3 курс / Патологическая физиология / Транспорт_кислорода_при_адаптации_человека_к_условиям_Арктики_и

Глава 5. СЕВЕРНАЯ ТКАНЕВАЯ ГИПОКСИЯ

Важным звеном в патогенезе гипоксии у северян может быть истощение компенсаторно-приспособительных механизмов, обусловленное возрастными и адаптивными процессами на различных этапах доставки кислорода к тканям и клеткам. На основании результатов изучения физиологических показателей у северян в зависимости от полярного стажа и возраста и имеющихся литературных данных целесообразно рассмотреть особенности развития северной тканевой гипоксии.

5.1. Механизмы развития северной тканевой гипоксии, роль синдрома капилляротрофической недостаточности и внутрикапиллярного окислительного стресса

Результаты исследования системы транспорта О2 у северян в различных возрастных группах (см. гл. 2) в зависимости от полярного стажа дополняют существующее в настоящее время представление о северном гипоксическом синдроме. По данным одних авторов [Милованов А.П., 1981; Шишкин Г.С. и др., 2014; Устюжанинова Н.В. и др., 1997], развивающаяся альвеолярная гипоксия связана со снижением рО2 в альвеолах со всеми вытекающими последствиями. Однако, как свидетельствуют результаты наших исследований (табл. 6 и 7) и других ученых [Матвеев Л.Н., Марачев А.Г., 1986; Михайлова Л.А., 1996], напряжение О2 в артериализованной капиллярной крови не снижено, по всей видимости, благодаря морфофункциональным перестройкам в капиллярах и альвеолах легких. В гл. 1 сообщалось, что у приезжих северян достоверно увеличена площадь альвеолярной (на 16 %) и капиллярной (на 24 %) поверхности [Авцын А.П. и др., 1985; Устюжанинова Н.В. и др., 1997].

В литературе обсуждается гипотеза «холодовой гипоксии», в ее основе лежит ведущая роль гипоксического стимула в формировании адаптивного реагирования и взаимосвязь компенсаторно-при-

151

Гл. 5. Северная тканевая гипоксия

способительных изменений в регуляции дыхания с соматотипом у человека [Кривощеков С.Г., Диверт Г.М., 1997].

Циркумполярный гипоксический синдром у части приезжих жителей Крайнего Севера может проявляться в виде скрытой или явной дыхательной недостаточности [Авцын А.П. и др., 1985]. К основным критериям синдрома авторы относят увеличение VE более чем на 180 % от должной величины, снижение VC менее 95 % и VEmax менее 65 % от должных величин, а также гипертензию в легочной артерии выше 30 мм рт. ст.

О развитии циркумполярного гипоксического синдрома также свидетельствует снижение антиокислительной активности липидов мембран с угнетением антиокислительной активности ряда ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, пероксидазы) на фоне активации ПОЛ.

В 1997 г. Н.И. Цирельников предложил гипотезу о механизме развития тканевой гипоксии в условиях Крайнего Севера, в основе которой лежит высокая чувствительность железосодержащих белков

èферментов, имеющих непосредственное отношение к транспорту

èметаболизму О2 в клетках, к воздействию повышенного магнитного поля приполярных регионов. Такая экологически обусловленная модификация активности ряда ферментов (пероксидазы, каталазы, цитохромоксидазы и других железосодержащих ферментов) является причиной развития в первую очередь клеточной тканевой гипоксии, которая ответственна за функциональные нарушения систем и органов в процессе внутриутробного онтогенеза, а также за интенсивность формирования адаптивных и патологических реакций в условиях высоких широт.

Однако результаты исследования позволяют заключить, что развитие северной тканевой гипоксии обусловлено изменениями на всех этапах доставки О2, начиная с внешнего дыхания до потребления его тканями. В частности, один из механизмов связан с изменением морфофункциональных свойств самой клетки-переносчика О2 — Эр и состояния капилляров, обеспечивающих их циркуляцию. Изменение формы Эр (табл. 13 и 16), особенности липидного обмена, увеличение индекса атерогенности (отношение содержания ЛПВП к суммарной концентрации ЛПНП и ЛПОНП) [Панин Л.Е. и др., 1978; Бойко Е.Р., Ткачев А.В., 1994; Tietz N.W., Finley P.R., 1983; Sarteel M., Merlen J.F., 1985], увеличение вязкости мембран эритроцитов [Панин Л.Е., 2010] являются факторами, влияющими на циркуляцию Эр по измененным микрососудам, скорость диффузии О2 и газообмен в целом.

152

5.1.Механизмы развития северной тканевой гипоксии

Îразвитии гипоксии у северян можно судить по ряду обнаруженных изменений в эритроне. К ним можно отнести сокращение средней продолжительности жизни клеток [Марачев А.Г., 1980; Авцын А.П. и др., 1985], активацию костномозгового кроветворения, напряженный эритропоэз, высокую активность эритропоэтина [Chernaja L.A., Sedov K.R., 1993]. При этом отчетливо прослеживалась связь с географической широтой: по мере продвижения на Север средняя продолжительность жизни эритроцитов постепенно уменьшалась, а суточный эритропоэз — увеличивался [Дегтева Г.Н., 2004]. О гипоксии также свидетельствуют повышенное содержание HbF у здоровых северян [Агаджанян Н.А. и др., 1991, 1992], особенности метаболизма Fe, обусловленные акклиматизационным дефицитом Fe [Марачев А.Г., Жаворонков А.А., 1987; Авцын А.П. и др., 1991; Chernaja L.A., Sedov K.R., 1993]. Прямым доказательством дефицита железа в организме служит низкое количество сидеробластов

èв 65 % случаев — отсутствие зерен гемосидерина в мазках или гистологических срезах костного мозга у случайно погибших северян [Дегтева Г.Н., 2004]. Таким образом, можно говорить о клеточном, тканевом и молекулярном уровнях развития гипоксии на Севере.

Было время, когда развитие гипоксии связывали с низким содержанием О2 в северных широтах. Однако известно, что содержание О2 в атмосферном воздухе в высоких широтах не ниже, чем в средних, и составляет 20,9 об.%. По мнению А.П. Милованова [1981], на развитие гипоксического состояния могут влиять значи- тельные перепады парциального давления О2, а также его концентрации в воздухе высоких широт. На иллюстративном материале А.П. Авцын с соавт. [1985] показали, что рО2 в атмосферном воздухе северных городов (Анадырь и Магадан) не отличается от такового в г. Москве. Незначительно было снижено рО2 в атмосферном воздухе пос. Талая Магаданской области и на Алдане.

Непосредственной причиной развития гипоксии в тканях является неадекватная доставка О2 к тканям, определяемая напряжением (содержанием) О2. Последнее, в свою очередь, зависит от напряжения О2 в крови, притекающей к газообменным микрососудам. Из табл. 6 и 7 следует, что рО2 в капиллярной крови практически не отличается от такового у жителей средних широт и не зависит от возраста и полярного стажа. Не обнаружено также снижения оксигенации капиллярной крови. Не отмечалось уменьшения рО2 и у жителей Северо-Востока страны с полярным стажем более 5 лет [Авцын А.П. и др., 1985]. Критической величиной, по которой судят о наличии гипоксемии, считают снижение рО2 до 60–65 мм рт. ст. [Иванов К.П., 1993]. На основании сказанного выше можно заключить,

153

Гл. 5. Северная тканевая гипоксия

что принципиальным отличием северной гипоксии от высокогорной является отсутствие артериальной (капиллярной) гипоксемии. Кроме того, высокогорную гипоксию отличает не только наличие гипоксемии, но и гипокапнии, развитие которой объясняют раздражением хеморецепторов каротидного синуса низким парциальным давлением О2, рефлекторным учащением дыхания, что, в свою очередь, ведет к вымыванию СО2 из альвеолярного воздуха. Недостаток СО2 понижает возбудимость дыхательного центра, поэтому дыхание не усиливается настолько, насколько это требуется для удовлетворения потребности в О2. У северян рСО2 в капиллярной крови практически не отличалось от группы сравнения — жителей Западной Сибири (см. табл. 4).

Тем не менее между северной и высокогорной гипоксией есть и общие черты, проявляющиеся в морфометрических изменениях эритроцитов, снижении средней концентрации гемоглобина в Эр, увеличении толщины клетки [Марачев А.Г., 1980; Schmidt G. et al., 1977]. Эти общие черты, как будет показано ниже, служат проявлением гипоксии, неспецифической реакцией системы кроветворения на увеличение потребности в О2.

Уместно подчеркнуть, что северная гипоксия по клиническим проявлениям отличается и от других известных (классических) форм гипоксии. В отличие от анемической (гемической) гипоксии, у приезжих северян на фоне нормального рО2 не наблюдалось уменьшения концентрации Hb. Лишь у отдельных групп коренных жителей [Агаджанян А.Н. и др., 1992; Седов К.Р. и др., 1996; Михайлова Л.А., 1998] и у коренных жителей сельской местности Республики Саха (Якутия) (см. гл. 3) находили снижение содержания гемоглобина. В условиях антропогенного загрязнения среды у жителей г. Норильска и, в меньшей степени, Якутска избыточное образование окисленной формы гемоглобина в виде MtHb может выступать в качестве гемического компонента северной гипоксии, так как более 5 % гемоглобина выключается из системы транспорта О2. Если учесть, что у приезжих жителей северных городов (Норильск и Якутск) наблюдались практически одинаковые по объему и размеру увеличенные клетки, то можно полагать, что выраженность и клинические проявления северной гипоксии экологически обусловлены.

При застойной (циркуляторной) гипоксии рО2 капиллярной крови и содержание гемоглобина соответствуют норме, но кровь недостаточно поступает в ткани и клетки из-за микроциркуляторных нарушений. Признаки этой формы гипоксии имеются у обследованных пациентов в Западной Сибири и у здоровых жителей Севера (см. табл. 18–20). У северян выявлены внутрисосудистые и сосудистые

154

5.1. Механизмы развития северной тканевой гипоксии

изменения в терминальном звене микроциркуляции, развитие синдрома капилляротрофической недостаточности (вариант гиперфункции), связанные с морфофизиологическими особенностями эритроцитов. Важно, что синдром капилляротрофической недостаточности развивается на фоне истощения резервных возможностей капилляров.

Гистотоксическая гипоксия (гипоксидоз) характеризуется нарушением функции ферментов дыхательной цепи, при котором поступивший О2 не может утилизироваться. Предложенный Н.И. Цирельниковым [1997] механизм развития тканевой гипоксии в большей степени созвучен с этой формой, при которой может наблюдаться венозная гипероксия. Такая форма гипоксии часто встречается при диабетической ангиопатии [Галенок В.А. и др., 1989]. Она свойственна больным с хроническими бронхолегочными заболеваниями и наблюдалась у жителей жаркого климата [Ким Л.Б. и др., 1989в].

Таким образом, северная тканевая гипоксия имеет сложный механизм развития, сочетает в себе проявления других, описанных ранее, известных форм гипоксии, сопровождается активацией свободнорадикальных процессов с нарушением баланса ПОЛ/АО. С учетом полученных результатов и известных литературных данных предлагается схема развития северной тканевой гипоксии (рис. 5), в которой отражены причины ее возникновения, физиологические и патофизиологические проявления.

Доставка О2 к тканям и клеткам зависит от количества Эр, проходящих через сосуд в единицу времени. В табл. 11 показано, что количество Эр и содержание Hb у приезжих северян в целом не отлича- ется от нормы средних широт, но существенно повышен Ht. Увели- чение последнего связано с изменением формы и размеров Эр (см. табл. 12 и 13), причем у молодых 20–29-летних северян СрОЭ и толщина клетки выше (110,0 фл и 2,5 мкм), тогда как у 30–39-летних СрОЭ колеблется от 97,5 до 103,7 фл при толщине клетки менее 2,5 мкм. Несмотря на больший объем клетки, удельное содержание Hb снижено, о чем свидетельствуют показатели СрКЭ (колебания от 32,2 до 26,3 %). Снижение СрКЭ и увеличение Ht in vitro отмечались при сдвиге рН в кислую сторону [Buono M.J., Faucher P.E., 1985]. Существенное снижение Hb, СрСЭ и СрКЭ отмечалось у коренных жителей (табл. 14–17). Не является ли выявленное снижение СрСЭ и СрКЭ у жителей Севера проявлением компенсаторного механизма? Известно, что при продвижении в капиллярах Эр постоянно вращаются, видоизменяются в силу чисто физических причин, и препятствием для диффузии О2 может служить сама «толща» гемоглобина [Иванов К.П., 1993]. Снижение СрКЭ в Эр сопровождается

155

Гл. 5. Северная тканевая гипоксия

Ðèñ. 5. Механизмы развития северной тканевой гипоксии.

МОК — минутный объем кровообращения; СО — систолический объем; ПСС — периферическое сосудистое сопротивление; ВКОС — внутрикапиллярный окислительный стресс; СКТН — синдром капилляротрофической недостаточности; АКМ — активные кислородные метаболиты.

156

5.1. Механизмы развития северной тканевой гипоксии

увеличением текучести внутриклеточного Hb [Tillman W. et al., 1980; Williamson A.R., Jackson E.A., 1981]. Существует мнение, что наличие различной деформируемости субъединиц внутри тетрамера Hb может влиять на кооперативность молекулы Hb [Winterhalter K.H., Dilorio E.E., 1987]. Очевидно, что при высоких значениях СрКЭ и СрСЭ вращение Эр и продвижение их внутри капилляра будет затруднено, а скорость диффузии может уменьшаться.

Снижение скорости диффузии О2 может произойти и по другой причине. Показано, что увеличение микровязкости липидов, связанное с накоплением холестерина и мононенасыщенных жирных кислот в мембранах Эр у жителей Крайнего Севера [Лапинский А.Г., Марачев А.Г., 1989; Marachev A. et al., 1992], замедляет выход О2 из клетки и ухудшает другие реологические свойства крови. При этом статистически значимо снижается скорость деоксигенации внутриклеточного Hb [Kon K. et al., 1980].

Увеличение Ht и размеров Эр создает сложные взаимоотношения в сети микрососудов, поскольку измененные в размерах Эр могут усилить сопротивление току крови в микрососудах и таким образом стать отрицательным фактором в регуляции микроциркуляции. В гл. 2 показано, что наряду с качественными изменениями Эр определенное напряжение испытывает и функция проницаемости кровеносных капилляров, отражающая транскапиллярный обмен. Высокая ПК на фоне сниженных резервных возможностей, составляя сущность СКТН, очевидно, служит проявлением компенсаторной реакции, направленной на улучшение доставки О2 к тканям

èклеткам. В табл. 6 и 7 показано, что (c–v)pO2 è (c–v)SO2 повышены у молодых 20–29-летних мужчин с полярным стажем до 2 лет

èпосле 10 лет жизни; у 30–49-летних они повышены независимо от полярного стажа; у 50–59-летних северян наметилась тенденция к снижению этих показателей. Выявленное увеличение частоты «отрицательной» ПК и уменьшение «нулевой» ПК с возрастом у коренных жителей (см. табл. 23), расцененное нами как проявление эволюционно закрепленного механизма оптимального транспорта необходимых для жизнедеятельности клеток и тканей субстратов, наблюдалось и у приезжих жителей (см. табл. 19), однако у последних оно менее выражено. Такое перераспределение направленности ПК, очевидно, можно рассматривать как важный приспособительный момент, направленный на оптимизацию трофической функции микрорайона.

Напряжение О2 в тканях и клетках зависит от скорости потребления О2 данной тканью (клеткой). Поскольку в клинических исследованиях измерение скорости потребления О2 в клетках сопряжено

157

Гл. 5. Северная тканевая гипоксия

с техническими сложностями, то косвенно о потреблении О2 можно судить по уровню рО2 в венозной крови, по показателям разницы газов в различных отделах микрососудов: рO2 â âèäå (c–v)pO2

èðCO2 — (v–c)pCO2. В табл. 6 показано, что у 20–29-летних молодых мужчин наблюдалась тенденция к снижению рО2 в венозной крови, у северян же с полярным стажем от 1 до 2 лет напряжение О2 в венозном русле статистически значимо снижено. В группах 30–39

è40–49 ëåò ðÎ2 снижено независимо от полярного стажа. Исключе- ние составили 40-летние северяне, прожившие на Севере от 2 до

5 лет, у которых рО2 в венозной крови не отличалось от нормы средних широт. У 50-летних северян рО2 в венозной крови снижено после 10 лет жизни на Севере.

Показатель (c–v)pO2 повышен в группе молодых северян с полярным стажем от 1 до 2 лет, тогда как в группах 30–39 и 40–49 лет он увеличен независимо от полярного стажа. У 50-летних мужчин, проживших на Севере более 5 лет, эта разница оказалась статистиче- ски незначимой.

Усиление интенсивности обменных процессов, протекающих с участием О2, подтверждает также динамика разницы pCO2 — (v–ñ)pCO2. Этот показатель у северян оказался существенно выше по сравнению с данными средних широт и имел тенденцию к увели- чению с ростом полярного стажа. У молодых мужчин значения (v–с)pCO2 увеличивались от 9,0 до 13,7 мм рт. ст., 30–39-летних — от 12,8 до 19,4 мм рт. ст., 40–49-летних — от 12,1 до 15,2 мм рт. ст.

На основании полученных результатов можно предположить, что к факторам, способствующим развитию тканевой гипоксии, относятся: изменение сосудистой микроциркуляции по данным оценки проницаемости капилляров; изменение внутрисосудистой микроциркуляции, связанное с морфофизиологическими перестройками Эр; усиление интенсивности обменных процессов, протекающих

с участием О2.

Обсудив некоторые причины, приводящие к гипоксии тканей, подытожим, что о развитии северной тканевой гипоксии можно говорить при увеличении показателей (v–c)pCO2, (c–v)pO2 и снижении pO2 в венозной крови.

В гл. 1 отмечалось, что в условиях холодного климата Севера создаются благоприятные условия для активации свободнорадикальных процессов [Марачев А.Г., 1980; Корнев А.В., 1983; Хаснулин В.И., 1996; Гичев Ю.П., 1996; и др.]. Если в адекватных условиях на эти процессы расходуется около 5 % потребленного О2, то можно полагать, что при активации последних доля этого О2 увеличится и потребуется существенное увеличение объема доставляемого О2 íà ýòè

158

5.1. Механизмы развития северной тканевой гипоксии

нужды. Высокое содержание ЦП у коренных жителей Севера (см. гл. 2) на фоне скрытого, а иногда и явного дефицита жирорастворимых витаминов [Сафронов И.Д. и др., 1996] обеспечивает относительное постоянство в системе ПОЛ/АО.

Âформирование северной гипоксии, по результатам наших исследований, вносят вклад морфометрические особенности Эр и изменение функции ПК с развитием синдрома капилляротрофиче- ской недостаточности. СКТН лежит в основе развития тканевой гипоксии, сопровождается нарушением баланса ПОЛ/АО и активацией внутрикапиллярного окислительного стресса (ВКОС). Это положение основано на ряде литературных данных, свидетельствующих о различном содержании витаминов А и Е в плазме артериальной и венозной крови [Koskinen T. et al., 1985], наличии артерио-ве- нозной разницы по плотности крови [Kenner T. et al., 1985] и различающейся устойчивости артерий к окислительному стрессу по сравнению с устойчивостью вен [Бобырева Л.Е., 1998; Jendryczko A. et al., 1993]. По-видимому, отмеченное различие устойчивости сосудов обусловлено неодинаковой обеспеченностью сосудистого русла антиоксидантами.

Âразвитие высказанной гипотезы был проведен анализ продуктов ПОЛ в капиллярной и венозной крови с использованием разработанной нами модификации метода определения диеновых конъюгатов — ДК в малом количестве крови [Колосова Н.Г. и др., 1988].

Âтабл. 71 показано, что уровни ДК у здоровых и пациентов

ñХОБЛ различались. Во-первых, у больных содержание ДК выше, чем у здоровых, как в капиллярной, так и в венозной крови. Во-вто- рых, у больных в отличие от здоровых, в капиллярной крови уровень ДК статистически значимо выше, чем в венозной. Параллельно наблюдали ослабление отдельных звеньев АО защиты. В частности, концентрация Тф у пациентов в капиллярной крови была ниже по сравнению со здоровыми, кроме того, она оказалась сниженной относительно венозной крови больных. У последних содержание мо- чевой кислоты в капиллярной крови было снижено относительно венозной [Куликов В.Ю. и др., 1994]. Эти изменения у больных раз-

вивались на фоне резко увеличенной ПК и сниженной (c–v)pO2. Концентрация общих липидов в капиллярной крови была ниже, чем в венозной, что может быть связано с предпочтительным использованием липидов капиллярной крови в реакциях переокисления. Данные по капиллярно-венозной разнице ДК, Тф на фоне измененной сосудистой микроциркуляции позволили нам сформулировать вывод о развитии ВКОС, который имеет место не только при пато-

159

Гл. 5. Северная тканевая гипоксия

Ò à á ë è ö à 71

Содержание диеновых конъюгатов, токоферола в капиллярной и венозной крови и проницаемость капилляров у больных с ХОБЛ

	Показатель		Здоровые (ï = 11)		Пациенты с ХОБЛ
					(ï = 11)
	ÄÊ:				2,16 ± 0,053
	ñ		1,24	± 0,09
	v		1,43	± 0,03*	1,97	± 0,083*
	Òô:				0,78 ± 0,053
	ñ		1,21	± 0,04
	v		1,06	± 0,03#	1,05	± 0,03x
	ÎË:				5,4 ± 0,22
	ñ		4,1	± 0,4
	v		4,5	± 0,5	6,2	± 0,41
	pO2:				61,2 ± 1,43
	a		74,2 ± 2,2
	v		34,3	± 1,1	25,2	± 1,63
	ÏÊæ		2,4	± 0,5	14,4	± 1,53
	ÏÊá		4,3	± 0,6	18,8	± 2,13

1 p < 0,05; 2 p < 0,01; 3 p < 0,001 относительно группы здоровых лиц;

*ð < 0,05; # ð < 0,01; x ð < 0,001 по сравнению с капиллярной (с)

èвенозной (v) кровью; ОЛ — общие липиды, г/л.

логии, но и при адаптивных перестройках [Ким Л.Б. и др., 1994; Kulikov V.Yu. et al., 1991, 1996, 2000].

Для подтверждения высказанной гипотезы ВКОС проведено изучение уровня ДК и ПК у больных с дилятационной и гипертрофической миокардиопатиями [Ким Л.Б. и др., 1989б]. Выявлено статистически значимое увеличение ДК в капиллярной крови у пациентов с дилятационной миокардиопатией (2,36±0,14 Е233/мг липидов) относительно практически здоровых людей и больных c гипертрофической миокардиопатией (1,67±0,11 Е233/мг липидов). Кроме того, уровень ДК в капиллярной крови был выше по сравнению с венозной. Увеличение ПК у больных с дилятационной миокардиопатией по сравнению с пациентами с гипертрофической миокардиопатией позволяет связывать такое соотношение с рано развивающейся правожелудочковой недостаточностью и застойными явлениями в легких, имеющими место при этой тяжелой форме миокардиопатии. Концентрация общих липидов в капиллярной крови у пациентов с дилятационной миокардиопатией оказалась статистически значимо сниженной по сравнению с таковой больных с гипертрофической формой.

Доказательством существования ВКОС могут служить также результаты исследования различного содержания Тф, мочевой

160