes-Virella MF. Diabetes annual. Amsterdam: Elsevier Science, 1994: 365–387.

170.Frykberg RG, ed. Gibbons GW. The high risk foot in diabetes mellitus. New York: Churchill Livingstone; 1991: 273–296.

171.Brand FN, Abbott W, Kannel WB. Diabetes, intermittent claudication and risk of cardiovascular events: the Framingham study. Diabetes 1989; 38: 504–509.

172.US Department of Health and Human Services. The treatment and control of diabetes: a national plan to reduce mortality and morbidity: a report of the National Diabetes Advisory Board. Washington, DC: US Government Printing Office: NIH Publication 81–2284; 1980.

173.Rudermann N, Williamson J, Brownlee M, eds. Wilson PWE, Kannel WB. Hyperglycemia, diabetes, and vasculardisease. New York: Oxford Press; 1992: 21–29.

174.Chriestlieb AR, Warram JM, et al. Hypertension, the major risk factor in juvenile-onset insulin dependent diabetes. Diabetes 1981; 30: 90–96.

175.Kamal K, Powell RJ, Sumpio BE. The pathobiolgy of diabetes mellitus: implications for surgeons. J Am Coli Surg 1996; 183: 271–289.

176.Kissebah AH. Low-density lipoprotein metabolism in non-insulin- depedent diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 1987; 3: 619–651.

177.Sosenko JM, Breslow JL, et al. Hyperglycemia and plasma lipid levels: a prospective study of young insulin-dependent diabetes patients. N Engl J Med 1980; 302: 650–654.

178.Ginsberg HN. Lipoprotein metabolism and its relationship to atherosclerosis. Med Clin N Am 1994; 78: 1–20.

179.Witztum JL, Steinbrecher UP, et al. Autoantibody to glycosylated protein in the plasma of patients with diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA 1984; 81: 3204–3208.

180.Lopes-Virella M, Virella G. Immune mechanisms of atherosclerosis in diabetes mellitus. Diabetes 1992; 41: 86–91.

181.Pfeifle B, Ditschuneit H. Two separate receptors of insulin and insulin-like growth factors on arterial smooth muscle cells. Exp Clin Endocrinol 1983; 81: 280–286.

182.Bornfeldt KE, Arnqvist JH, Capron L. In vivo proliferation of rat vascular smooth muscle in relation to diabetes mellitus, insulinlike growth factor 1 and insulin. Diabetologia 1992; 35: 104–108.

166 Раздел II. Основные сердечно-сосудистые проблемы

183.Sages H. Collagens of basement membranes. J Invest Dermatol 1982; 79: 51S–59S.

184.William JR, Tilton RG, et al. Membrane abnormalities in diabetes mellitus: relationship to clinical microangiopathy. Diabet Metab Rev 1988; 4: 339–370.

185.Boyd RB, Burke JP, et al. Significance of capillary basement membrane changes in diabetes mellitus. J Am Pediatr Med Assoc 1990;

80:307–313.

186.Shimomura H, Spiro RG. Studies on macromolecular component of human glomerular basement membrane and alteration in diabetes: decreased levels of heparan sulfate proteoglycan and laminin. Diabetes 1987; 36: 374–381.

187.Ziaydeh FN. Renal tubular basement membrane and collagen type IV in diabetes mellitus. Kidney Int 1993; 43: 114–120.

188.Barakat HA, Carpenter JW, et al. Influence of obesity, impaired glucose toleratnce and NIDDM on LDL structure and composition: possible link between hyperinsulinemia and atherosclerosis. Diabetes 1990; 39: 1527–1533.

189.Gough SCL, Grant PJ. The fibrinolytic system in diabetes mellitus. Diabet Med 1991; 8: 898–905.

190.Stiko-Rahm A, Wiman B, et al. Secretion of plasminogen activator inhibitor I from cultured umbilical vein endothelial cells is induced by very low density lipoprotein. Arteriosclerosis 1990; 10: 1067–1073.

191.Berlin JA, Colditz GA. A meta-analysis of physical activity in the prevention of coronary heart disease. Am J Epidemiol 1990; 132: 612–628.

192.Hammond EC, Horn D. The relationship between human smoking habits and death rates. JAMA 1954; 155: 1316–1328.

193.McBride PE. The health consequences of smoking: cardiovascular diseases. Med Clin N Am 1992; 76: 333–353.

194.Department of Health and Human Services. The health consequences of smoking: nicotine addiction. A report of the Surgeon General. Washington DC: Government Priniting Office: DHSS CDC Publication No. 88–8406; 1988.

195.Kannel WB, McGee D, Gordon T. A general cardiovascular risk profile: the Framingham study. Am J Cardiol 1976; 38: 4–51.

196.Villablanca AC, McDonald JM, Rutiedge JC. Smoking and cardiovascular disease. Clin Chest Med 2000; 21: 159–172.

197.Stedman RL. The chemical composition of tobacco and tobacco smoke. Chemical Rev 1968; 68: 153–207.

198.Tachmes L, Fernandez RJ, Sadmer MA. Hemodynamic effects of smoking cigarettes of high and low nicotine content. Chest 1978;

74:243.

199.Aronowy WS, Dendinger J, Rokaw SN. Heart rate and carbon monoxide levels after smoking high, low, and non-nicotine cigarettes. Ann Int Med 1971; 74: 697.

200.Ball K, Turner R. Smoking and the heart: the basis for action. Lancet 1974; ii: 822.

201.Diana JN, ed. Olsson AG, Molgaard J. Tobacco smoking and atherosclerosis. New York: Plenum Press; 1990.

202.Bylork A, Bondjers G, et al. Surface ultrastructure of human arteries with special referance to the effects of smoking. Acta Path Microbiol Scand 1979; 87 (section A): 201.

203.Boayse FM, Osikowicz G, Quargoot AJ. Effects of chronic oral consumption of nicotine on the rabbit aortic endothelium. Am J Pathol 1981; 102: 229.

204.Kilaru S, Frangos SG, et al. Nicotine: a review of its role in atherosclerosis. J Am Coli Surg 2001; 193: 538–544.

205.Thyberg J. Effects of nicotine on phenotypic modulation and initiation of DNA synthesis in cultured arterial smooth muscle cells. Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol 1986; 52: 25–32.

206.Hawkins RI. Smoking, platelets, and thrombosis. Nature 1972;

236:450.

207.Pittilo RM, Mackie IJ, et al. Effects of cigarette smoking on the ultrastructure of rat thoracic aorta and its ability to produce prostacyclin. Thromb Haemostas 1982; 48: 173.

208.Stampfer M], Malinow MR, et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA 1992; 268: 887–881.

209.Arensen E, Refsum H, et al. Serum total homocysteine and coronary artery disease. Int J Epidemiol 1995; 24: 704–709.

210.Boushey CJ, Beresford SAA, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995; 274: 1049–1057.

211.Verhoef P, Hennekens CH, et al. A prospective study of homocysteine and risk of ischemic stroke. Stroke 1994; 25: 1924–1930.

212.Den Heijer M, Koster T, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 759–762.

213.Wall R T, Harlan JM, et at. Homocysteine-induced endothelial cell injury in vitro: a model for the study of vascular injury. Thromb Res 1980; 18: 112–121.

214.Upchurch GR, Welch GN, eral. Homocysteine decreases bioavailable nitric oxide by a mechanism involving glutathione peroxidase. J Biol Chern 1997; 272: 17012–17017.

215.Woo DK, Dudrick SJ, Sumpio BE. Homocysteine stimulates MAP kinase in bovine aortic smooth muscle cells. Surgery 2000;

128:59–66.

216.Tsai JC, Perrella MA, et al. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis. Proc Nad Acad Sci USA 1994; 91: 6369–6373.

217.Majors A, Ehrhart LA, Pezack EH. Homocysteine as a risk factor for vascular disease: enhanced collagen production and accumulation by smooth muscle cells. Arterio Thromb Vasc Biol 1997;

17:2074–2081.

218.Rodgers GM, Conn MT. Homocysteine, an atherogenic stimulus, reduces protein C activation by arterial and ve. nons endothelial cells. Blood 1990; 75: 895–901.

219.Walsh BW, Schiff I, et al. Effects of postmenopausal estrogen replacement on the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins. N Engl J Med 1991; 325: 1196–1204.

220.Bush DE, Jones CE, et al. Estrogen replacement reverses endothelial dysfunctionin postmenopausal women. Am J Med 1998; 104: 552–558.

221.Knopp RH. The effects of postmenopansal estrogen therapy on the incidence of arteriosclerotic vascular disease. Obstet Gynecol 1988; 72 (Suppl. 5): S23–S30.

222.Effects of estrogen or estrogen/progestin regfmens on the heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1995; 273: 199–208.

223.Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial Results: I. Reduction in incidence of coronary heart disease and II: The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease toch~lesterollowering. JAMA 1984; 251: 351–374.

224.Hunnninghake DB. HMG-CoArednctase inhibitor. Curr Opin Lipidol 1992; 3: 22–28.

225.Wood AJJ, ed. Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication. N Engl J Med 2001; 344: 1608–1622.

226.Dormandy JA, Rutherford RB. Management of peripheral arterial disease (PAD). J Vasc Surg 2000; 31 (Suppl.): Sl–S296.

Глава 9. Атеросклероз: биологические и хирургические аспекты	167

227.Hiatt WR, Stoll S, Nies AS. Effect of β-adrenergic blockers on the peripheral circulation in patients with peripheral vascular disease. Circulation 1985; 72: 1226-1231.

228.The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000;

342:748.

229.Quick CRG, Cotton LT. The measured effect of stopping smoking on intermittent claudication. Br J Surg 1982; 69 (Suppl.): S24–S26.

230.Jorenby DE, Leischow SJ, et al. Aconttolled trial of sustainedrelease bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med 1999; 340: 685–691.

231.Jacques PF, Selhub J, et al. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations. N Engl J Med 1999; 340: 1449–1454.

232.Hiatt WR, Regensteiner JG, et al. Benefit of exercise conditioning for patients with peripheral arterial disease. Circulation 1990;

81:602–609.

233.Svindland A. The localization of sudanophilic andfibrous plaques in the main left coronary arteries. Atherosclerosis 1983; 48: 139–145.

234.Sabbah HN, Khaja F, et al. Blood velocity in the right coronary artery: relation to the distribution of atheroscleroticlesions. Am J Cardiol 1984; 53: 1008–1012.

235.Boudoulas H, Rittgers SE, et al. Changes in diastolic time with various pharmacologic agents: implication for myocardial perfusion. Circulation 1979; 60: 164–169.

236.Beere PA, Glagov S, Zarins CK. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis. Science 1984; 226: 180–182.

237.Cikrit DF, Dalsing MC. Lower-extremity arterial endovascular stenting. Surg Clin N Am 1998; 78: 617–629.

238.Wilson SE, Wolf GL, Cross AP. Percntaneons translnminal angioplasty versus operation for peripheral arteriosclerosis. Report of a prospective randomized trialin a .elected group of patients. J Vasс Surg 1989; 9: 1–9.

Глава 10

Гиперплазия интимы

Кристофер К. Заринс, Дженпей Ксу,

Хишан Бассиуни, Сеймур Глагов

Утолщение интимы является нормальной приспособительной реакцией артерии как в случае гемодинамического стресса, так и при заживлении повреждения ее стенки. Гиперплазия интимы в месте эндартерэктомии, баллонной ангиопластики и в сосудистом анастомозе — причина неудач сосудистых реконструкций в отдаленные сроки [1–3]. Несмотря на всесторонние исследования, механизм, контролирующий утолщение интимы, и факторы, способствующие неконтролируемой гиперплазии интимы, до сих пор плохо изучены.

Гипотезы

Большинство исследователей сосредоточились на гипотезе «ответа на повреждение», в которой главная роль отводится повреждению эндотелия, склеиванию и активации тромбоцитов, выработке митогенных факторов, пролиферации и миграции клеток гладкой мускулатуры [4–6]. В экспериментальных моделях животных изучался ответ сосудистой стенки на различные повреждающие агенты, такие как механический, цитотоксический, иммунологический и термический. Для повреждения эндотелия и подлежащей медии широко использовался баллонный катетер. Подобная травма вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток, которая обычно характеризуется самоограничением и не ведет к окклюзии [7, 8]. Эксперименты с повреждением сосудистой стенки баллоном позволили узнать больше о биологии сосудистой стенки, а также о медиаторах пролиферации и миграции гладкомышечных клеток [9], но применение этих знаний не привело к успешному контролю гиперплазии интимы у человека.

Попытки фармакологически контролировать гиперплазию интимы в анастомозах у человека предпринимались исходя из возможности контроля за восстановительным ответом на повреж-

дение у животных и контроля за пролиферацией культуры клеток, но эти попытки оказались безуспешными [10, 11], а частота рестеноза продолжает оставаться на уровне 30–50% от всех ангиопластик [12].

Вторая линия исследований изучает реактивно-адаптив- ное ремоделирование артерии, возникающее в ответ на воздействие биомеханических и метаболических факторов, включая компенсаторный ответ на увеличивающуюся атеросклеротическую бляшку [13–15]. Эти исследования направлены на изучение локальных и системных воздействий кровяного давления и кровотока на структуру стенки артерии, ее состав и функцию. Изменения, вызванные бляшками, эндартерэктомией, ангиопластикой или сосудистыми шунтами, создают новые геометрические формы и способствуют значительным изменениям кровотока, касательного напряжения стенки, растягивающего напряжения, колебаний тканей и комплаентности («compliance») сосудистой стенки [13]. Эти силы могут стимулировать утолщение интимы, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток. In vitro эндотелиальные клетки отвечают на воздействия касательного напряжения путем изменения ориентации, морфологии и структуры цитоскелета [16], секреции простациклина [17] и митогена [18], транскрипции тканевого активатора плазминогена [19, 20] и активацией калиевых каналов [21]. Механические силы, такие как цикличное растяжение, стимулируют гладкомышечные клетки к увеличению продукции коллагена [22] и играют важную роль в биологических ответах артериальной стенки. Полученные результаты доказывают, что все утолщения интимы не одинаковы и что механизмы, регулирующие приспособительное утолщение интимы и патологическую гиперплазию интимы, могут различаться [23]. Пока недостаточно ясно, почему не срабатывают контрольные механизмы приспособительного утолщения интимы и по-

Глава 10. Гиперплазия интимы 169

чему гиперплазия интимы развивается в неконтролируемую бляшку с образованием стеноза и окклюзии артерии или анастомоза. В этой главе мы рассмотрим нормальные приспособительные и восстановительные ответы интимы артерии и обсудим, чем этот тип утолщения интимы отличается от гиперплазии интимы. Кроме того, мы рассмотрим, как гемодинамические и биомеханические силы могут влиять на утолщение интимы в сосудистых протезах.

Приспособительные ответы артерий

Артерии приспосабливаются к изменениям кровотока или артериального давления путем изменения размеров, структуры и состава просвета и стенки артерии [13]. Кровоток является первичной детерминантой диаметра просвета, а кровяное давление и радиус просвета — первичные детерминанты утолщения стенки и ее состава.

Рис. 10.1. Концентрическое утолщение интимы из-за фиброз- но-клеточной гипертрофии в коронарной артерии человека. Диаметр просвета нормальный, без стенозов и атеросклероза коронарной артерии. Утолщение интимы превосходит утолщение медии.

Касательное напряжение стенки

Столб протекающей в артерии крови вызывает касательное напряжение на границе эндотелия и крови, оно прямо пропорционально кровотоку и обратно пропорционально третьей степени радиуса просвета. Это отношение выражается формулой:

	TW =	4μQ	,
		πr3

где TW — касательное напряжение стенки, μ — коэффициент вязкости, Q — поток и r — радиус. Соответственно, небольшое изменение радиуса просвета может вызвать серьезные изменения в касательном напряжении стенки. В ответ на резкое увеличение касательного напряжения эндотелиальная продукция оксида азота приводит к увеличению радиуса просвета. Постоянные изменения диаметра просвета в ответ на изменения касательного напряжения стенки также эндотелиально зависимы [24]. Артерии отвечают на постоянные изменения кровотока и касательного напряжения путем увеличения просвета до тех пор, пока касательное напряжение не вернется к среднему уровню примерно 15 дин/см2 [25, 26]. Экспериментально созданные артериовенозные фистулы вызывают немедленное 10-кратное увеличение кровотока и 3-кратное увеличение касательного напряжения стенки.

Втечение 24 ч начинается расширение артерии, к концу 4-й недели 2-кратно увеличивается радиус, а касательное напряжение стенки возвращается к нормальному значению [27]. Наоборот, постоянное уменьшение касательного напряжения стенки и кровотока приводит к уменьшению диаметра просвета и нормализации касательного напряжения [28].

Доказательства, полученные на экспериментальных моделях и артериях человека, показывают, что у взрослых уменьшение радиуса просвета в ответ на постоянные изменения кровотока достигается, по крайней мере, частично, путем утолщения интимы.

Впрямых сосудах уменьшение диаметра просвета достигается концентрическим утолщением интимы (рис. 10.1).

Подобные утолщения могут наблюдаться в артериях без стенозов или периферических и ограничивающих кровоток стенозах. Экспериментально у обезьян производилось изменение касательного напряжения при коарктации аорты. Выявлено, что величина утолщения интимы обратно пропорциональна величине касательного напряжения стенки: низкое касательное напря-

жение стенки способствует ее утолщению, а высокое касательное напряжение стенки уменьшает ее утолщение [29]. Особые геометрические конфигурации в артериальном дереве, такие как бифуркации, изгибы и анастомозы, могут создавать фокальные участки сниженного касательного напряжения стенки и стимулировать утолщение интимы. Так вогнутая поверхность извитых артерий способствует уменьшению касательного напряжения стенки, и в этом месте развивается утолщение интимы. Наиболее характерная область локализованного значительного уменьшения касательного напряжения стенки — бифуркация сонной артерии [30]. Особенностью бифуркации сонной артерии у человека является наличие синуса в первом сегменте внутренней сонной артерии. Такое локализованное расширение просвета вместе с ответвлением и разным сопротивлением оттока во внутренней и наружной сонных артериях приводит к образованию сложной системы потоков. Разделение потока происходит вдоль наружной стенки синуса внутренней сонной артерии, расположенной напротив разделителя потока, что приводит к смещению скоростного профиля ламинарного потока в сторону внутренней стенки внутренней сонной артерии. Подобные характеристики потоков способствуют образованию вдоль наружной стенки синуса сонной артерии широких участков низкого касательного напряжения стенки и возникновения периодов обратного потока в пределах каждого пульсового цикла. Этот участок бифуркации сонной артерии предрасположен к утолщению интимы [30, 31] (рис. 10.2). Наоборот, внутренняя стенка бифуркации сонной артерии имеет более высокое касательное напряжение стенки и однонаправленный кровоток и в этом месте реже происходит утолщение интимы. Таким образом, утолщение интимы имеет тенденцию развиваться фокально в тех участках, где геометрические особенности изменяют характер кровотока настолько, чтобы уменьшить касательное напряжение стенки.

В исследованиях были выявлены другие локальные факторы изменения кровотока, связанные с низким касательным напряжением стенки, способствующие утолщению интимы. Эти факторы, включающие разделение потока и застой, способствуют увеличению времени пребывания частиц и временным взаимодействиям крови и эндотелия [13].

170 Раздел II. Основные сердечно-сосудистые проблемы

Рис. 10.2. Поперечный срез бифуркации сонной артерии человека. Сверху наружная сонная артерия, внизу внутренняя сонная артерия. Локальная фиброзно-клеточная гипертрофия интимы развивается вдоль наружной стенки синуса внутренней сонной артерии (нижняя часть) напротив бифуркационного разделителя потока. Это участок разделения потока, низкого касательного напряжения стенки, увеличенного времени пребывания частиц и изменения направления касательного напряжения. Внутренняя стенка характеризуется наличием высокого касательного напряжения и не имеет утолщения интимы.

К тому же локализация утолщения интимы связана со сложной структурой потока и изменениями направления касательного напряжения [31]. Так как число колебаний или инверсий направления кровотока на латеральной стенке синуса по прошествии длительного времени связано с утолщением интимы, отдаленный эффект колебаний направления потока напрямую зависит от частоты сердечных сокращений. Действительно, у экспериментальных животных уменьшение частоты сердечных сокращений предотвращает атеросклеротическое утолщение интимы в сонных и коронарных артериях [32, 33]. Таким образом, и локальные скоростные характеристики кровотока, зависящие от геометрии, и более системные факторы, такие как частота сердечных сокращений, являются взаимно потенцирующими факторами для развития утолщения интимы. Итак, гемодинамические факторы, способствующие гипертрофии интимы, следующие:

1)разделение кровотока;

2)низкое касательное напряжение стенки;

3)увеличенное время пребывания частиц;

4)колебания вектора касательного напряжения.

Растягивающее напряжение стенки

Изменения кровяного давления или радиуса просвета способствуют адаптивным изменениям толщины стенки артерии, что выражено уравнением

S = Prd ,

где S — растягивающее напряжение стенки, P — давление, r — радиус и d — толщина стенки. Повышенное внутрипросветное давление, например при гипертензии, увеличивает растягивающее напряжение стенки и способствует утолщению стенки и изменениям в ее структуре или составе, что ведет к уменьшению напряжения стенки до нормальной величины. Влияние кровяного давления очевидно в дифференциации восходящей аорты и легочного ствола в послеродовом периоде. У плода восходящая аорта и легочный ствол имеют одинаковое кровяное давление и кровоток, которые соответствуют диаметру просвета и толщине стенки. Сразу же после рождения с закрытием артериального протока и расправлением легких кровяное давление в легочной артерии падает, а в аорте возрастает, в то время как кровоток остается равнозначным. Это приводит к быстрому увеличению толщины стенки аорты с накоплением коллагена и эластина и утолщению медии по сравнению со стволом легочной артерии. Диаметр просвета двух сосудов остается равнозначным [34]. У взрослых утолщение стенки в течение жизни в ответ на увеличение давления происходит за счет утолщения интимы, как это возникает у пациентов с длительной артериальной гипертензией.

Увеличение радиуса просвета сосуда также вызывает изменение толщины его стенки, структуры и состава. Увеличение радиуса просвета возникает в результате изменений кровотока, указанных выше, или атеросклеротического процесса с компенсаторным расширением в ответ на увеличение бляшек [15, 35]. Изменения в геометрии, вызванные наложением анастомозов, эндартерэктомией или ангиопластикой, приводят к сложным локализованным изменениям эффективного радиуса просвета. Увеличение радиуса вызывает компенсаторный ответ в виде утолщения интимы, что приводит к утолщению всей сосудистой стенки и нормализует растягивающее напряжение стенки [36]. Как отмечено выше, внутренняя или вогнутая часть изгиба сосуда и противоположная от разделителя потока область около бифуркации находятся под более высоким растягивающим напряжением и имеют более толстую стенку, чем наружная или выпуклая стенка изгиба и разделителя потока ветви, которые имеют более низкое растягивающее напряжение и более тонкую стенку (рис. 10.2). Около бифуркации сонной артерии толщина стенки различная и напрямую зависит от растягивающего напряжения стенки.

Биомеханические условия в сосудистых шунтах очень сложные. Используемая в качестве артериального шунта вена часто больше, чем шунтированная артерия. Более тонкая стенка вены подвергается высокому растяжению из-за резкого возрастания артериального давления, в ответ на которое увеличивается толщина стенки и нормализуется растягивающее напряжение стенки. Больший радиус вены по сравнению с шунтированной артерией может приводить к касательному напряжению стенки ниже, чем у артерии, и равному 15 дин/см2. Таким образом, повышенное растягивающее напряжение и низкое касательное напряжение могут стимулировать утолщение интимы в одном и том же сосуде [38]. Оба фактора приводят к увеличению толщины стенки и уменьшению диаметра просвета венозных шунтов. Клетки сосудистой стенки в ответ пролиферируют и вырабатывают волокна цитоплазматического матрикса, тем самым утолщая и реструктуризируя стенку и интиму с целью поддержания стабильности стенки [36]. Подоб-

Глава 10. Гиперплазия интимы 171

ный ответ одинаков в прямых сегментах артерий или шунтов и асимметричен в ветвях, изгибах или анастомозах, в которых эффективный радиус отличается по окружности [39, 40].

Приспособительное ремоделирование артерий

Приспособительные ответы артерий к изменениям кровотока, кровяного давления и радиуса сосуда тесно взаимосвязаны. Например, увеличенный кровоток вызывает увеличение радиуса просвета, который, в свою очередь, приводит к увеличению толщины стенки в ответ на увеличение растягивающего напряжения стенки. Наоборот, снижение значения касательного напряжения стенки ниже изолинии приводит к уменьшению радиуса и соответствующим изменениям структуры стенки в ответ на уменьшение растягивающего напряжения [41, 42]. Таким образом, процесс ремоделирования артерий выглядит следующим образом:

•Регуляция диаметра просвета сосуда в зависимости от касательного напряжения Увеличенное касательное напряжение → расширение артерии

Уменьшенное касательное напряжение → утолщение интимы

•Регуляция толщины стенки в зависимости от растягивающего напряжения Увеличенное давление → утолщение интимы

Увеличенный радиус просвета → утолщение интимы

Следовательно, утолщение интимы является ответом на уменьшение кровотока, увеличение радиуса или уменьшение кровяного давления или комбинации этих факторов. Сложные видоизмененные геометрические конструкции, образующиеся в результате наложения анастомозов, ангиопластики и эндартерэктомии, вызывают большие локальные изменения растягивающего и касательного напряжения стенки и стимулируют различные локальные ответы и утолщение стенки.

Фиброзно-клеточная гипертрофия и гиперплазия интимы

Утолщение интимы происходит в двух основных морфологических формах:

1)фиброзно-клеточная гипертрофия интимы;

2)гиперплазия интимы.

Обе формы характеризуются накоплением гладкомышечных клеток и волокон матрикса и отличаются от образования атеросклеротической бляшки. При фиброзно-клеточной гипертрофии и гиперплазии интимы отсутствуют макрофаги, пенистые клетки, липидные ядра, некрозы или кальцификаты, являющиеся признаками атеросклеротического процесса. Тромб может осаждаться на поверхности интимы сосуда, организоваться и объединиться с подлежащей сосудистой стенкой. Подобная организация тромба называется неатеросклеротическим утолщением интимы. Отмеченная фиброзно-клеточная гипертрофия интимы может развиваться без признаков образования бляшки, а относительно небольшие бляшки и жировые полосы образуются без малейших признаков или с незначительными признаками фиброзно-клеточной гипер-

трофии. Обе формы неатеросклеротического утолщения интимы наблюдаются в области сниженного касательного напряжения стенки и увеличенного тангенциального напряжения, включающие проксимальные края притока, расположенные напротив разделителей потоков возле отхождения ветвей и бифуркаций. Обе формы наблюдаются в атерэктомических образцах, взятых из коронарных артерий, в которых ранее выполнялась баллонная ангиопластика, также утолщение интимы обнаруживается в ранее неоперируемых артериях [43].

Фиброзно-клеточная гипертрофия интимы

Фиброзно-клеточная гипертрофия интимы — это упорядоченное в виде равномерных слоев утолщение интимы, включающее гладкомышечные клетки, коллагеновые и эластические волокна матрикса. Гипертрофированная интима по строению имеет сходство, но не идентичное, со строением медии. Обычно интима отделена от медии внутренней эластической мембраной (рис. 10.3). Интима может быть толще, чем подлежащая медиа, и может занимать всю окружность прямых сосудов (рис. 10.1). Если при подсчете растягивающего напряжения стенки в области фиброзно-клеточ- ной гипертрофии интимы учитывать только лишь ширину медии, то получаются чрезвычайно высокие значения напряжения стенки. Однако если за все утолщение стенки взять и медию, и интиму, то растягивающее напряжение стенки будет приближаться к нормальным величинам [37]. Структура и геометрическая конфигурация фиброзно-клеточной гипертрофии интимы наводят на мысль об их связи с локальным распределением кровотока и напряжения стенки [36].

Таким образом, на микроструктурном и функциональном уровнях резонно допустить, что гипертрофия интимы — это приспособительная реакция на механические воздействия, связанные с локальными особенностями кровотока и напряжения стенки. И в венозных, и в синтетических шунтах обычно образуются хорошо организованные и дифференцированные фиброзно-кле-

Рис. 10.3. Фиброзно-мышечная гипертрофия интимы (срез коронарной артерии человека). Утолщение интимы состоит из упорядоченных структурных слоев интимы, включающих и гладкомышечные клетки и волокна матрикса, отделенных от медии внутренней эластической мембраной.

172 Раздел II. Основные сердечно-сосудистые проблемы

точные слои интимы, что приводит к ремоделированию и сглаживанию поверхности просвета сосуда. Последнее, в свою очередь, способствует восстановлению значений касательного и растягивающего напряжения стенки до исходных значений (до изолинии) [39].

Гиперплазия интимы

Гиперплазия интимы — слабо организованная и структурированная пролиферативная реакция интимы. Она состоит из довольно однородного скопления клеток, имеющих признаки гладкомышечных клеток или миофибробластов, располагающихся в избыточной строме, но с небольшим количеством сформированных волокон и обычно без хорошо определенной, ориентированной или послойной структурной организации (рис. 10.4). Подлежащий эндотелий не затронут. Как и в случае фиброзно-клеточной гипертрофии интимы, гиперплазия интимы локализуется или в анастомозах, или в местах, где кровоток затруднен или нарушен (рис. 10.5). Области стенозов, неравномерных разрушенных бляшек и места соединения анастомозов с сосудом, в которых сосудистые стенки и сосудистые протезы сильно различаются по растяжимости (комплаентности), составу и размерам, уязвимы как для фиброзно-кле- точной гипертрофии интимы, так и для гиперплазии интимы [39]. Подобные наблюдения наводят на мысль о том, что нормальная самоограничивающаяся организованная реакция, наблюдаемая при фиброзно-клеточной гипертрофии интимы, в случае гиперплазии интимы задерживается или не запускается. Наличие ненормальных геометрических конфигураций и скоростных потоков в таких областях препятствует стабилизации и дифференциации пролиферативного ответа интимы в фиброзно-клеточную гипертрофию. К тому же, нормальные сигнальные и контрольные механизмы, возникающие в ответ на касательное и растягивающее напряжение стенки, искажаются при наличии факторов риска и индивидуальных изменений тканевого ответа, а дифференциация в фиброзноклеточную послойную структуру, т. е. в фиброзно-клеточную гипертрофию нарушается.

Продолженная гиперпластическая реакция, таким образом, является неконтролируемым пролиферативным ответом. Стиму-

Рис. 10.4. Поперечное сечение артерии с гиперплазией интимы и стенозом в просвете. Далеко отстоящие друг от друга клетки окружены избыточным матриксом с отдельными коллагеновыми или эластическими волокнами с небольшой геометрической ориентацией.

Рис. 10.5. Микроскопический срез гиперплазии интимы, образующей стеноз дистального большеберцового шунта, наложенного конец-в-бок. Клетки с признаками гладкомышечных клеток или миофибробластов в однородном скоплении окружены миксоидной стромой с небольшим количеством сформированных волокон без определенной ориентации или послойной структурной организации.

лы на утолщение интимы сохраняются, но существующие физические факторы нарушают процесс стабильного ремоделирования. Низкий сердечный выброс, обструкция путей притока, неудовлетворительный дистальный отток, создающие условия для низкого кровотока в комбинации с изменениями локальных полей течений, которые вызывают образование фокальных областей с низким касательным напряжением, способствуют нарушению процесса нормального ремоделирования. В связи с этим, гиперплазию интимы можно отнести к диспластико-гиперпласти- ческим процессам. Как и другие дисплазии, она отражает недостаточное формирование структуры, согласующейся с образованием равновесного состояния [39].

В дополнение к локальным основным биомеханическим стимулам, которые влияют на утолщение интимы, существуют индивидуальные различия реактивности тканей и метаболические факторы. Экспериментальные данные говорят о том, что гиперпластический ответ интимы, возникающий в результате повреждения ее баллоном, регулируется увеличенным артериальным кровотоком [43]. Также есть мнение, что недостаточность компенсаторного расширения, а не гиперплазия интимы как таковая, является причиной сужения просвета после экспериментальной ангиопластики [44]. Таким образом, локальные и системные факторы риска и осложняющие патологические состояния являются важными переменными в развитии гиперплазии интимы. Развитие атеросклероза в артерии притока, измененный сердечный выброс, угол наложения шунта и турбулентность также вызывают изменение локальных условий и ответ. Фиброзно-клеточная гипертрофия и гиперплазия интимы без труда обнаруживаются в изолированных «чистых» формах реакции или как комбинация [45]. Смешанные формы, вероятно, отражают изменения условий кровотока, поддерживающих ту или другую реакцию. Форма ответа интимы в виде стабилизированной фиброзно-клеточной гипертрофии или прогрессирующей гиперплазии в большой степени определяется индивидуальными локальными физическими и метаболическими факторами.

Глава 10. Гиперплазия интимы 173

Гиперплазия интимы в анастомозах

Гиперплазия интимы в анастомозах является пролиферативной неатеросклеротической формой утолщения интимы, а также причиной стенозов анастомозов и непроходимости шунтов [1–3]. Факторы, отличающие неокклюзирующее утолщение интимы от окклюзирующей гиперплазии, не определены. Большое внимание исследователей было сконцентрировано на повреждении эндотелия и изменении растяжимости, являющихся детерминантами гиперплазии интимы в анастомозах. Повреждение эндотелия и хирургическая травма существуют при наложении всех анастомозов, но только в некоторых развивается гиперплазия интимы. Ответ на острое повреждение в виде пролиферации интимы самоограничивающийся, т. е. когда это необходимо, пролиферация для заживления анастомоза завершается [8]. Кроме острого повреждения определенную роль также играют другие факторы. Сосудистые анастомозы вызывают изменения геометрии сосуда, радиуса просвета, растягивающего напряжения стенки, гемодинамических и биомеханических факторов, что влечет за собой гиперпластический ответ интимы [39] (рис. 10.6). Из-за того что гиперплазия интимы в анастомозах более заметна в синтетических протезах, чем аутовенозных графтах, исследователи сделали вывод, что различия в механических свойствах синтетических протезов и артериальной стенки способствуют гиперплазии интимы в анастомозах [46, 47]. Области гиперрастяжимости наблюдаются в артериальных анастомозах, что говорит о том, что просто наличие линии шва может вызывать биомеханическую нагрузку, способствуя гиперплазии [48].

Хотя гиперрастяжимость может приводить к увеличению синтеза коллагена и растяжимости гладкомышечных циклических волокон [22], доказательств данного механизма гиперплазии интимы недостаточно. Наоборот, уменьшение движений артериальной стенки приводит к снижению метаболизма стенки и биосинтеза компонентов матрикса [49].

Мы выполнили параллельные исследования in vivo на животной модели и экспериментальной модели изучения потоков с целью выяснения взаимоотношений между гемодинамическими и

Рис. 10.6. Гиперплазия интимы ПТФЭ переднего большеберцового анастомоза, обструкция дистального русла оттока. Обращает на себя внимание утолщение интимы в области «мыса» анастомоза и в области «дна» передней большеберцовой артерии. Дно анастомоза в большеберцовую артерию уязвимо для разделения и застоя потока, низкого касательного напряжения и его колебаний.

Рис. 10.7. Визуализация потоковой модели в сосудистом анастомозе, наложенном конец в бок. Течение потока определяется вдоль «капюшона» анастомоза. Разделение потока, застой и колебания касательного напряжения наблюдаются вдоль «дна» анастомоза в принимающей артерии.

биомеханическими факторами в дистальных анастомозах, наложенных конец-в-бок и утолщения интимы анастомозов. На животной модели собаки изучалось утолщение интимы в наложенных аутовенозных и политетрафторэтиленовых (ПТФЭ) подвздошно-бедренных шунтах [50]. Аналогичные потоковые модели были созданы из сосудистых образцов, поля течения анастомозов оценивались количественными и качественными методиками [51]. Поведение потоков в моделях сосудистых анастомозов, наложенных конец-в-бок, изучалось в спокойном и пульсирующем состояниях. Измерения, полученные на модели собаки, подвергались последующей обработке: оценивались числа Рейнольдса, распределение потока в путях оттока, пульсирующая форма волны. Визуализация потоков в модели осуществлялась за счет белых плавающих частиц, которые позволяли оценить пути движения частиц, направления течения и полосы их движения (рис. 10.7). В месте соединения анастомоза наблюдались трехмерные спиралевидные потоки; они явились важной особенностью полей течения. Поток имел тенденцию к смещению в сторону «капюшона», поэтому только часть просвета сосуда в действительности участвовала в распределении потока до принимающего сосуда. Это происходит из-за резкого расширения анастомоза, что в свою очередь не способствует прохождению потока, а вызывает его нарушение и разделение. Разделение потока происходит вдоль латеральных стенок синуса анастомоза, частицы скапливаются в этих зонах и в спокойном, и в пульсирующем состояниях потока. Застой частиц в этих разделенных зонах эффективно разрешался при усилении потока, что симулировало физическую нагрузку [52].

Разделение потока также происходит вдоль дистальной части «капюшона» анастомоза, а точка застоя с колебаниями касательного напряжения определяется вдоль дна принимающей артерии. Зона застоя и колебания схожа с областью трехмерного разделения потока, возникающей вдоль наружной стенки синуса внутренней сонной артерии человека, которая склонна к утолщению интимы [30]. Действительно, исследования показали, что гиперплазия интимы развивается вдоль дна артерии в анастомозе, наложенном конец-в-бок [50] (рис. 10.8).

Утолщение интимы венозных и ПТФЭ-анастомозов наблюдается в двух различных областях: в области линии шва и вдоль

174 Раздел II. Основные сердечно-сосудистые проблемы

			УИ линии шва
	Протез
			УИ «мыса»
			УИ «пятки»
	Артерия
			УИ дна артерии

Рис. 10.8. Иллюстрация анастомоза, наложенного конец-в-бок (сагиттальный срез), демонстрирующая место локализации утолщения интимы анастомоза (УИ) в области линии шва и вдоль дна. (С разрешения из Bassiouny H.S., White S., et al. Anastomotic intimal hyperplasia: mechanical injury or flow induced? J Vasc Surg 1992, 15: 708–717.)

дна анастомоза в реципиентной артерии напротив «капюшона» анастомоза (рис. 10.8). Утолщение интимы в области линии шва представляет собой заживление сосуда и ремоделирование в ответ на механическую травму или несоответствие комплаентности, утолщение интимы регулируется потоком вдоль линии шва. Утолщение интимы в области линии шва оказалось увеличенным в ПТФЭ-анастомозах по сравнению с венозными анастомозами, что говорит о возможном несоответствии комплаентности [50] (рис. 10.9). Утолщение интимы вдоль дна реципиентной артерии оказалось одинаковым и в венозных, и в ПТФЭ-анастомо- зах, что говорит о первичной роли в ее развитии гемодинамических факторов. Утолщение интимы не наблюдалось вдоль «капюшона» анастомоза, что обусловлено наличием в этой области ламинарного кровотока, высокого касательного напряжения и короткого времени пребывания частиц. Утолщение инти-

Рис. 10.9. Утолщение интимы линии шва в экспериментальном ПТФЭ — артериальном анастомозе. Паннус фиброзно-клеточ- ной гиперплазии интимы простирается от артерии (слева) к поверхности ПТФЭ протеза (справа). Треугольный дефект заполнен и трансформирован с образованием гладкой поверхности. Утолщение интимы оказалось больше в ПТФЭ, чем венозном анастомозе, что говорит о возможной роли несоответствия комплаентности в патогенезе. (С разрешения из Bassiouny H.S., White S., et al. Anastomotic intimal hyperplasia: mechanical injury or flow induced? J Vasc Surg 1992, 15: 708–717).

мы в области дна происходит из-за стагнации в этой зоне и преобладания низкого и колеблющегося напряжения. Разделение потоков, относительно низкое касательное напряжение и длительное время пребывания частиц наблюдаются вдоль «пятки» и латеральной стенки синуса, где также обнаруживается утолщение интимы вдоль линии шва. Подобные находки говорят о том, что гемодинамические факторы могут играть значительную роль в развитии утолщения интимы анастомозов. Однако все утолщения интимы анастомозов неодинаковы, степень утолщения интимы в различных частях анастомоза зависит от множества различных переменных.

Влияние увеличения потока на утолщение интимы анастомоза

Изучение на потоковой модели анастомоза, в которой объемы потоков и пульсационная частота были увеличены с целью симуляции физической нагрузки, показало, что области застоя потока в анастомозах фактически отсутствовали [52]. Нагрузка у человека вызывает кратковременное увеличение потока, касательного напряжения стенки и уменьшение времени пребывания частиц в артериях. Влияние, которое может оказывать характер потока при нагрузке на уменьшение гиперплазии интимы сосудистого протеза, все еще необходимо изучать.

Тем не менее экспериментальное увеличение потока в анастомозе путем создания дистальной артериовенозной фистулы приводит к значительному уменьшению утолщения интимы в синтетическом протезе экспериментальной модели собаки [53]. Артериовенозные фистулы создавались на 15 см ниже наложения подвздошно-бедренного анастомоза у собак с наложением на противоположной конечности ПТФЭ подвздошно-бедренного анастомоза в качестве контроля. Артериовенозная фистула создала непрерывное 2-кратное увеличение кровотока и касательного напряжения в области дистального анастомоза. Утолщение интимы анастомоза было значительно снижено на конечности, где накладывалась артериовенозная фистула. Возможен ли подобный эффект на ПТФЭ-анастомозах у человека, неясно. ПТФЭ-шун- ты, которые накладываются у человека для диализа, в значительной степени склонны к развитию гиперплазии интимы в области дистальной части протезо-венозного анастомоза [39]. Однако высокопотоковое соединение осложняется значительным уменьшением давления и турбулентностью в венозном анастомозе, что несравнимо с дистальным артериальным анастомозом. Заслуживают изучения другие, более физиологические методы увеличения потока и касательного напряжения в анастомозе, например физическая нагрузка. Регулярное увеличение потока и касательного напряжения предотвращает развитие окклюзирующей гиперплазии интимы и улучшает отдаленную проходимость протеза (рис. 10.10).

Рестеноз и гиперплазия интимы

Рестеноз после эндартерэктомии, атерэктомии или наложения шунта обычно происходит из-за не контролируемой гиперплазии интимы. Несмотря на большие достижения в изучении сосудистой биологии и ответов артерий и вен на повреждение и воздействие механических факторов, предупреждение и контроль гиперплазии интимы в значительной степени безуспешны. Все еще неясны факторы, дифференцирующие самоограничивающиеся нормальное заживление и механизмы ремоделирования от не кон-