5 курс / Госпитальная педиатрия / Вирилизм, под ред. М.С. Бирюкова

гирсутизма и бесплодия у ближайших родственников, время появления оволосения и его динамику);

2)наружный осмотр больной (обращается внимание на наличие или отсутствие признаков врожденного АГС и синдрома Иценко-Кушинга, характер распространенности и выраженности оволосения — по принятым методикам определяется «гирсутное число»; проводится наружный осмотр гениталиев);

3)пальпаторное исследование органов малого таза и брюшной полости;

4)забор крови для определения уровня тестостерона и его свободной фракции, ДГЭА-с, других андрогенов — андростендиона, андро-стендиола, 5а-ДГТ.

Если у больной определяется высокий уровень андрогенов, но их источник остается невыясненным, проводят ультразвуковые и рентгенологические исследования надпочечников и яичников, а при отсутствии четких результатов переходят к функциональным пробам. При этом процедурой выбора является большой дексаметазоновый тест. Как показано на рис. 6.3, иностранные авторы рекомендуют вводить дексаметазон по 0.5 мг четыре раза в день в течение 7 дней, после чего опять исследовать уровень андрогенов. Согласно мнению Hatch и соавторов (21), снижение уровня тестостерона до нормальных величин или незначительное падение этого показателя связано с тем, каким органом и насколько активно продуцируется тестостерон. Трактовку полученных результатов следует проводить, учитывая связи, отраженные на рис. 6.3. Там же показано, что в определенном числе случаев для уточнения диагноза опухоли яичников или надпочечников проводят лапаротомию и катетеризацию соответствующих вен с целью определения концентрации андрогенов в оттекающей крови.

Вкомплекс обследования гирсутных больных входит также определение АКТГ, ПРЛ, проведение дексаметазоновой пробы

сеще большей дозой препарата (до 8 мг/день) при подозрении на Кушинг-синдром.

Обращает на себя внимание тот факт, что иностранные исследователи (21) считают неинформативным и нецелесообразным определение 17-КС и не вводят эти исследования в схему обследования больного.

Вподавляющем большинстве случаев при тщательном обследовании больных с гирсутизмом удается установить наличие гиперандрогенемии, т.е. повышенного содержания андрогенов в крови, хотя не всегда представляется четким источник ее происхождения.

Необходимо помнить, что гирсутизм практически всегда является проявлением абсолютной или относительной гиперандрогенемии, в то время как гиперандрогенемия не всегда сочетается с гирсутизмом (8).

На рис. 6.4 в виде схемы представлены соотношения между гипер-андрогенемией (почти 100% поле окружности), гирсутизмом, бесплодием и ожирением (три сектора на фоне гиперандрогенемии).

142

Рис. 6.3. Алгоритм диагностического подхода к больным с гирсутиз-мом (Hatch et al, 1981)

Рис. 6.4. Схематическое изображение соотношения гирсутизма с бесплодием при гиперандрогенемии у женщин

143

Схема дает представление о том, что наибольший процент женщин с вирильным синдромом имеют гиперандрогенемию, сочетающуюся с бесплодием и гирсутизмом (около 70%); гиперандрогенемия, бесплодие и ожирение наблюдаются приблизительно у 30% больных; еще меньше процент совпадения всех 4-х показателей — гиперандрогенемии, ожирения, бесплодия и гирсутизма.

В то же время на рис. 6.4 присутствует зона, указывающая на то, что в некотором числе случаев гирсутизм может иметь место у женщин с ожирением, но без установленной самыми точными методами гиперандрогенемии. Фактически именно такие формы гирсутизма являются идио-патическими в абсолютном понимании этого слова (idios — собственный, особенный, pathos — болезнь).

Связанный с изменениями рецепции и метаболизма тестостерона в коже

Впоследние годы достижения экспериментальной эндокринологии позволили сформулировать понятие о так называемых «болезнях рецепции», под которыми подразумеваются клинические случаи эндокри-нопатий, возникновение которых связано с развивающейся по тем или иным причинам патологией системы внутриклеточных рецепторных белков, отвечающих за поступление гормонов в клетки гормоно-зависимых или гормоночувствительных тканей (6). При этом, несмотря на то,что инкреторная функция гормонпродуцирующего органа сохраняется в пределах нормы, имеются нарушения процессов внутриклеточного связывания гормона, а значит, и его поступления в клеткумишень. Ясно, что патология рецепторного аппарата сказывается на всех пострецепторных механизмах реализации гормонального сигнала, что в конечном счете приводит к нарушению чувствительности и изменению характера ответа таргетных тканей на воздействие гормона-регулятора.

В70-х годах было опубликовано много исследований, доказавших существование белков-рецепторов андрогенов в фибробластах кожи и клетках ее дериватов— волосяных фолликулов, сальных и потовых желез (14,19,20,24,25). В этот же период было показано наличие в клетках кожи ферментных систем, обеспечивающих превращение андростендиона и тестостерона в целый ряд функционально-активных метаболитов (29,31, 32,34). Накопленные данные позволили предположить, что в некоторых случаях гирсутизм является следствием повышенной чувствительности периферических тканей к андрогенам.

Рассматривая этот механизм как первичный в патофизиологии гирсутизма, некоторые авторы (35) настаивают на том, что термин «идио-патический гирсутизм» должен быть заменен определением « первичный кожный вирилизм», поскольку не исключено, что у ряда больных усиление

144

рецепции и метаболизма андрогенов в коже служит причиной, а не следствием избыточного продуцирования мужских половых гормонов.

С целью уточнения некоторых «кожных» аспектов в патогенезе вирилизма нами был проведен ряд исследований по изучению особенностей связывания и метаболизма тестостерона кожей секс-зависимых областей у гиперандрогенизированных и здоровых женщин.

Для исследования специфической связывающей способности клеток кожи по отношению к тестостерону нами обследовано 272 женщины с различными формами вирильного синдрома и с идиопатическим гирсу-тизмом в возрасте от 18 до 40 лет, из них 260 больных и 12 здоровых. Среди больных было 90 женщин с вирильным синдромом различного генеза, 146 женщин — с синдромом Штейна-Левенталя через 1-1,5 года после операции и 24 женщины — с идиопатическим гирсутизмом.

Больные с идиопатическим гирсутизмом были разделены на

2 группы:

1)с выраженным повышением уровня тестостерона в плазме крови;

2)с незначительным увеличением уровня этого гормона. Материалом для исследования служила кожа лобковой

области. Способность кожи связывать тестостерон изучали по оригинальной методике (см.гл. 2). У всех больных радиоиммунологическим методом определяли уровень тестостерона в крови.

Полученные результаты подвергнуты статистической обработке и сопоставительному анализу (Табл.6.2). Нами было обнаружено, что содержание тестостерона в плазме крови у всех обследованных больных выше, чем у здоровых. Связывание же экзогенного тестостерона клетками кожи нелеченных женщин с вирильным синдромом значительно меньше, чем у женщин контрольной группы.

Уженщин с идиопатической формой гирсутизма связывыающая активность клеток кожи по отношению к тестостерону была выше, чем у неоперированных больных с синдромом склерокистозных яичников, но ниже, чем у здоровых.

Убольшинства больных с АГС обнаружено наиболее выраженное снижение рецепции тестостерона в коже по сравнению со всеми обследованными больными и здоровыми женщинами.

Убольных, оперированных по поводу СКЯ, связывающая способность кожи значительно возросла, почти достигая уровня контроля.

При сопоставлении показателей связывания экзогенного тестостерона клетками кожи и уровня эндогенного гормона обнаружено, что чем выше уровень тестостерона в плазме крови, тем ниже связывающая способность кожи по отношению к его экзогенному аналогу.

Полученные результаты позволяют прийти к выводу, что исследования в описанной постановке дают возможность определить количество тесто-стеронсвязывающих мест в клетках кожи, не занятых эндогенным гор-

145

моном. Об этом особенно убедительно свидетельствуют изменения этого показателя у больных яичниковой формой СКЯ до и после операции. Резкое снижение содержания гормона в крови этих больных после операции приводит к увеличению свободных мест для специфического связывания тестостерона в клетках кожи, в результате чего значительно возрастает захват Н3-тестостерона из среды инкубации.

У ряда больных с идиопатической формой гирсутизма (2-я гр.) при низком уровне эндогенного тестостерона также имело место активное связывание его экзогенного аналога. Однако у многих женщин с идио-патическим гирсутизмом (1-я гр.) высокий уровень тестостерона сочетался с повышением способности клеток кожи связывать Н3-тестостерон из среды инкубации.

Последнее, с нашей точки зрения, убедительно свидетельствует об изменениях в механизме связывания андрогенов в клетках кожи у части гирсутных больных. Заключаются ли эти изменения в возрастании количества или

визменении качества белков (рецепторов андрогенов) — вопрос остаётся открытым.

Всвязи с тем, что реализация гормонального сигнала тестостерона на уровне чувствительной клетки зависит не только от его рецепции, но и от дальнейших метаболических превращений, нами изучена активность фермента 5аредуктазы, ответственного за превращение данного андро-гена

в5а-восстановленные метаболиты. Предпосылкой для этих исследований послужили результаты работ некоторых авторов (36), обнаруживших в коже женщин, страдающих гирсутизмом, большое количество активных андрогенов — тестостерона, дигидротестостерона, андро-стандиолов, в то время как у здоровых женщин среди метаболитов андрогенов преобладали слабые 17-КС.

Для исследования 5а-редуктазной активности клеток кожи женщин мы использовали метод Дюбе (15), позволяющий по разности между количеством импульсов меченого тестостерона, внесенного в среду инкубации гомогената кожи, и количеством импульсов меченого тестостерона, снятого с хроматографической пластинки, оценить как начальную скорость распада гормона, зависящую только от активности 5а-редуктазы, так и скорость дальнейшего метаболического превращения 5а-ДГТ.

Полученные нами данные (Табл. 6.2) показывают, что между скоростью распада тестостерона в коже большинства обследованных женщин, страдающих гирсутизмом, и превращением гормона в коже здоровых женщин нет статистически достоверного различия (Р>0,05). И только у больных с идиопатической формой гирсутизма распад тестостерона идет интенсивнее, чем в норме (Р<0,05). В то же время 5а-ДГТ, обнаруживаемое в коже у всех без исключения больных, значительно ниже, чем у здоровых женщин. Поскольку в реакции распада тестостерона принимает участие фермент 5а-редуктаза, то из результатов наших исследований можно сде-

146

Таблица

6.2Уровень тестостерона в плазме крови, показатели активности его связывания и метаболизма

вкоже женщин с вирильным синдромом

	Коли-	Тестостерон	Связывание	Скорость	Количество
Заболевание	чество	в плазме	тестостеро-	распада тес-	5а -ДГТ,
	набл.	крови,	на, фмоль/	тостерона,	фмоль/100
		нмоль/л	мин/100	фмоль/мин/	ткани
			мг ткани	100 мг
Адреногенитальный синдром	18	23,30±3,64	27,10±3,10	133,63±7,75*	1,50±0,32
Синдром Штейна-	18	13,29±2,77	47,12±4,41	137,53±6,12*	2,28±0,91
Левенталя
Синдром Штейна-Левенталя	54	21,32±4,51	38,7±4,63	150,97±5,64*	3,57±0,82
(яичниковая форма) до операции	146	2,64±0,17	124,9±4,63	145,22±6,41*	5,22±1,68
Синдром Штейна-Левенталя
(яичниковая форма) после
Идиопатический	16	13,30±1,28	89,52±11,84	167,52±7,67	5,99±1,65
гирсутизм (1-я группа)
Идиопатический	8	2,1010,26*	78,12±5,72	151,54±7,24	7,74±1,83
гирсутизм (2-я группа)
Здоровые женщины	12	1,74±0,35	135,9±14,18	134,50±7,33	18,61±1,85

Примечание: Р <0,05 по сравнению с нормой во всех случаях, кроме отмеченных*

лать вывод о повышении активности этого фермента только при идио-патическом гиперсутизме. Отмеченный же усиленный распад 5а-ДГТ у всех больных свидетельствует об активизации оксистероиддегидрогеназ, принимающих участие в превращении 5а-ДГТ в андростандиолы.

Активный распад тестостерона по пути образования 5а-ДГТ в коже больных с гирсутизмом был отмечен также другими исследователями (29). Одновременно эти авторы обнаружили, что уровень 5а-ДГТ в плазме крови больных с гирсутизмом не изменяется, в то время как суточная экскреция андростандиолов возрастает.

Сопоставление результатов собственных исследований с данными указанных авторов позволяет понять причину обнаруженной нами низкой концентрации 5а-ДГТ в коже женщин, страдающих гирсутизмом, и высокого уровня андростандиолов в крови таких больных. Образующийся из тестостерона 5а-ДГТ очень быстро подвергается дальнейшему превращению в андростандиолы, которые насыщают ткани, кровь, выводятся мочой. Весьма вероятно, что именно андростандиолы являются тем универсальным фактором, который стимулирует рост волос у женщин по мужскому типу не только при идиопатической, но и при других формах гирсутизма. Таким образом, нами установлено, что у всех женщин с вирильным синдромом происходит интенсивное превращение 5а-ДГТ в андростандиолы, в то время как активация связывания тестостерона на внутриклеточных рецепторах характерна только для части больных с так называемым идиопатическим гирсутизмом. Это дает основание говорить о разных тканевых механизмах, вызывающих развитие гирсутизма при вирильном синдроме.

Антиандрогены при гирсутизме

Как следует из всего вышесказанного, в подавляющем большинстве случаев гирсутизм является одним из признаков различных форм вириль-ного синдрома, в патогенезе которого ведущая роль принадлежит гипер-андрогенемиям различного генеза, и только у незначительной части женщин может быть поставлен диагноз «идиопатического гирсутизма» или первичного кожного вирилизма (35). Отношение к гирсутизму, как к проявлению системной патологии, определяет подход к терапии этого далеко не «косметического» дефекта.

Обычно в комплекс лечебных мероприятий входит хирургическое вмешательство на яичниках или надпочечниках вместе с медикаментозным воздействием, нормализующим гипоталамо-гипофизарно-гонадные и гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковые функциональные связи.

Опыт показывает, что такой подход, снижая андрогенизацию женщин, благотворно сказывается на состоянии их кожных покровов, уменьшая проявления маскулинизации.

Однако часто указанный эффект оказывается недостаточным. А при так называемом кожном вирилизме системные подходы к воздействию

148

на рост волос вообще себя не оправдывают. Вот почему, учитывая большой удельный вес в патогенезе гирсутизма при любой форме вирильного синдрома состояния рецепторных и метаболических систем кожи, в последние годы активно разрабатываются средства, способные блокировать молекулярные механизмы, обеспечивающие реализацию гормонального сигнала андрогенов на уровне клеток-мишеней. По отношению к таким препаратам часто употребляют объединяющее название «антиандрогены».

Под термином «антиандрогены» в его широком трактовании подразумевают вещества, вызывающие подавление андрогенных влияний на стадии синтеза, секреции, транспорта андрогенов, реализации их внутриклеточных эффектов и метаболической инактивации.

В более узком смысле термин «антиандрогены» обозначает те соединения, которые способны конкурировать с андрогенами за места связывания на рецепторных белках клеток-мишеней, т.е. конкурентные антагонисты андрогенов.

Общая характеристика и механизм действия многочисленных анти-андрогенов природного и синтетического происхождения наиболее полно описаны в монографии А.Г.Резникова, С.В.Варги «Антиандрогены» (4).

Авторы приводят данные о химическом строении антиандрогенов, результатах экспериментальных и клинических исследований, их влияния при различных видах гиперандрогенизации. Из монографии можно узнать, что антиандрогенной активностью обладают природные и синтетические вещества — эстрогены, кортикостероиды, гестагены, спиро-нолактоны, анилины. Антиандрогенный эффект может быть связан с уменьшением биосинтеза и секреции андрогенов, ускорением их инактивации, повышением связывания с белками крови, торможением 5а-редук-тазной активности, блокадой гормонрецепторного взаимодействия в плазме крови и на уровне чувствительных тканей.

Антиандрогены бывают стероидного и нестероидного происхождения.

Стероидные антиандрогены — метилированные

(медроксипроге-стерона ацетат) и хлорированные производные прогестерона (ципро-терон, ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат), фторированные и метилированные дериваты тестостерона, например, бенортерон (17а-метил-В- нортестостерон, SHE 7690), топтерон (17а-пропил- тестостерон).

Из антиандрогенов нестероидной природы наиболее известны флутамид (нифтолид) и циметидин.

Принимая во внимание универсальный характер распространения андрогенных рецепторов в клетках-мишенях и единство точек приложения действия андрогенов и антиандрогенов, предполагается, что антиандрогены конкурируют с тестостероном и 5а-ДГТ за места связывания на рецепторных белках и препятствуют накоплению гормонов в ядре. По-

149

добным действием обладает большинство антиандрогенов, при этом по способности вытеснять 5а-ДГТ из связи гормона с рецепторами фи-бробластов кожи человека антиандрогены могут быть расположены в следующем порядке: спиронолактон > мегестрол ацетат > ципротерона ацетат > эстрадиол > флутамид > циметидин.

Однако эти данные базируются на исследованиях, проведенных in vitro, и не отражают реальную активность веществ при системном применении.

Указанные свойства этого класса антиандрогенов делают их универсальным терапевтическим средством, когда воздействие направлено на устранение действия андрогенов на придатки кожи, независимо от причин, вызывающих гирсутизм (избыточная продукция гормонов, нарушение их транспорта и метаболизма или повышенная к ним чувствительность волосяных луковиц и сальных желез).

Наиболее хорошо изученным и широкоприменяемым антиандрогеном является ципротерона ацетат, входящий в виде действующего начала в препаратах «Андрокур» (табл.) и «Андрокур-депо» (амп.).

Ципротерона ацетат — это синтетический стероид, обладающий про-гестеронподобными, антиандрогенными и антигонадотропными свойствами. Использование этого препарата дает наиболее существенные результаты при проведении так называемой реверсивной терапии. Реверсивная (последовательная) терапия показана при лечении больных с гирсу-тизмом (овариальным, надпочечниковым и идиопатическим), акне, себореей и андрогенным облысением. Согласно рекомендациям фирмы разработчика (Schering, Germany), «Андрокур» при терапии гирсутизма следует применять следующим образом: с 1-го по 10-й день менструального цикла ежедневный пероральный прием 0,1 г ципротерона ацетата (2 табл. «Андро-кура»), а с 1-го по 21-й день — 1 таблетка «Диане», в которой ципротерона ацетат содержится в комбинации с 0,005 г. этинилэстрадиола. Эстроген необходимо применять ввиду высокой гестагенной активности ципротерона ацетата, вызывающего дисменорею, аменорею или маточные кровотечения. J. Hamerstein с соавторами (1975), анализируя наблюдения за 602 женщинами с симптомами вирилизма, отметил, что гирсутизм уменьшился или инволюционировал полностью у 60-80% женщин после 6-9 мес. лечения; у 70% больных с акне и себореей зафиксировано явное улучшение через 3 месяца после начала лечения, положительный эффект при андрогенном облысении проявлялся у 50% женщин через год систематического лечения. Однако при отмене антиандрогенной терапии возникает рецидив вирилизма. Применение ципротерона ацетата в комбинации с этинилэстра-диолом при гирсутизме восстанавливает нарушенное состояние фракций андрогенов в крови. Вместе с тем, механизм антиандрогенного действия ципротерона ацетата не известен. Способность его снижать уровень тесто-

150

стерона плазмы крови может быть обусловлена влиянием препарата на андроген-продуцирующие ткани либо на гипоталамо-гипофизарную систему; антиандрогенным эффектом обладаетлибо сампрепарат,либоодин из его метаболитов.

Не исключена возможность действия ципротерона ацетата на глобулин, связывающий половые гормоны, и (или) на функциональное состояние печени и почек. Кратковременное (от 2 нед. до 3 мес.) лечение ципротерона ацетатом оказывает лишь незначительное влияние на функции системы гипоталамус- гипофиз-корковоевещество надпочечников.

Терапевтический эффект ципротерона ацетата связывают с усилением периферического превращения дегидроэпиандростерона в андростендиол в период наиболее низкого уровня последнего. Лечение этим препаратом восстанавливает связь между андростендионом и тестостероном, характерную для здоровых женщин.

В механизме антиандрогенного действия ципротерона ацетата, помимо антиандрогенного эффекта, большое значение придают способности его к конкурентному вытеснению андрогенов из клеточных мембран и плазменных рецепторов. Считается, что угнетение под его влиянием роста волос обусловлено прямым действием на рецепторы андрогенов в волосяных фолликулах. Таким образом, несмотря на широкое использование ципротерона ацетата и получаемые при этом благаприятные результаты, применение его следует считать эмпирическим. По существу, лечение ципротерона ацетатом является симптоматическим, поскольку после проведения лечения и его отмены уровень тестостерона в крови возвращается к прежнему, а признаки гирсутизма даже усиливаются. Отдаленные результаты лечения этим препаратом неизвестны, и не исключено, что мужской плод, родившийся от женщины, получавшей ципротерона ацетат, может оказаться феминизированным. Именно по этому рекомендуется его применение с этинилэстрадиолом, что подавляет овуляцию и обеспечивает надежную контрацепцию, а перед началом лечения необходимо убедиться в отсутствии беременности.

К осложнениям реверсивной терапии относятся также общая слабость и недомогание (22%), повышение массы тела (18%), потеря либидо (10%), неприятные ощущения в молочных железах (9,2%), тошнота (9%), головная боль (7,3%), расстройство менструации (3,5%), плохой сон (3,5%) и др. Предполагают, что избежать осложнений может помочь применение анти-андрогенов в виде накожных аппликаций в растворах и мазях.

Избыточную продукцию яичниковых андрогенов подавляют синтетическими прогестинами, эстрогенами, а также комбинированным введением этих препаратов, как это описано выше для «Андрокура» и «Диане». С этой же целью применяют оральные контрацептивы. Механизм антиандрогенного действия эстрогенов и прогестинов, а также контрацептивных

151