5 курс / Госпитальная педиатрия / Вирилизм, под ред. М.С. Бирюкова

(2), но для благоприятного её течения необходима нормализация соотношения гонадотропинов, мужских и женских половых гормонов.

Следовательно, беременность, наступившую после хирургического лечения по поводусиндромаСКЯ,в связи счастыми осложнениями, следует отнести к беременности высокого риска. Характер её течения зависит от состояния гормонального фона. В связи с этим, всестороннее обследование женщин необходимо начинать вне беременности для подбора и проведения реабилитационных мероприятий. При наступлении беременности эти женщины нуждаются в тщательном диспансерном наблюдении для ликвидации гипер-андрогении в самые ранние сроки. Дети,

рождающиеся у данного контингентаженщин,такженуждаютсяв наблюдении педиатра, особенно в период полового созревания.

Гормональный дисбаланс, имеющийся у части больных, сохраняет патогенетическуюрольивпоследующиегодыжизниженщины.

Как правило, эти женщины составляют группы риска по таким заболеваниям, как патологический климакс, миома матки, фибрознокистоз-ная мастопатия.

4.2.ВИРИЛИЗИРУЮЩИЕОПУХОЛИЯИЧНИКОВ

Гормонально-активные опухоли яичников принято разделять на опухоли, сопровождающиеся феминизирующим эффектом и оказывающие вирилизирующее действие. Однако клиническую симптоматику не всегда можно уложить в жёсткую схему феминизации или маскулинизации. Ещё более трудной представляется задача сопоставления клинических проявлений с морфологической структурой опухоли. Опухоли яичников, сходные по структуре, могут существенно отличаться по своей функциональной активности, в то же время один и тот же гормональный эффект может быть при опухолях различного строения. Например, опухоли типа текомы могут быть как неактивными физиологически, так и феминизирующими или вызывающими явления маскулинизации(10).

Появление тех или иных клинических симптомов связано с выработкойклетками опухоли избыточного количества эстрогенов или андрогенов. Элементами женской гонады являются гранулёза фолликулов и тека-ткань. Принято считать, что эстрогены в физиологических условияхвырабатываютсягранулёзойфолликулов. Это подтверждается эффектом феминизации при наличии гранулёзоклеточных опухолей. Однако исследования последних 1520 лет показали, что не только гранулёза фолликулов, но и внутренняя их оболочка способны вырабатывать эстрогены. Внутренняя оболочка фолликула образуется из клеток межклеточной ткани коркового слоя. После овуляции она превращается в текалютеиновые клетки. При тека-клеточных опухолях яичника также могутнаблюдатьсяявленияэстрогенизации.

Однако, как правило, опухоли редко состоят только из одного вида клеток; можно констатировать лишь преобладание того или другого вида

112

клеточных структур. Опухоли яичников, состоящие из элементов мужской гонады, образуются из тех же мозговых тяжей (rete ovarii), что и клетки Сертоли у мужчин. Сеть яичника является рудиментарным образованием — гомологом сети яичка. В патологических условиях она может быть источником роста опухоли, вырабатывающей большое количество андрогенов, что иобуславливает клиническиепроявления вирилизации.

Хилюсные клетки находятся в широкой связке в области ворот яичника. Гиперплазия хилюсных клеток приводит также к клиническим проявлениям вирилизации, что дало основание для предположения о выделении ими андрогенов. Хилюсные клетки считаются гомологическими клетками Лейдига у мужчин.

Однако в патологических условиях и гранулёза фолликулов, и тека-ткань, и хилюсные клетки могут выделять как эстрогены, таки андрогены. По-видимому, в патологических условиях одни и те же морфологические структуры могут обладать различной гормональной активностью, т.е. могут функционировать и аналогично с физиологическими условиями, и парадоксально, вырабатывая гормоны противоположного пола( 23).

В связи с полиморфизмом структур, очень трудно выявить прямую зависимость того или другого гормонального эффекта от строенияопухоли.

Известно, что пути биосинтеза эстрогенов и андрогенов очень близки, и андрогены являются непосредственными предшественниками эстрогенов. В случаях снижения активности ароматизирующих ферментных систем, ответственных за превращение андрогенов в эстрогены, биосинтез стероидных гормонов может останавливаться на стадии образования андрогенов. Но продукция андрогенов может усиливаться и в клетках тека, и гранулёзы, если по каким-то причинам также снижается активность ферментов, превращающих андрогены в эстрогены. Аналогично в клетках ворот и сети яичника, где активность энзимов обычно низкая, она по ряду причин может возрасти, тогда наряду с продукцией андрогенов будет синтезироваться избыточноеколичество эстрогенов.

Поскольку отсутствует прямая зависимость между гормональным эффектом опухоли и её структурой, подразделение гормонально-активных опухолей яичника на феминизирующие и маскулинизирующие условно. Тем не менее, принято различать опухоли из элементов женской гонады (феминизирующие опухоли) и из элементов мужской гонады (маскулинизирующие опухоли), а также опухоли смешанного строения. К феминизирующим опухолям относятся гранулёзоклеточные опухоли и текомы, к маскулинизирующим — арренобластомы, опухоли из хилюсных клеток и маскулинобластомы.

Феминизирующие опухоли Гранулёзоклеточные опухоли. Такие опухоли развиваются у

женщин любого возраста. У девочек отмечаются элементы преждевременного по-

113

лового созревания (рост молочных желёз, преждевременный рост волос на лобке и в подмышечных впадинах). Рост и развитие скелета значительно превышают паспортный. Появляются маточные кровянистые выделения типа менструальных, сменяющиеся периодами аменореи. В репродуктивный период у женщин наблюдаются различные расстройства менструального цикла, чаще типа меноили метрорагий. У женщин в менопаузе при возникновении опухоли возникают маточные ациклические кровянистые выделения вплоть до метрорагий. При объективном обследовании в области одного из яичников определяется округлой формы образование величиной от сливы до мужского кулака, кистозного или солидного характера. У женщин в менопаузе наружные половые органы и влагалище сочные, слизистая оболочка имеет нормальную окраску, как у женщин среднего возраста. Матка несколько увеличена, сочная. Соскоб со слизистой оболочки матки обычно обильный, гистологически определяется железистая гиперплазия, нередко полипоз. Опухоль обычно сопровождается повышением количества эстрогенов в моче и крови, резко снижающегося сразу после операции. Женщины в постменопаузе с гранулёзоклеточными опухолями обычно моложавы, с хорошим турго-ром кожи, отсутствует возрастная атрофия половых органов.

Следует отметить, что клинические проявления феминизирующего действия опухоли не зависят от её величины.

Таким образом, для больных с гранулёзоклеточными опухолями характерны более или менее длительная аменорея, сменяющаяся маточными кровотечениями, а также появление менструальноподобных кровотечений в детском возрасте с элементами преждевременного полового созревания. Несмотря на достаточно характерные симптомы, заболеваниенередко в течение нескольких лет остаётся нераспознанным. В детском возрасте диагноз устанавливается легче в связи с более ярко выраженными клиническими признаками.

По характеру гранулёзоклеточные опухоли могут быть как доброкачественными, так и злокачественными. Необходимо также отметить, что хотя гранулёзоклеточная опухоль яичников относится к феминизирующим опухолям, в нашей практике встречались случаи развития опухоли с отчётливыми явлениями вирилизации — помимо нарушения менструального цикла отмечался выраженный гирсутизм.

В хирургическом отделении Украинского НИИ фармакотерапии эндокринных заболеваний за период с 1970 по 1997 год мы наблюдали 17 женщин в возрасте от 14 до 35 лет с гранулёзоклеточными опухолями яичников, при которых в клинической картине имелись выраженные явления маскулинизации — нарушение менструального цикла по типу олиго-или аменореи от 1 года до 3 лет, у трёх больных — гипертрофия клитора. Экскреция 17-КС была на верхней границе нормы.

Наличие опухоли подтверждено при помощи ультразвукового исследования органов малого таза, пневмопельвиографии. Всем больнымпро-

114

ведено оперативное лечение — удаление придатков матки на стороне опухоли. Перед операцией больным, живущим половой жизнью, произведено диагностическое выскабливание полости матки. Гистологическое исследование подтвердило наличие гранулёзоклеточных опухолей яичников, но в одном случае выявлена низкая дифференциация клеток, в связи с чем проведена послеоперационная химиотерапия.

При оценке катамнеза обращает на себя внимание медленное обратное развитие явлений маскулинизации: у всех больных уменьшился, но не исчез полностью гирсутизм, менструации нормализовались у 13 больных, а у двух женщин через 2 года после операции наступила беременность.

Лечение гранулёзоклеточных опухолей яичника только хирургическое. Необходимость радикального вмешательства остаётся дискуссионной. По мнению большинства авторов, необходима радикальная операция, как при злокачественных опухолях. В молодом возрасте вопрос должен решаться индивидуально. В ряде случаев можно воздержаться от удаления матки и второго яичника, если опухоль одного яичника доброкачественная, а второй не изменён. Женщинам пожилого возраста необходимо производить надвлагалищную ампутацию или экстирпацию матки с придатками ввиду частого двустороннего поражения яичников, возможности рецидивов заболевания и развития фибромиом матки.

ТЕКА-клеточные опухоли яичника (текомы) относятся к гормонально-активным опухолям, выделяющим в большом количестве эстрогены и оказывающим, как правило, феминизирующее действие. Наиболее часто заболевание развивается в возрасте старше 50-60 лет. У молодых женщин текома встречается редко.

Первым признаком заболевания являются маточныекровотечения после наступления менопаузы. При гинекологическом осмотре обнаруживается отсутствие признаков половой инволюции полового аппарата. Длительная гиперэстрогения приводит к пролиферации слизистой оболочки матки, влагалища, а также к частому развитию полипоза и фибромиом матки. Некоторую волнообразность клинических проявлений, в частности, появление кровотечений, можно объяснить периодическим повышением выработки эстрогенов. Это подтверждается гормональными исследованиями.

Опухоль обычно поражает один из яичников. Величина опухоли варьирует от нескольких сантиметров в диаметре до размеров мужского кулака. При гинекологическом исследовании обычно в области придатков с одной стороны пальпируется плотная, с неровной поверхностью опухоль, подвижная, безболезненная, напоминающая фиброму яичника.

В редких случаях при наличии текомы наблюдаются симптомы вирилизации — аменорея, гирсутизм, облысение головы, огрубение голоса, увеличение клитора. Клинические симптомы развиваются медленно, особенно в постменопаузе. Текома относится к опухолям, наиболее часто перерождающимся в злокачественные. При наличии текомы упожилыхжен-

115

щин и вероятности малигнизации показана радикальная операция

— над-влагалищная ампутация или экстирпация матки с придатками. Прогнозв большинстве случаев благоприятный.

Мы наблюдали пять женщин в возрасте 30-43 лет с текомами яичников, у которых имелись признаки как феминизации, так и маскулинизации. В анамнезе у этих больных были роды, в клинической картине — нарушение менструального цикла (олигоменорея с интервалами в 2-3 месяца с последующими метрорагиями у трёх и аменорея от 1 до 4 лет у двух женщин), умеренно выраженный гирсутизм, артериальная гипертензия в пределах 18,7/12-21, 3/10,7 кПа (140/90-160/80 мм рт.ст.). При обследовании у всех больных выявлена опухоль одного из яичников, подтверждённая ультразвуковым методом исследования и пневмопель-виографией. Экскреция 17-КС и 17ОКС была в пределах нормальных показателей. Больным произведено оперативное лечение. Объём операции: у четырёх — удаление придатков матки со стороны опухоли и резекция противоположного яичника, одной больной произведена надвлага-лищная ампутация матки с придатками в связи с наличием опухоли больших размеров и фибромиомы матки. При гистологическом исследовании выявлены текомы в удалённых и нормальная структура в противоположных яичниках, а также подтверждено строение фибромиомы матки.

Катамнез свидетельствует о полном выздоровлении четырёх больных — у них восстановился менструальный цикл, значительно уменьшился гирсутизм, нормализовалось артериальное давление, через 2-3 года у трёх наступили беременности, окончившиеся нормальными родами. У пятой больной имелись клинические проявления посткастрационного синдрома, купирующиеся консервативным медикаментозным лечением.

Маскулинизирующие опухоли

К маскулинизирующим опухолям по характеру гистологической структуры и клиническим проявлениям относят арренобластомы, опухоли хилюсных клеток и смешанные опухоли.

Арренобластома. Арренобластома происходит из эмбриональных элементов мужского типа, встречается редко, составляя 5-10% общего числа опухолей яичников. Гистологическое строение очень разнообразно: арренобластома с клетками Сертоли, с клетками Лейдига, промежуточные переходные формы, содержащиетестикулярныеэлементы.

Обычно опухоль располагается в корковом веществе или в области ворот яичника, односторонняя, иногда достигает больших размеров, однако встречаются маленькие, трудно диагностируемые опухоли, располагающиеся в собственной связке яичника.

Арренобластома продуцирует большое количество андрогенов, преимущественно тестостерона, что вызывает дефеминизацию с последующей маскулинизацией. Гирсутизм может быть значительным.

116

Появляются вторичные мужские половые признаки — мышечныйтиптелосложения, мужскойголос, рост волосналицев виде бороды и усов, облысение головы, чрезмерное оволосение туловища и конечностей, увеличение клитора. Нередко первым признаком заболевания является аменорея и атрофия молочных желёз(Рис.4.11—собственноенаблюдение).

Арренобластома может возникнуть у женщин любого возраста, чаще от 25 до 38 лет. Из анамнеза удаётся установить, что развитие женского организма до начала заболевания происходило совершенно нормально, убольшинстваженщин были беременности, окончившиесяродамиилиабортами.

По микроскопическому строению различают арренобластомы тубу-лярного, тубулярно-диффузного и недифференцированного строения. Опухоли недифференцированного строения обладают более выраженным вирилизирующим действием, в то время как дифференцированные опухоли могут оказывать как слабо выраженный маскулинизирующий эффект, так и феминизирующее влияние.

Злокачественное течение наблюдается главным образом при аррено-бластомах промежуточного и недифференцированного типа. Все остальные виды арренобластом рассматриваются как доброкачественные. Злокачественные арренобластомы склонны к рецидивам и метастазам.

По данным гормональных исследований, выявлено увеличение содержания Т, экскреция же17-КС— в норме, внекоторыхслучаях

— немного повышена. Однако следует помнить, что суммарные 17КС являются лишь косвенным показателем продукции андрогенов. Выделение Т возрастает значительно, а на величине экскрети-руемых с мочой суммарных 17-КС это может не отражаться.

Более точным показателем является фракционный состав 17-КС. Так, установлено значительное повышение уровня активного метаболита Т-андросте-рона, более выраженное, чем этио-холанолона. Содержание ДГЭА и гона-дотропинов вмочеостаютсявпределахнормы.

Лечение арренобластомы только хирургическое. Опухоль удаляется вместе с поражённым яичником. У пожилых и старых женщин удаляют матку с придатками, т.к. некоторые

виды арренобластом		являются
злокачественными.		Однако
большинство	гинекологов		и Рис.4.11.Арренобластома

онкологов считают это заболевание яичника (до операции) доброкачественным.

117

Окончательный диагноз устанавливается при гистологическом исследовании опухоли. После операции могут исчезнуть все признаки вирилизации — исчезает гирсутизм, восстанавливается менструальный цикл, начинают увеличиваться молочные железы.

В течение 20 лет мы наблюдали 19 женщин в возрасте от 25 до 56 лет с арренобластомой яичника. Дифференциальная диагностика проводилась с заболеваниями надпочечников — синдромом Иценко-Кушинга, опухолями и адреногенитальным синдромом,атакжессиндромомСКЯ.

Учитывая идентичность многих клинических, анатомических и гормональных изменений при синдроме СКЯ, синдроме ИценкоКушинга, адреногенитальном синдроме, опухолях надпочечника и арренобластоме яичника, нами выявлен и описан дополнительный тест диагностики — наличие фиброматоза или фибромиомы матки при арренобластоме, что является парадоксальным при длительной аменорее и выраженной андрогенизации и может быть объяснено нарушением метаболизма андрогенов и эстрогенов в женском организмеприналичиипатологическихсостояний (4).

После операции у всех больных наступила феминизация (Рис.4.12— собственное наблюдение).

Маскулинобластома. Липоидоклеточные маскулинизирующие опухоли встречаются крайне редко. Опухоли, объединённые в эту группу, описаны как «лютеомы», «маскулинобластомы».

Опухоли возникают из клеток коркового вещества надпочечников, дистопированных в яичник. В связи с этим, по гистологическому строению опухоль напоминает корковое вещество надпочечников. Опухоль состоит из крупных клеток, содержащих липи-ды. В опухоли часто встречаются также участки, напоминающие гранулёзные и текаткани. Обычно опухоль небольших размеров и расположена в виде узла, исходящего из хилюса яичников. На разрезе опухоль желтовато-красного цвета. Опухоль возникает в любом возрасте. При развитии опухоли у половозрелой женщины, наряду с явлениями дефеминизации и маскулинизации, появляются такие признаки, как при синдроме Иценко-Кушинга (дис-

пластика, плетора, гипергликемия, артериальная гипертензия). У детей, наряду с признаками

маскулинизации,	описаныРис.4.12.Арренобластома
элементы	преждевременногояичника(через1годпосле

полового созревания. Клиническая картина заболевания связана с функцио-

118

нальной активностью элементов коркового вещества надпочечников в яичнике. При этом, наряду с признаками вирилизации, наблюдаются явлениягиперкортицизма.

По данным гормональных исследований, повышается содержание Т, уровень 17-КС, в частности, за счёт андростерона и этиохоланолона. Опухоль секретирует также несколько повышенноеколичество 17-ОКС.

Опухоли клеток Хилюса. Опухоли клеток Хилюса яичников происходят из клеток Лейдига и относятся к очень редким гормонально-активнымопухолям яичников.

В типичных случаях также отмечаются признаки дефеминизации и маскулинизации. При гинекологическом осмотре обнаруживают атрофию половых органов, гипертрофию клитора. К характерным симптомам относятся облысение головы и усилениероставолоснателе.

При лабораторных исследованиях определяется увеличение экскреции17-КСиТпринормальномвыделениигонадотропинов.

Клинические симптомы маскулинизации развиваются очень медленно, а из-за малых размеров и медленного развития распознавать опухоль трудно.

Лечение заболевания обычно оперативное. Удаляется опухоль вместе с поражённым яичником. После удаления опухоли клинические симптомы маскулинизации исчезают, однако часто остаётся гипертрофия клитора.

Опухоли яичников смешанного строения. Опухоли яичников смешанного строения являются вариантом гормонально продуцирующих опухолей яичников, в которых сочетаются структурныеэлементыграну-лёзоклеточнойопухолиитекомы.При этом возможны совершенно разные сочетания компонентов и количественного соотношения той или другой опухоли. Этим и объясняется многообразие клинических проявлений. Наиболее часто опухоли появляются в климактерический и постменопаузальный периоды, но могут изредка возникать в любом возрасте.

Клинически опухоль может проявляться симптомами как феминизации, так и маскулинизации. Первым симптомом заболевания обычно является нарушение менструального цикла; при этом у одних больных сначала наблюдается аменорея, азатем маточные кровотечения, у других, наоборот, периоды маточных кровотечений могут сменяться стойкой аменореей. Часто симптомы вирилизации сочетаются с маточными кровотечениями. По данным гормональных исследований, повышается экскреция суммарных 17-КС в моче.

Течение опухолей смешанного строения доброкачественное. Однако опухоль склонна к рецидивированию; через большие сроки (5-15 лет) после хирургического лечения опухоль может рецидивировать. Лечениесмешанных опухолей яичников только хирургическое. Предлагается удалять один яичник или оба, если имеется поражение обоих яичников. Матка, как правило, не удаляется.

119

Глава 5. ВИРИЛЬНЫЙ СИНДРОМ ПРИ ПОРАЖЕНИЯХ ГИПОТАЛАМО - ГИПОФИЗАРНОЙ ОБЛАСТИ

Накопление знаний о взаимоотношениях центральной нервной системы (ЦНС), гипоталамуса, гипофиза и периферических эндокринных желез в течение последних 30 лет способствовало возникновениюновойобласти науки — нейроэндокринологии.

В настоящее время изучение нейроэндокринных корреляций не оставляет сомнения в том, что деятельность желез внутренней секреции находится под контролем гипоталамуса при регулирующей роли высшихотделов ЦНС.

Условно можно выделить четыре основных уровня регуляции сте-роидогенеза:

•центральный, включающий кору головного мозга, подкорковые образования (лимбическая система, гиппокамп, миндалины, ядра гипоталамуса— преоптическая, перивентрикулярная, аркуатная, дорсальнаяи др. области);

•аденогипофизарный, где происходит синтез тропных гормонов;

•периферические эндокринные железы (надпочечники и половыежелезы);

•тканевой уровень, включающий специфические рецепторы стероидных гормонов в органах «мишенях».

Гипоталамус — область ЦНС, высший центр вегетативной регуляции, который посредством нейротрансмиттеров, а также симпатической и парасимпатической частей вегетативной нервной системы интегрирует деятельность гипофиза, периферических эндокринных желез, поддерживает оптимальный уровень обмена веществ и энергии, регулирует температурный баланс организма, деятельность пищеварительной, сердечнососудистой, дыхательной и выделительной систем организма, адаптирует функционирование организма как единой целостной системы к различным условиям внешней среды. Основными биологическими веществами, обеспечивающими функционирование центрального звенарегуляции стероидогенеза, являются моноамины, прежде всего катехо-ламины и индоламины, и нейропептиды — либерины и статины. Гипоталамические нейрогормоны являются веществами пептидной природы и поступают в гипофиз через систему сосудов первичной капиллярной сети. В настоящее время разработаны радиоиммунологические методы определения этих гормонов.

Наиболее точно установлена химическая структура	пяти
гипоталамических гормонов: тиреотропин-рилизинг-
120

гормона (ТРГ), люлиберина (ЛГ-РГ), соматотропинингибирующего фактора (СИФ), соматотропин-рилизинг- гормона (СРГ) и кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), которые синтезируются в нейронах мелкоклеточных структур гипоталамуса, затем по аксонам поступают в нервные окончания и накапливаются в отдельных синаптических пузырьках. К гипоталамическим нейрогормонам следует отнести также вазопрессин (ВП) и окситоцин, продуцируемые клетками крупноклеточных ядер гипоталамуса и транспортируемые по собственным аксонам в заднюю долю гипофиза. Регуляция секреторной функции осуществляется по механизму обратной короткой связи между гипоталамусом и гипофизом, а также обратной ультракороткой (замыкающейся в той же структуре, в которой идет выделение гормона) и длинной (между органом-мишенью и гипоталамусом и/или гипофизом) связей (1, 2, 18, 28).

Биосинтез и секреция тесно взаимосвязаны. Выделение гормонов происходит обычно спонтанно, дискретными порциями, что, по-видимому, обусловлено цикличностью процессов биосинтеза, внутриклеточного депонирования и транспорта гормонов. В условиях физиологической нормы в организме устанавливается определенный базальный уровень гормонов в циркулирующих жидкостях. Секреция гипофизарных гормонов зависит от влияния нейромедиаторов адренергической и холинерги-ческой природы, уровня гипоталамических нейрогормонов и гормонов, продуцируемых органами-«мишенями».

При поражениях гипоталамо-гипофизарной области (нейроинфекция, опухолевый процесс, воздействие физических факторов и др.) происходит нарушение регуляции всей цепи биосинтеза, секреции и метаболизма гормонов. В гонадах и надпочечниках возникают вторичные изменения, нарушается процесс синтеза андрогенов и, как следствие этого, — вирилизация женского организма (27, 28, 29).

В результате многообразия гипоталамических влияний обнаруживается значительный полиморфизм клинической симптоматики диэнце-фальных синдромов. Клинические синдромы, обусловленные поражением гипоталамогипофизарной области и сопровождающиеся только явлениями вирилизма, практически отсутствуют. Это объясняется отсутствием чёткой изолированности отдельных гипоталамических центров, и поражение одного из них ведет к дисрегуляции всей нейроэндокрин-ной системы, что и проявляется клинической симптоматикой заболевания.

Так, при изменениях в механизме контроля секреции АКТГ развивается клиническая картина болезни Иценко-Кушинга. При этом снижается дофаминергическая активность гипоталамических структур, обладающих ингибирующим влиянием на секрецию КРГ и АКТГ и стимулирующим — на синтез ПРЛ, в то же время повышается тонус серотонинергической системы нейрорегуляции. Вследствие этого изменяется суточный ритм секреции КРГ, АКТГ, кортизола, нарушается регуляторный принцип «об-

121