3 курс / Патологическая физиология / Патофизиология_крови,_Фред_Дж_Шиффман
.pdfПредисловие редакторов перевода
Достижения клинической гематологии последних лет являются ярким примером прогресса современной биологической и медицинской науки. Возможность радикального излечения злокачественных опухолей кроветворной ткани, увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациентов практически при всех гематологических заболеваниях, профилактика наследственных заболеваний системы крови обусловлены внедрением в практику здравоохранения достижений: генетики, цитологии, иммунологии, фармакологии и биотехнологии.
Отечественная медицинская традиция предполагает понимание патофизиологических процессов как основу диагностики и лечения. Соответственно, формирование правильного клинического мышления невозможно без знания механизмов развития и течения заболеваний на молекулярном уровне. Именно современное представление о патофизиологии системы крови и кроветворения составляет основную ценность данной книги для российского читателя. Вторым важным достоинством является сочетание простоты и доступности информации с ее значительным объемом. Издание может служить как учебным пособием для студентов, так и настольной книгой для практических врачей. Иллюстрация сведений о клинической патофизиологии примерами из врачебной практики наглядно демонстрирует внедрение в жизнь "медицины, основанной на доказательствах".
Невозможно в одной компактной монографии охватить весь круг проблем частной гематологии и гемокомпонентной терапии. В связи с этим можно адресовать читателя к книге А. Г. Румянцева и В. А. Аграненко "Клиническая трансфузиоло-гия" (1997) и другим специальным изданиям. К сожалению, современного руководства по гематологии в России пока нет.
Интегрирующая роль системы крови делает настоящую монографию полезной не только для гематологов, онкологов, трансфузиологов, но и для специалистов в разных областях биологии и медицины.
Д-р мед. наук, проф. Е. Б. Жибурт Д-р мед. наук, проф. Ю. Н. Токарев
Предисловие
Патофизиология крови предназначена для студентов или врачей, желающих получитьобщее представление о гематологии. Основу книги составляет изложение принципов патофизиологии, дополненное описаниями историй болезни и обсуждением клинических проблем. Авторы считают, что такое представление материала, когда данные гематологии подкрепляются изучением проблем конкретного пациента, принесет существенную пользу. Во избежание сухости подачи материала мы расположилигематологическиедеталирядомскасающимисяихклиническимиситуациями.
Мы надеемся показать читателю, как на почве знаний процессов, происходящих на молекулярном уровне, базируются клинические достижения. Мы попытались придать особое значение построению того научного фундамента, на котором только и возможна успешная клиническая гематологическая практика.
Мы полагаем, что разбор клинических случаев и дискуссии помогут ощутить весь реализм и драматизм практической гематологии. Иллюстрируя таким образом нашу книгу, мы хотим не только рассказать о том, чего нельзя забывать, но и подкрепить теоретические знания и убедить читателя к необходимости понимания процессов, происходящих на фундаментальном уровне, для того, чтобы лечение пациентов было как можно более эффективным.
Большинство глав книги организовано по единой схеме: сначала очерк нормальной физиологии крови, а затем порядок обследования пациента с сопоставлением научных методов и клинических аспектов.
Читателю будут представлены жизненный цикл, структура и физиология клеток красной крови в норме и при патологии. Таким же образом рассматриваются лейкоциты и тромбоциты. Далее следует обсуждение проблем гемостаза, патологии костного мозга и злокачественных опухолей кроветворной ткани. Каждый раздел включает клинические иллюстрации и их анализ. Глава "Клиническая лабораторная гематология" предоставляет возможности для расширения и закрепления знаний, изложенныхвпредшествующихглавах. Еетабличныйформатобеспечивает быстрый доступ к информации по всем аспектам гематологической лабораторной диагностики. Приведенные в приложениях общепринятые гематологические величиныосуществляютинформационнуюсвязьмеждуотдельнымиглавами.
Хотя предприняты определенные усилия по обеспечению однообразия стиля и объема глав, из уважения к авторам, мы попытались сохранить индивидуальность иособенноститворчествакаждогоизних. Крометого, впроцессесозданияединого текста мы не устраняли информационные пересечения между главами. Основной материал каждой из них построен так, что, несмотря на различие тем, вариантов графического представления и объема, он позволяет ясно и полно раскрыть особенности сложных проблем гематологии.
Таким образом, наша задача заключается в том, чтобы обеспечить доступный, исчерпывающий патофизиологический подход к диагностике и терапии заболеваний крови. Используя истории болезни реальных пациентов и освещая вопросы оказания помощи, мы надеемся с большей убедительностью показать то, как знание гематологии можно и должно использовать для лечения пациентов с гематологическими заболеваниями.
Фред Дж. Шиффман
Благодарности
Яблагодарю Элеонору Алоизио за ее выдающееся секретарское и стилистическоемастерство в подготовке к публикации рукописи этойкниги.
Япризнателен Ричарду Винтерсу,- Делуа Паттерсону и Эмили Гаркави из издательства Lippincott-Raven Publishers за придание данной работе особенностей, делающих ее необыкновенно приятной.
Особая моя признательность адресована врачам-исследователям, в чьих лабораториях я имел честь трудиться: Майклу Фридману, Марко Рабиновичу, Эду Кадману иЛеону Вейссу. Их знания и силадухапомогли мненайти путь, по которому медицина и жизнь идут рука об руку.
Я ценю замечания и проницательные комментарии Джошуа Шиффмана, который прочитал всю рукопись как студент-медик и поэт.
Список сокращений
а2-АП |
— а2-антиплазмин |
2,3-ДФГ |
— дифосфоглицерат |
ABVD |
— Adriamycine (doxorubicine), Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine |
CHOP |
— Cyclophosphamide, Hydroxyldaunomycine, Oncovin (vincristine), |
|
Prednison |
DDAVP |
— 1-дезамино-8В-аргинин-вазопрессин |
G-SH |
— глутатион |
Hb |
— гемоглобин |
HELPP- |
— гемолитическая анемия, повышенная активность печеночных |
синдром |
ферментов, низкое содержание тромбоцитов |
Ig |
— иммуноглобулин |
MAI |
— Mycrobacteriumaviumintracellulare |
МОРР |
— nitrogen Mustard, Oncomvin [vincristine], Procarbazine, Prednisone |
AA |
— апластическая анемия |
АДБ |
— анемия Даймонда-Блекфана |
АИК |
— аппарат искусственного кровообращения |
АКН |
— абсолютное количество нейтрофилов |
АлАТ |
— аланинаминотрансфераза |
АЛГ |
— антилимфоцитарный глобулин |
АПК |
— антигенпрезентирующие клетки |
АПС |
— активированный протеин С |
АсАТ |
— аспартатаминотрансфераза |
AT III |
— антитромбин III |
АТГ |
— антитимоцитарный глобулин |
АТФ |
— аденозинтрифосфат |
АФ |
— анемия Фанкони |
АФА |
— антифосфолипидные антитела |
АФС |
— антифосфолипидный синдром |
АЧТВ |
— активированное частичное тромбопластиновое время |
БГЛ |
— большие гранулоцитарные лимфоциты |
БЕ |
— единица Бетесда |
БОЕ-МК |
— бурстообразующая единица, мегакариоцитарная |
БОЭ |
— бурстообразующая единица, эритроцитарная |
БТПХ |
— болезнь трансплантат против хозяина |
ВА |
— волчаночный антикоагулянт |
ВВИГ |
— внутривенный иммуноглобулин |
ВИЧ |
— вирус иммунодефицита человека |
ВК |
— время кровотечения |
ВМК |
— высокомолекулярный киноген |
ВОБ |
— веноокклюзионная болезнь |
ВПГ |
— вирус простого герпеса |
ВФ |
— внутренний фактор |
ВЭБ |
— вирус Эпштейна-Барр |
14 |
Список сокращений |
||
Г-6-ФДГ |
— глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа |
|
|
ГА |
— гемофилия А |
|
|
ГБГ |
— гликопротеин, богатый гистидином |
|
|
ГК |
— гематокрит |
|
|
ГКГ |
— главный комплекс гистосовместимости |
|
|
Г-КСФ |
— гранулоцитарный колониестимулирующий фактор |
|
|
ГМ-КСФ |
— гранулоцитарный-макрофагальный КСФ |
|
|
ГП |
— гликопротеин |
|
|
ГУС |
— гемолитический уремический синдром |
- |
|
ГФ |
— гепариновый фактор |
|
|
ГФА(С) |
— гликофорин А(С) |
|
|
ГФР |
— гемопоэтический фактор роста |
|
|
ДВС |
— диссеминированное внутрисосудистое свертывание |
|
|
ДМГ |
— доброкачественная моноклональная гаммапатия |
: |
|
ДМС |
— демаркационная мембранная система |
||
|
|||
ДМСО |
— диметилсульфоксид |
|
|
ДНК |
— дезоксирибонуклеиновая кислота |
|
|
ДЭБ |
— диэпоскибутан |
|
|
ЖДА |
— железодефицитная анемия |
|
|
ЖКТ |
— желудочно-кишечный тракт |
|
|
ИАП |
— ингибитор активатора плазминогена |
|
|
ИИП |
— идиопатический интерстициальный пульмонит |
|
|
ИЛ |
— интерлейкин (ы) |
|
|
ИМН |
— инфекционный мононуклеоз |
|
|
ИПТФ |
— ингибитор пути тканевого фактора |
|
|
ИТП |
— иммунная тромбоцитопеническая пурпура |
|
|
ИФА |
— иммуноферментный анализ |
|
|
|
■'■■< |
|
|
КИЭФ |
— количественный электроиммунофорез |
|
|
КОЕ-В |
— колониеобразующая единица, В-клеточная |
|
|
КОЕ-Г |
— колониеобразующая единица, гранулоцитарная |
|
|
КОЕ-ГМ |
— колониеобразующие единица, гранулоцитарная-моноцитарная |
||
КОЕ-Т |
— колониеобразующая единица, Т-клеточная |
|
|
КОЕ-Э |
— колониеобразующая единица, эритроцитарная |
|
|
КППК |
— клетки-предшественники периферической крови |
|
|
КСФ |
— колониестимулирующие факторы |
|
|
КТ |
— компьютерная томография |
- |
|
ЛГМ |
— лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) |
||
ЛДГ |
— лактатдегидрогеназа |
|
|
МГНЗ |
— моноклональная гаммапатия неизвестного значения |
|
|
МДС |
— миелодиспластический синдром |
|
|
М-КСФ |
— макрофагеальный КСФ |
|
|
ММС |
— митомицин С |
|
|
MHO |
— международное нормализованное отношение (INR) |
|
|
МПН |
— миелопролиферативные нарушения |
/ |
|
НАДФН |
— никотинадениндинуклеотидфосфат |
|
|
НК |
— нормальные, "натуральные", киллеры |
|
|
НПВС |
— нестероидные противовоспалительные средства |
|
|
НСТ |
— нитросиний тетразолий |
; |
|
НХЛ |
— неходжкинские лимфомы |
|
|
OAK |
— общий анализ крови |
|
Списоксокращений |
15 |
||
ОАОЛ |
— общий антиген острого лейкоза |
|
|
оБТПХ |
- |
острая БТПХ |
|
ОКС |
— |
открытая канальцевая система |
|
ОЛЛ |
— |
острый лимфобластный лейкоз |
|
ОМЛ |
— |
острый миелобластный лейкоз |
|
ОММЛ |
— |
острый миеломоноцитарный лейкоз |
|
ОПМЛ |
— |
острый промиелоцитарный лейкоз |
|
ПА |
— |
пернициозная анемия |
|
ПАЛО |
— |
периартериальная оболочка |
|
ПАФС |
— |
первичный антифосфолипидный синдром |
|
ПБКА |
— |
нарушенная белоклеточная аплазия |
|
ПВ |
— |
протромбиновое время |
|
ПГ |
— |
простагландин (ПГА2,12 и т. д.) |
|
ПДФ |
— |
продукты деградации фибрина и фибиногена |
|
ПК |
— |
прекалликреин |
|
ПККА |
— |
парциальная красноклеточная аплазия |
|
ПМЯЛ |
— |
полиморфно-ядерный лейкоцит |
|
ПН-1 |
— |
протеаза-нексин-1 |
|
ПНГ |
— |
пароксизмальная ночная гемоглобинурия |
|
ПНТ |
— |
процедура нейтрализации тромбоцитов |
|
ПРФ |
— |
продукты расщепления фибриногена |
|
ПС |
— |
протеин С |
|
ПЦР |
— |
полимерная цепная реакция |
|
ПЭ |
— |
протопорфирин эритроцитов |
|
РА |
— |
ревматоидный артрит |
|
РИА |
— |
радиоиммунный анализ |
|
РИА'Г |
— |
ристоцетининдуцированная агрегация тромбоцитов |
|
РЭС |
— |
ретикуло-эндотелиальная система |
|
С1-И |
— |
ингибитор эстеразы С1 |
|
СГК |
— |
стволовые гемопоэтические клетки |
|
СЗП |
— |
свежезамороженная плазма |
|
СКА • |
— |
серповидно-клеточная анемия |
|
СКВ |
— |
системная красная волчанка |
|
СКГ |
— |
средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах |
|
СНД |
— |
совместимый неродственный донор |
|
СОК |
— |
средний объем клетки |
|
СОЭ |
— |
скорость оседания эритроцитов |
|
СПИД |
— |
синдром приобретенного иммунодефицита |
|
ССГ |
— |
среднее содержание гемоглобина/число эритроцитов |
|
ТЗ |
— |
трийодтиронин |
|
ТАП |
— |
тканевый активатор плазминогена |
|
ТАФ |
— |
тромбоцитактивирующий фактор |
|
ТГВ |
— |
тромбоз глубоких вен |
|
ТГФ |
— |
тетрагидрофолат |
|
ТДТ |
— |
терминальная нуклеотидтрансфераза |
|
ТДЭ |
— |
транзиторная детская эритробластопения |
|
ТИФА |
— |
твердофазный иммуноферментный анализ |
|
TKI |
— |
транскобаламин I |
|
ТКМ |
— |
трансплантация костного мозга |
|
ТКР |
— |
Т-клеточный рецептор |
|
16 |
Список сокращен! |
ТМ — тромбомодулин ТМП/СМК — триметоприм/сульфаметоксазол
ТОЛК — тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости ТПЛ — трансплантат против лейкоза ТПО — тромбопоэтин
ТТП — тромбическая тромбоцитопеническая пурпура ТФ — тканевый фактор ТФР — трансформирующий фактор роста
Ф — фактор (свертывания крови, например ФШ, Ф1У) ФАТ — фактор активации тромбоцитов ФВ — фактор Виллебранда ФНО- а — фактор некроза опухоли-альфа ФПА (В) — фибринопептид А (В)
ФСК — фактор стволовых клеток хБТПХ — хроническая БТПХ ХГ — хроничский гранулематоз
ХЛЛ — хронический лимфолейкоз ХМЛ — хронический миелолейкоз ЦМВ — цитомегаловирус
ЦПЭ — цинковый протопорфирин (эритроцитов) ЦсА — циклоспорин А ШД — синдром Швахмана-Даймонда-Оски
ЭАКК — г-аминокапроновая кислота ЭДТА — этилендиаминтетрацетрат ЭК — эндотелиальные клетки
ЭКВС — эндотелиальные клетки венозных синусов ЭП — эритропоэтин ЭФР — эндотелиальный фактор релаксации
Глава
1
Гемопоэз.
Развитие клеток крови
Стивен Дж. Эмерсон
Введение
Все клетки, циркулирующие в периферической крови взрослого человека, имеют костномозговое происхождение и вовлечены в сложный процесс, называемый ге-мопоэзом. В результате образуются различные типы клеток крови, каждая из которых обладает уникальными особенностями и определенной продолжительностью жизни. Главные элементы гемопоэза описываются так называемой моделью стволовой клетки. На основании этой модели в книге рассмотрены вопросы, касающиеся гемопоэза в норме и при патологии, а также проблемытерапиизаболеваний системы крови.
"С
Теория стволовой клетки. В отличие от других тканей мезодермального происхождения, которые, как правило, характеризуются редкой сменой клеточных популяций, клетки крови постоянно погибают и заменяются новыми (рис. 1 -1). При этом эритроциты циркулируют в крови приблизительно 4 мес, тромбоциты — около 1 нед, а гранулоциты — менее 10 ч. Подсчитано, что каждый день теряется 1 х 1011 клеток крови, которые стареют, разрушаются и заменяются на равное количество новых. Чтобы удовлетворить эту постоянную потребность в новых клетках, гемопоэзнепрерываетсявтечениевсейжизни. Вследствиеэтогокроветворные ткани наряду с эпителием желудочно-кишечного тракта, яичками и эпидермисом являются одними из наиболее митотически активных. Подтверждение высокой частоты обновления клеток крови привело к созданию теории стволовых клеток, обеспечивающих развитие и поддержание клеточного состава крови, или гемопоэз. В этой главе мы подробно рассмотрим данную теорию и ее применение в клинической практике.
Гемопоэтические факторы роста. Одно из наиболее значительных достижений в изучении гемопоэза в последнем десятилетии связано с исследованием роли специфических гемопоэтических полипептидов в регуляции дифференцировки клеток крови. Эти гемопоэтические гормоны, называемые также гемопоэтически-ми факторами роста, по-видимому, контролируют все этапы кроветворения. Внастоящеевремяизвестныпреимущественноростовыефакторы, стимулирующие стволовые клетки и их производные. Однако были обнаружены и некоторые ин-гибиторные факторы, которые, как представляется, играют такую же важную
эп
Первичная
стволовая
клетка
Полипотентные
клетки-пред (тимус) шественники
Унипотентные клетки-пред
шественники
Эритроцит
Тромбоцит
Нейтрофил
Моноцит
Эозинофил
Базофил
В-лимфоцит
Т-лимфоцит
Зрелые
циркулирующие
клетки
Рис. 1-1. "Иерархическая" модель гемопоэза, включающая важнейшие цитокины
Гемопоэзуэмбрионаиплода
________________________________________________________________1 9
роль в регуляции гемопоэза. Другие гормоны, действие которых первоначально не связывали с контролем гемопоэза, как теперь стало известно, также влияют на кроветворение. В этой главе мы кратко опишем роль как стимулирующих, так и ингибирующих гемопоэтических ростовыхфакторов.
Гемопоэтическое микроокружение. Термин гемопоэтическое микроокружение
относится к стромальным элементам органов, в которых происходит гемопоэз. Микроокружение формируют клеточные и неклеточные элементы, непосредственно не участвующие в кроветворении, но образующие трехмерный структурный матрикс, где стволовые клетки и их потомки пролиферируют и дифференцируются до перемещения в кровоток. Гемопоэтическое микроокружение имеет первостепенную важность для регуляции развития клеток крови. И стромальные клетки, и секретируемые ими белки межклеточного матрикса влияют на процесс гемопоэза столь же существенно, как и растворимые секретируемые гемопоэти-ческие ростовые факторы. В эту главу включено краткое обсуждение ролигемо-поэтического микроокружения.
Гемопоэз у эмбриона и плода
Роль желточного мешка. Через некоторое время после оплодотворения яйца (2-3 нед) возникает эмбриональное кроветворение (рис. 1-2). Первые этапы этого процесса происходят в желточном мешке, где найдены недифференцированныеклетки, называемыемезобластами, которыемигрируютв негоизпервичнойполоскиэмбриона. Мезобластыимеютвысокуюмитотическую активность и впоследствии дифференцируются в клетки, называемые первичными эритробластами, несомненно родственные зрелым кровяным клеткам взрослого человека, а также первичным эндотелиальным клеткам, образующим сосудистую систему желточного мешка. В течение нескольких часов после миграции происходит деление и дифференцировка мезобластов желточного мешка до первичных эритроцитов. Большинство этих клеток ядросодержащие, некоторые же не имеют ядер. Но все они синтезируют гемоглобин, что обусловливает красноватыйцвет хорошоразличимыхкровяныхостровковжелточного мешка.
В кровяных островках найдены также предшественники тромбоцитов, мегака-риоциты, которые тоже происходят от мезобластов. Другие мезобласты, видимо, дифференцируются в клетки, называемые гемоцитобластами.
Уэмбрионовнекоторыхмлекопитающих Описанавтораястадия гемопоэза в желточном мешке. Она существует и у человеческих эмбрионов, но протекает не так энергично, как, например, у кролика, эмбриогенез клеток крови которого наиболее изучен. На второй стадии гемопоэза в желточном мешке гемоцитобла-сты дифференцируются в окончательные эритробласты, которые впоследствии синтезируют гемоглобин и становятся окончательными, или вторичными, нор-мобластами. Последние могут терять свои ядра и становиться окончательными эритроцитами. В кровяных островках формируются сосудистые каналы, объединяющиеся в конечном счете в сеть кровеносных сосудов. Эта сеть примитивных кровеносных сосудов на ранних этапах содержит первичные эритробласты иге-моцитобласты, а на более поздних — зрелые эритробласты и эритроциты. К концу третьей недели эмбрионального развития кролика гемопоэтическая активность кровяных островков падает и процесс гемопоэза перемещается в печень.