41
циклофосфана с мембранами эритроцитов свидетельствует о неполной занятости центров связывания молекулы альбумина (Шалашная Е.В. и др., 2008). После инкубации крови с химиопрепаратами структурные показатели эритроцитарных мембран имеют нормальные значения. Показатели текучести эритроцитарных мембран в области липидного бислоя снижены по сравнению с донорскими величинами в результате встраивания цитостатиков в липидный бислой мембраны. Известно, что текучесть клеточных мембран детерминируется содержанием в них сфингомиелина (Дятловицкая Э.В. и др., 2006). Повышение текучести мембран лимфоцитов можно объяснить расщепляющим действием цитостатиков на сфингомиелин. Важна связь химиопрепаратов с мембранами красных клеток крови для метода АГХТ. Так как для появления клинического эффекта аутогемохимиотерапии важна изначальная целостность мембран эритроцитов и стимуляция лимфоцитов под действием химиопрепаратов
(Шалашная Е.В. и др., 2008).
Выявлена взаимосвязь между частотой и тяжестью онкозаболеваний и также снижение функциональной составляющей иммунной системы (Олиферук Н.С., 2005). Это, в свою очередь, оправдывает применение химиопрепаратов,
растворенных в собственных биологических жидкостях в лечении онкологических заболеваний.
Современная восстановительная медицина предпочитает немедикаментозные методы лечения в решении профилактических и лечебных задач, способствующих к увеличению внутренних резервов организма человека
(Сидоренко Ю.С., 2003). Течение онкологического процесса зависит от решения немалых задач, направленные на уменьшение токсичности проводимой химиотерапии, сокращение длительносьти курса ПХТ и получение иммуномодулирующего эффекта от введения больному химиопрепаратов на жидкостях, вырабатываемых его же организмом (Хадарцев А.А., 2006).
Установлено у больных РШМ при применении сочетанно-лучевого лечения
(без использования АГХТ) приводит к ухудшению иммунологических показателей, к снижению содержания активных Т-лимфоцитов. В итоге
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
42
приводило к усилению функциональной пассивности моноцитарно-
макрофагального звена иммунитета (Козерева С.М. и др., 2007).
Выявлено, что при использовании АГХТ, наблюдалось улучшение иммунологических показателей в отношении Т-клеточного звена иммунитета, что указывается на положительный эффект применения данного метода лечения. Так же, отмечается выраженный биотерапевтический эффект АГХТ, выражавшийся в качественном и функциональном преобразовании свойств плазменных белков и переливаемых клеток. Это приводит к снижению токсичности химиотерапии,
развития осложнений, повышение неспецифической резистентности и выживаемости, а также улучшение качества жизни больных (Козерева С.М. и др., 2007).
Таким образом, лечение РЯ всегда оставалось актуальной и нерешенной проблемой современной онкогинекологии. Лечение высоко злокачественной опухоли яичников с наклонностью к диссеминации уже на начальных стадиях должно быть комплексным. Хирургический метод не всегда позволяет выполнить оптимальный объем вследствие распространенности процесса и в 1/3 случаев оканчивается ревизией брюшной полости и биопсией опухоли. Рак яичников является высоко чувствительным к применению химиотерапевтических препаратов, что определяет их важное место в комплексном лечении. Наряду с многочисленными достоинствами, химиотерапия рака яичников имеет много недостатков. Действие цитостатических препаратов не является избирательным,
они могут оказывать токсическое влияние на нормальные ткани, вызывая иммунодепрессивное воздействие на организм. Проведение химиотерапии с введением платиносодержащих препаратов на биологических средах позволяет минимизировать токсическое воздействие на организм и в конечном итоге улучшить качество жизни больных. Применение неоадъювантной химиотерапии
(НАХТ) способствует повышению показателей резектабельности опухоли у больных с запущенными формами рака яичников.
43
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование было проведено в гинекологическом отделении ГУЗ Областной клинический онкологический диспансер г. Ульяновска в период 2012-
2016 годы. На проведение исследования получено разрешение этического комитета ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет» ИМЭиФК Министерства образования и науки Российской Федерации №5 от 18.05.2016 г.
Критериями включения в исследование являлись: женщины в возрасте старше 40 лет с распространенным раком яичников III-IV стадией заболевания, подтвержденным морфологически диагнозом, письменное информированное согласие пациентки на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: возраст моложе 40 лет и старше 70 лет, беременность, лактация, декомпенсированный сахарный диабет, декомпенсированные сердечно-
сосудистые заболевания.
2.1. Программа обследования
Пациентки с распространенной (III, IV) стадией рака яичников были обследованы и получали лечение на базе гинекологического отделения Ульяновского областного клинического онкологического диспансера с 2012 по
2016 гг. в количестве 112 человек. Параллельно обследовались 20 практически здоровых доноров со станции переливания крови, составивших контрольную группу. Информированное письменное согласие было получено у всех больных.
Для выявления особенностей течения и развития РЯ была разработана программа исследования, которая включала:
1) сравнительный динамический анализ с определением:
–возраста больных на момент установления диагноза,
–менструальной и репродуктивной функций,
–наличия гинекологических заболеваний,
–наличия сопутствующей экстрагенитальной патологии,
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
44
–клинических проявлений РЯ,
–морфологических и иммуногистохимических особенностей опухоли;
2)анализ крови и плазмы крови больных с проведением следующих видов исследований:
– цитологического,
– биохимического,
– иммуноферментного,
– определения токсичности химиотерапии,
–определения лечебного ответа опухоли путем морфологического исследования;
3)анализ соматического статуса больных РЯ:
–оценка качества жизни больных,
–оценка безрецидивной выживаемости больных РЯ.
Диагноз РЯ верифицировался до начала лечения цитологическим методом путем забора аспирата асцитической жидкости из брюшной (плевральной)
полости или малого таза.
Больные были разделены на две группы: 1-ю группу составили 62 женщины,
получавшие неоадъювантную полихимиотерапию по схеме АР (цисплатин 75
мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день с интервалом в 3-
4 недели) в стандартном режиме, 2-ю группу – 50 женщин, получавших неоадъювантную аутогемохимиотерапию по схеме АР.
Больные РЯ подвергались клиническому обследованию, в результате которого устанавливалась степень местного распространения (Т), состояние регионарных лимфатических узлов (N), наличие отдаленных метастазов (М),
выраженность экстрагенитальной патологии.
При подозрении на злокачественную опухоль в яичниках, план обследования больных включал в себя несколько этапов:
1.Осмотр, сбор жалоб и данных анамнеза заболевания, жизни.
2.Двуручное ректовагинальное исследование.
3. Диагностика с использованием ультразвукового исследования
45
трансвагинальным или трансабдоминальным датчиком с доплерометрией.
4.Определение онкомаркеров СА-125, НЕ-4, индекс ROMA.
5.Цитологическое исследование аспирата, полученный из брюшной или плевральной полости, дугласова пространства, измененных лимфатических узлов,
подтверждающий диагноз «рак» или «аденокарцинома».
6. Определение степени распространения опухолевого процесса и наличия отдаленных метастазов с использованием ультразвукового исследования органов брюшной полости, рентгенографии легких, компьютерной и магнитно-
резонансной томографии, а также при необходимости диагностической лапароскопии.
7.Стадирования онкопроцесса и формирования плана лечения.
8.Морфологическое исследование опухолевой ткани.
Протокол лечения каждой пациентки раком яичников обсуждался на онкологическом консилиуме на первичном этапе, а также после каждого определенного лечения с целью оценки эффективности выбранной терапии.
В состав онкологического консилиума входили: врачи-онкогинекологи,
химиотерапевты, радиологи. При выборе плана лечения оценивался размер опухоли, ее расположение, степень подвижности, характер распространенности,
отношение к соседним органами, наличие или отсутствие выпота в брюшной и плевральной полостях, общесоматический статус больной, показатели инструментальных и лабораторных исследований.
2.2. Характеристика клинического материала
Возраст обследуемых составлял от 41 до 65 лет. Как видно из таблицы 2.1,
основная часть пациенток находилась в возрастной категории 50-59 лет (в группе с ПХТ - 61,2%, АГХТ - 62%). Основная доля пациенток - 69 женщин (61,6%) -
приходилась на возраст 50-59 лет.
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
46
Таблица 2.1. - Разделение больных РЯ по возрасту в зависимости от способа введения
Исследуемые группы – больные, |
Число |
|
|
Возраст |
|
|
|
получавшие неоадъювантную |
боль- |
40-49 лет |
50-59 лет |
60-70 лет |
|||
|
ных |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
полихимиотерапию |
62 |
9 |
14,5 |
38 |
61,2 |
15 |
24,1 |
аутогемохимиотерапию по схеме АР |
50 |
7 |
14 |
31 |
62 |
12 |
24 |
Всего |
112 |
16 |
14,2 |
69 |
61,6 |
27 |
24,1 |
Стадирование рака яичников осуществлялось по системе Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO) (таблица 2.2): первой стадии соответствует опухоль, ограниченная одним яичником; опухоль второй стадии поражает один или оба яичника с распространением на область таза; в третьей стадии опухоль распространяется на один или оба яичника с метастазами по брюшине за пределами таза или в забрюшинных лимфатических узлах, большом сальнике, наличие цитологически потвержденного смывов малого таза; в
четвертой – поражает один или оба яичника с отдаленными метастазами, наличии выпота в полости плевры, подтвержденный цитологически. Исследованиям подвергались больные с распространенным, далеко зашедшим раком яичников
IIIС-IV стадий.
Таблица 2.2. - Разделение больных в зависимости от стадии заболевания по классификации TNM и FIGO (7-й пересмотр классификации TNM)
Исследуемые группы – больные, |
|
Стадии заболевания |
|
|||
получавшие неоадъювантную |
IIIC стадия |
IV стадия |
||||
|
T3сN0-1M0 |
T3СN0-1M1 |
||||
|
абс. |
|
% |
абс. |
|
% |
полихимиотерапия (n=62) |
46 |
|
74,1 |
16 |
|
25,8 |
аутогемохимиотерапию по схеме АР (n=50) |
39 |
|
78 |
11 |
|
22,5 |
Всего (n=112) |
85 |
|
75,8 |
27 |
|
24,1 |
По данным таблицы 2.2 преобладает IIIС стадия заболевания: в группе c ПХТ
- 46 (74,1%) пациенток, в группе с АГХТ - 39 (78%). Расхождение в стадировании процесса до и после хирургического лечения не наблюдалось ни в одном случае.
По гистотипу опухоли соответствовали серозной аденокарциноме.
Из представленной таблицы 2.3 видно, что у больных РЯ, включенных в исследование, отмечены умеренная и низкая степени дифференцировки опухоли.
47
При этом низкодифференцированная степень значимо преобладает в обеих группах (с ПХТ - 82,2%, АГХТ - 84%). Высокой степени дифференцировки опухоли не наблюдалось. Различия статистически незначимы (р>0,05).
Таблица 2.3. - Разделение больных по степени дифференцировки опухоли
Исследуемые группы – больные, |
Степень дифференцировки опухоли |
|||||
получавшие неоадъювантную |
|
G2 |
|
G3 |
||
|
абс. |
|
% |
абс. |
|
% |
полихимиотерапия (n=62) |
11 |
|
17,7 |
51 |
|
82,2 |
аутогемохимиотерапию по схеме АР (n=50) |
8 |
|
16 |
42 |
|
84 |
У больных РЯ оценивалось общее состояния по шкале Карновского и ECOG-
WHO представлены в таблице 2.4.
Таблица 2.4. - Распределение больных по общему состоянию по шкале ECOGWHO и Карновского
Группы больных, |
ECOG-WHO |
|
|
Шкалы |
|
|
|
получавших |
(баллы) |
0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
неоадъювантную |
Карновского |
100 |
90-80 |
70-60 |
50-40 |
30-10 |
|
|
(активность,%) |
абс. (%) |
абс. (%) |
абс. (%) |
абс. (%) |
абс. (%) |
|
полихимиотерапия |
62 |
0 |
7 (6,2) |
42 |
13 |
0 |
|
|
(67,7) |
(20,9) |
|||||
|
|
|
|
|
|||
аутогемохимиотерапию |
50 |
0 |
5 (10) |
34 |
11 |
0 |
|
по схеме АР |
(68) |
(22) |
|||||
|
|
|
|
||||
Всего |
112 |
0 |
12 |
76 |
24 |
0 |
|
|
(10,7) |
(67,8) |
(21,4) |
||||
|
|
|
|
По данным представленных в таблице 2.4, больные сравниваемых групп были идентичны и по общему состоянию (р>0,05). Основная доля пациенток: 42
(68%) женщины в группе с ПХТ, 34 (68%) в группе с АГХТ - общее состояние по шкале ECOG-WHO оценено в 2 балла, (около 50% времени пациентке не требуется постельный режим днем, но редко нуждается в отдыхе лежа, что соотносится 60-
70 баллам по шкале Карновского). Общее состояние, соотвествующее 3 баллам
(необходимость постельного режима более 50% дневного времени), отмечено у 13
женщин (20,9%) в группе с ПХТ, в группах с АГХТ составил 11 женщин (22%). У 7 женщин (6,2%) в группе с ПХТ, у 5 (10%) в группе с АГХТ - общее состояние соотвествует 1 баллу, ближе к нормальному, характеризующее только наличием симптомов болезни. Удовлетворительного и тяжелого состояния не наблюдалось ни у одной пациентки РЯ.
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
48
При сборе анамнеза оценивалась репродуктивная и менструальная функция.
У большинства больных менархе приходилось на возраст от 12 до 15 лет.
Менструальная функция была сохранена у 33% пациентов, в менопаузе находились 66,9% (таблица 2.5). Репродуктивная функция практически у всех обследованных женщин была реализована, в среднем на каждую приходилось 4-5
беременностей и 2 родов.
Таблица 2.5 - Разделение больных в зависимости от менструально-овариальной функции при различных методах введения химиопрепаратов, абс.(%)
Исследуемые группы больные, |
Менструально-овариальной функция |
||||
получавшие неоадъювантную |
|
Mens |
Менопауза |
||
|
aбс. |
|
% |
абс. |
% |
полихимиотерапия (n=62) |
21 |
|
33,8 |
41 |
66,1 |
аутогемохимиотерапию по схеме АР |
16 |
|
32 |
34 |
68 |
(n=24) |
|
|
|
|
|
Следуя данным, представленным в таблице 2.6, у 9,6% больных в подгруппе с ПХТ и у 8% в подгруппе с АГХТ не имели родов в анамнезе.
Таблица 2.6. – Распределение репродуктивной функции в исследуемых группах
Количество больных, получавших |
Больные раком яичников |
|||
неоадъювантную |
имеющие роды в |
отсутствие родов |
||
|
анамнезе |
в анамнезе |
||
|
абс. |
% |
абс. |
% |
полихимиотерапия (n=62) |
56 |
90,3 |
6 |
9,6 |
аутогемохимиотерапию по схеме АР (n=50) |
46 |
92 |
4 |
8 |
Наличие гинекологической патологии у пациенток РЯ наблюдались заболевания шейки матки (эрозии, дисплазии I-III ст.), воспалительные заболевания в острой или хронической форме (сальпингоофорит,
метроэндометрит), гормонозависимые процессы (миома матки, эндометриоз,
кисты яичников). Данная патология представлена в таблице 2.7, из которой видно,
что отсутствие гинекологической патологии в анамнезе было – у 30,6% больных в группе с ПХТ, у 34% в группе с АГХТ.
49
Таблица 2.7. - Распределение больных РЯ по наличию в анамнезе гинекологической патологии
Гинекологическая патология |
Распределение больных РЯ, получавших |
||||
|
|
полихимиотерапию |
аутогемохимиотерапию |
||
|
|
(n=62) |
по схеме АР (n=50) |
||
|
|
абс. (%) |
абс. (%) |
||
Отсутствие |
гинекологической |
19 |
(30,6) |
17 (34) |
|
патологии |
|
||||
|
|
|
|
||
Оперированные доброкачественные |
4 |
(6,4) |
3 (6) |
||
гинекологические заболевания |
|||||
|
|
|
|||
Хронический аднексит |
9 (14,5) |
6 (12) |
|||
Нарушения менструального цикла |
11 |
(17,7) |
9 (18) |
||
Миома матки |
|
7 (11,2) |
8 (16) |
||
Заболевание шейки матки (эрозии, |
12 |
(19,3) |
7 (14) |
||
дисплазия I-III ст.) |
|||||
|
|
|
|||
Сопутствующая патология была представлена гипертонической болезнью различной степени, ишемической болезнью сердца, заболеваниями желудочно-
кишечного тракта, печени и желчного пузыря, болезнями почек и мочевыводящих путей, ожирением, сахарным диабетом. Данные отражены в таблице 2.8.
Таблица 2.8. - Характеристика больных РЯ по наличию экстрагенитальной патологии
Сопутствующие заболевания |
Количество больных, получавших |
||||
|
полихимиотерапию |
аутогемохимиотерапию |
|||
|
|
(n=62) |
по схеме АР (n=50) |
||
|
абс. |
|
% |
абс. |
% |
ИБС, Артериальная гипертензия |
19 |
|
30,6 |
16 |
32 |
Хронический гастрит |
15 |
|
24,1 |
13 |
30 |
Язвенная болезнь желудка и 12- |
3 |
|
4,8 |
2 |
4 |
перстной кишки |
|
||||
|
|
|
|
|
|
Хронический холецисто-панкреатит |
14 |
|
22,5 |
11 |
22 |
Хронический пиелонефрит |
2 |
|
3,2 |
1 |
2 |
Хронический бронхит |
3 |
|
4,8 |
2 |
4 |
Ожирение |
4 |
|
6,4 |
3 |
6 |
Сахарный диабет |
2 |
|
3,2 |
2 |
4 |
По данным таблицы 2.8, часто встречающейся экстрагенитальной патологией, являлся хронический холецисто-панкреатит, хронический гастрит,
артериальная гипертензия различной степени – в группе с ПХТ - 22,5%, 24,1% и
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
50
30,6% соответственно, в группе с АГХТ 22%, 30% и 32%. Выявленные заболевания не препятствовали проведению неоадъювантного лечения.
Рак яичников на начальных стадиях болезни не имеет клинических симптомов. Появление жалоб связано с распространением опухоли за пределы органов малого таза. Почти 70% пациентов впервые обращаются в медицинское учреждение уже на запущенных стадиях заболевания. Одни из наиболее частыми симптомами являются боли в животе, пояснице, обусловленные большими опухолевыми конгломератами, асцитом, наличие одышки, кашля, связанные с гидротораксом.
В таблице 2.9 представлены основные симптомы болезни у пациенток РЯ исследуемых групп.
Таблица 2.9. - Основные симптомы заболевания у больных РЯ до начала лечения
Симптомы |
|
Количество больных, получавших |
|
|||
|
полихимиотерапию (n=62) |
аутогемохимиотерапию по |
||||
|
схеме АР (n=50) |
|||||
|
|
|
|
|||
|
абс. |
|
% |
абс. |
|
% |
Боли внизу живота |
48 |
|
77,4 |
37 |
|
74 |
Потеря веса |
51 |
|
82,2 |
39 |
|
78 |
Слабость |
52 |
|
83,8 |
41 |
|
82 |
Отсутствие аппетита |
53 |
|
85,4 |
42 |
|
84 |
Асцит |
57 |
|
91,9 |
45 |
|
90 |
Гидроторакс |
16 |
|
25,8 |
11 |
|
22 |
Расстройство мочеиспускания |
32 |
|
51,6 |
27 |
|
54 |
Отеки нижних конечностей |
5 |
|
8,1 |
6 |
|
12 |
Одышка, кашель |
24 |
|
38,7 |
21 |
|
42 |
Тошнота, рвота |
11 |
|
17,7 |
9 |
|
18 |
Диарея, запоры |
7 |
|
11,2 |
5 |
|
10 |
По данным таблицы 2.9 видно, что в группах с ПХТ и с АГХТ наиболее частыми симптомами являются асцит (91,9% и 90%), боли внизу живота (77,4% и
78%), общая слабость (83,8% и 82%), потеря веса (82,2% и 78%), отсутствие аппетита (85,4% и 84%) и наименее частыми гидроторакс (25,8% и 22%).
Также оценивался локальный статус больных РЯ при первичном осмотре,
данные представлены в таблице 2.10. В группах больных с ПХТ и с АГХТ наблюдались опухоли величиной от 5 до 10 см (54,8% и 58%), более 10 см - (29%
и 26%) и до 5 см (16,1% и 16%). Опухоли были в группах с ПХТ и с АГХТ