5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_у_детей_маркеры_воспаления

Kamps [265] подчеркивает, что ОФВ1 сложнее выполнить, чем ПСВ, и обращает внимание на увеличение доли некорректных оценок домашней пикфлоуметрии до 30% у детей (n=40) в возрасте от 6 до 15 лет через 4 недели от начала мониторирования и уменьшение доли корректных оценок у детей с астмой до 40% к 4-й неделе наблюдения.

Wеnsley and Silverman [423] не обнаружили различий в контроле над клиническими симптомами БА, в состоянии ФВД, качестве жизни, в потребностях ресурсов здравоохранения и частоте обострений у детей при проведении пикфлоуметрии по сравнению с группой больных без домашней пикфлоуметрии.

Проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование (The Childhood Asthma Management Program), включающее 4-месячный мониторинг 417 больных в возрасте 5–12 лет, не получавших медикаментозной терапии с оценкой ОФВ1 по 4 категориям: <60%, 60–79%, 80–99% и ≥100% [211].

Установлено, что больные с ОФВ1 80–99%, 60–79% и <60% имели в 1,3, 1,8 и 4,8 раза соответственно выше вероятность развития обострения БА в течение ближайших 4 мес. по сравнению с детьми, имевшими ОФВ1 ≥100%. Семейный доход коррелировал с тяжелыми обострениями БА. Ночные пробуждения и предшествовавшие госпитализации по поводу БА также независимо ассоциировались с риском неблагоприятных событий, связанных с заболеванием. Таким образом, по мнению авторов, ОФВ1 является независимым предиктором риска обострения БА. Регулярная оценка ОФВ1 – объективного и воспроизводимого показателя – помогает спланировать тактику ведения пациента и объем медикаментозной терапии на 4 мес. вперед.

Мониторирование бронхиальной реактивности

Мониторирование бронхиальной реактивности может проводиться с помощью фармакологических проб с бронхоконстрикторами (гистамин, метахолин, аденозин-5-монофосфат) и тестов с физической нагрузкой.

Использование методов оценки бронхиальной гиперреактивности целесообразно, так как нормальные показатели ФВД в период

119

ремиссии бронхиальной астмы не означают отсутствия БГР. Неполное восстановление бронхиальной проходимости в период ремиссии почти всегда сопровождается БГР. Эти данные подчеркивают важность функционального контроля за полнотой восстановления бронхиальной проходимости после приступа бронхиальной астмы.

Некоторые авторы подчеркивают, что степень гиперреактивности бронхов у детей с более тяжелым течением БА, например персистирующей астмой, достоверно выше, чем в других группах пациентов. С целью диагностики БГР, а также для определения тяжести течения БА в педиатрии применяют пробу с гистамином или метахолином.

При БА бронхиальная гипереактивность в первую очередь может быть связана с воспалением. Показано, что снижение БГР связано с уменьшением эозинофильного воспаления в биоптатах слизистой оболочки бронхов. В группе пациентов с БГР отмечаются более частые обострения и более высокое потребление стероидов [382]. В педиатрической практике БГР определяет потребность больного в стероидах и предшествует снижению ФВД [256].

Факторы, влияющие на реактивность бронхов, представлены в табл. 5.2.

		Таблица 5 . 2
	Факторы, влияющие на реактивность бронхов [120]
	Фактор	Время
	Повышенная реактивность
1.Вируснаяинфекцияверхнихдыхательныхпутей		6 недель
2.Антигеннаясенсибилизация спозднейреакцией		До1 недели
3.Экологическая антигеннаясенсибилизация		Несколькомесяцев
4.	Профессиональнаясенсибилизация	Нескольконедельилимесяцев
5.	Вакцинация отгриппа	3 недели
	Сниженная реактивность
1.	β2-агонистыкороткогодействия	6 часов
2.	Антигенхолинергические агенты	8–12 часов
3.	Кромоны	Нескольконедель(?)
4.	ГК, втомчисле ингаляционные	Нескольконедель
5.	Антигистаминные препараты	48 часов
6.	Пролонгированные теофиллины	24 часа

120

Таким образом, показатели ФВД и клинические симптомы дают информацию о различных компонентах контроля над бронхиальной астмой у детей. Необходимо продолжать исследование по изучению новых подходов к анализу показателей ФВД, в том числе у детей разного возраста. Польза персонального мониторирования ФВД, по мнению ряда авторов, ограничена. Мониторирование БГР показано не всем детям с БА, необходимо учитывать соотношение польза/стоимость исследования в конкретной ситуации.

Мониторинг воспаления дыхательных путей

при бронхиальной астме

Мониторирование воспаления дыхательных путей позволяет определить тип доминирующего воспаления, подобрать оптимальное лечение и оценить эффективность проводимой терапии. При БА преобладает эозинофильный тип воспаления, но в ряде ситуаций может отмечаться нейтрофильный или смешанный.

Исследованию могут подвергаться [71, 256, 172]: образцы слизистой воздухоносных путей – биоптаты (применение ограничено определенными показаниями), летучие вещества в выдыхаемом воздухе, растворимые вещества в конденсате выдыхаемого воздуха, клетки и биологически активные вещества в бронхоальвеолярном лаваже и мокроте.

Местная диагностика аллергии основана на изучении изменений в «шоковом» органе, в других органах и тканях, материал можно исследовать биохимическими, иммунологическими, морфологическими методами либо комплексно.

В бронхиальных биоптатах изучаются гистологические и иммунологические особенности слизистой, клетки воспаления, признаки ремоделирования (в том числе утолщение базальной мембраны). Однако эта методика характеризуется инвазивностью, не может использоватся в целях мониторирования. В педиатрии проведение гистологического исследования тканей, полученных при биопсии, ограничено определенными показаниями.

121

Цитологические методы (и их разновидности) широко используются в клинической практике (в стационарных и амбулаторных условиях). При цитологическом анализе исследуются нативные и окрашенные препараты биологических жидкостей, отпечатков и мазков с поверхности исследуемых тканей и биопсийного материала. Цитологическое исследование имеет высокое клиническое значение, так как позволяет поставить морфологический диагноз. Результаты анализа могут быть сопоставлены с результатами гистологического исследования.

Слизистая оболочка респираторного тракта представляет собой сосредоточение основной популяции тучных клеток и места миграции IgE и эозинофильных гранулоцитов, а аллергены, проникающие через нее, способны стимулировать Тh2-лимфоциты [135].

В БАЛЖ исследуются клетки, растворимые медиаторы и микробиологические параметры. Исследование БАЛЖ также используется по конкретным показаниям, характеризуется ограниченной повторяемостью и может осуществляться в крупных медицинских центрах.

По данным авторов [9, 49, 256], исследование секрета слизистых оболочек дыхательных путей целесообразно широко применять в диагностике и мониторировании аллергических заболеваний, особенно бронхиальной астмы. Для этого используется мокрота, выделяемая при кашле [172], стимулированная в течение 20 минут игаляцией гипертоническим р-ром NaCl (5% р-ор NaCl), после ингаляции различных БАВ и после провакационной пробы, а также бронхоальвеолярная лаважная жидкость (БАЛЖ) и бронхоальвеолярные смывы (БАЛС), полученные при бронхоскопии. По мнению авторов [71], в норме в БАЛЖ 80–90% от всех клеток составляют макрофаги, а первым и наиболее частым признаком любого воспалительного процесса в легких является возрастание (в 5–10 раз) количества обнаруживаемых в БАЛЖ лейкоцитов крови. М.В. Cамсонова [104] уточняет норматив БАЛЖ: альвеолярные макрофаги – 88,4±2,13%, нейтрофилы – 3,4±0,8%, лимфоциты – 6,9±2,3%, эозинофилы – 0, тучные клетки – 0. И.И. Балаболкин считает важным диагностическим критерием БА отхождение вязкой слизистой мокроты и содержание в ней значительного количества Эоз, а также спиралей Курш-

122

мана и кристаллов Шарко–Лейдена. Известно, что «эозинофильный» тип воспаления в секрете слизистой дыхательных путей доминирует при БА. М.М. Чепурная выделяет 3 типа воспаления бронхов при БА у детей: эозинофильный (до 80%), нейтрофильный (около 19%) и негранулоцитарный (1%) [97].

По данным ряда авторов [222, 228], исследование мокроты на Эоз, ECP и уровень цитокинов является более чувствительным и специфичным, чем определение уровня этих маркеров в крови при БА. Однако четкие цитологические критерии БАЛЖ при бронхиальной астме у детей отсутствуют. Считается, что содержание эозинофилов зависит от периода БА, в межприступном периоде их число увеличивается до 5–15%, в момент приступа – до 25–80%. Этот же автор рассматривает содержание Эоз от 0 до 5% как нормальное. М.В. Самсонова наблюдала зависимость эозинофилии БАС от тяжести течения заболевания: при легком – до 4,2%, при тяжелом – до 7,2%. Э.Х. Анаев [1] обнаружил в мокроте больных астмой от 18 до 60% эозинофилов (в среднем 33,9%), причем после лечения, параллельно с улучшением состояния больного, число Эоз в мокроте снизилось в 2,2 раза, в том числе доля дегранулированных эозинофилов – в 3,4 раза, уменьшились морфометрические показатели Эоз.

При мониторировании пациентов с БА, получающих спелеотерапию, установлено, что она оказала положительное влияние на общее самочувствие детей, была ими хорошо перенесена, после лечения уменьшились кашель (c 52 до 39%) и хрипы в легких (с 18 до 10%). На этом фоне повысилось относительное содержание Эоз – c 2,77±0,27 до 3,08±0,29% (p>0,05) и абсолютное – с 184,0±20,3 до

188,9±15,5 в 1 мл (p>0,05) крови, в то же время в назальном секрете процент Эоз уменьшился до 40,94±4,36 (p<0,01), Кэ увеличился до 0,10±0,07 (p<0,01), незначительно увеличились Нт (%) до 30,84±3,70 (p>0,05). Уменьшение назальной эозинофилии и увеличение Кэ характеризовалось параллельным увеличением показателей кривой

«поток–объем», МОС50% – с 67,4±5,2 до 80,5±6,4% (p<0,05), ПОСвыд – с 78,4±3,9 до 82,1±6,0% (p>0,05) и ОФВ1 – с 100,6±5,7 до 109,1±5,0%

(p>0,05), что указывало на улучшение бронхиальной проходимости у больных. Обращает внимание увеличение общей эозинофилии на

123

фоне лечения, улучшения самочувствия и снижения активности местного воспаления. В основе этого может быть уменьшение притока Эоз в слизитую ткань носа и бронхов и их секрет.

3,5

3

2,5

2

%1,5

1

0,5

0

70

60

50

%40

30

20

10

0

à

*

â

-0,45 -0,4 -0,35 -0,3 -0,25 -0,2 -0,15 -0,1 -0,05 0

		200
		180
	в1 мл	160
		140
		120
		100

35

30

25

%2015

10

5

0

*

á

ã

Доспелеотерапии Послеспелеотерапии

ä

Рис. 5.10. Динамика местных и общих аллергических параметров на фоне спелеотерапии в группе пациентов с БА (* – p<0,01 по сравнению

сданными до лечения): а – эозинофилы в крови; б – эозинофилы абс.;

в– эозинофилы в назальном секрете; г – нейтрофилы

вназальном секрете; д – коэффициент эозинофилии

На основании вышеприведенных данных можно сделать вывод о том, что назальная эозинофилия в определенной степени отражает динамику воспаления в респираторном тракте при БА у детей, в том числе на фоне лечения.

124

Оценка эозинофилии индуцированной мокроты учитывается при оценке контроля БА по системе ACSS.

Уровень ECP в сыворотке крови мы определяли иммунохемилюминесцентным твердофазным пробирочным методом на автоматическом анализаторе «Immulite-1000» (DPC) с использованием индивидуального диагностического набора – LKEOZ ECP Kit / Катионный протеин эозинофилов (DPC) для определения ECP. Нормой ECP в сыворотке крови считали показатели до 11 мкг/л.

При анализе содержания маркеров аллергического синдрома установлено, что период обострения БА (n=10) отличался следующими особенностями: средний возраст детей с обострением составил 11,6±1,0 г., в этой подгруппе преобладали мальчики (80%). Средняя длительность бронхиальной астмы в ней составила 5,8±1,7 г., 66% детей ранее требовалась неотложная помощь при обострении БА.

Клинически чаще всего обострение проявлялось заложенностью носа, кашлем, при аускультации легких жестким дыханием, удлиненным выдохом, наличием сухих свистящих хрипов различной интенсивности с 2 сторон и коробочным оттенком при перкуссии.

У этих пациентов отмечался более высокий уровень относительной и абсолютной эозинофилии крови в сравнении с периодом ремиссии: 9,5±3,1 и 568,3±243,6% клеток в 1 мкл (p>0,05). Уровень общего IgE оказался ниже при обострении БА – 98,2±44,3 МЕ/мл (p<0,002). Показатель активности эозинофилов при обострении БА – уровень ECP в крови – напротив, был более чем в 2 раза выше показателя при ремиссии – 29,8±8,7 мкг/л (p<0,05). Результаты исследования уровней обшего IgE и ECP представлены на рис. 5.11, 5.12.

Анализ маркеров аллергического воспаления крови в зависимости от тяжести течения БА показал, что они были повышены у всех больных, однако достоверных различий между группами выявлено не было и степень повышения не определялась напрямую тяжестью течения заболевания. Так, в группе детей с легкой БА (n=10) уровень общего IgE оказался повышенным у 80% детей и составил в среднем 307,9±99,4 МЕ/мл; ECP был повышенным у 70% со средним показателем – 24,1±7,7 мкг/л. При среднетяжелом течении (n=18) уровень общего IgE оказался повышенным у 60% детей и составил в среднем

125

283,1±65,8 МЕ/мл; ECP был повышен у 55% со средним показателем – 13,8±2,4 мкг/л (p>0,05 в сравнении с легким течением БА). При тяжелом течении БА (n=5) уровень общего IgE оказался повышенным у 40% детей и составил в среднем 275,6±219,5 МЕ/мл; ECP был повышенным у 60% со средним показателем – 13,6±3,7 мкг/л (рис. 5.12).

80
		обострение	обострение
60
40	p<0,05		p< 0,002
20
л/мкг
0
-20			M
			±m
			±1,96*
-40			Общ IgE

ECP	ECPexac	Общ IgEexac
а		б

Рис. 5.11. Уровень ECP (а) и общего IgE (б) в крови у пациентов с БА в зависимости от фазы болезни

МЕ/мл

320	283	275	15
280

240		10
200
			/л
160
			мкг
120
		5
80
40
0			0
	средней
		тяжелая

тяжести

общий IgE

13,8	13,6

р>0,05

средней тяжелая тяжести

ECP

Рис. 5.12. Характеристика маркеров аллергического синдрома вне обострения БА в зависимости от тяжести заболевания

126

Полученные данные указывают на то, что по мере нарастания тяжести течения БА возрастает активность воспаления именно в очагах и тканях, в частности в слизистой респираторного тракта.

Возможности применения определения ECP в крови

вклинической практике для мониторинга БА

−Ранняя верификация фазы обострения БА (повышение ECP в крови более чем в 2 раза по сравнению с фазой ремиссии) и мониторинг течения заболевания.

−Оценка эффективности противовоспалительной терапии и гипоаллергенного режима (в комплексе с клиническими, другими лабораторными и инструментальными критериями).

В качестве иллюстрации особенностей иммунного статуса, оценки ФВД и маркеров аллергического воспаления приводим два клинических примера.

Клинический пример 1 . Больной З., 17 лет (дата рож-

дения 18.01.1989).

Диагноз: бронхиальная астма, атопическая, среднетяжелая, круглогодичный аллергический риносинусит, вегетососудистая дистония по гипотоническому типу.

Наследственность по аллергическим заболеваниям не отягощена. Ребенок от возрастной первородящей матери, от 1-й беременности, протекавшей на фоне анемии, кольпита, угрозы преждевременных родов, хронического мезатимпанита. Возраст отца на момент рождения ребенка – 50 лет. Роды 1-е срочные, сопровождавшиеся острой отслойкой плаценты. Оценка по шкале Апгар при рождении: Апгар I – 2 бал., Апгар II – 6 бал. В течение первого часа после рождения находился на ИВЛ. Был приложен к груди на 4-е сутки. Естественное вскармливание продолжалось до конца 1-го месяца, с дальнейшим переходом на смешанное питание и с 3 месяцев – на искусственное. При выписке из роддома имел диагноз: поражение ЦНС травматически-гипоксического генеза, острый период, средней степени тяжести.

127

На первом году жизни наблюдался неврологом с перинатальной энцефалопатией. В 1 год – поствакцинальная аллергическая реакция при постановке пробы Манту. В 1 г. 4 мес. перенес первый эпизод ОРВИ с БОС. В 2 г. 10 мес. повторный обструктивный бронхит. В 3 г. 3 мес. перенес 2-стороннюю бронхопневмонию. В 3,5 г. экстренно госпитализировался по поводу тяжелого бронхообструктивного синдрома без признаков ОРВИ. Приступ затрудненного дыхания возник ночью, с частотой дыхания до 60 в мин, втяжением уступчивых мест грудной клетки. В стационаре был поставлен диагноз БА, смешанного генеза, средней тяжести, аллергический риносинусит. В дальнейшем ребенок часто болел ОРВИ в сочетании с БОС. С 6-летнего возраста хронический тонзиллит, аденоидит 2-й степени и миопия. Аллергообследование в 1992 г. методом кожных скарификационных проб показало умеренную сенсибилизацию на домашнюю и библиотечную пыль. Перенес токсико-аллергическую реакцию на олеандомицин. Уровень общего IgE в 1996 г. составил 440 ME/мл. С 10-летнего возраста у ребенка выставлен диагноз ВСД. Течение заболевания носило волнообразный характер с чередованием фазы обострения и ремиссий. Степень тяжести заболевания колебалась от легкой до среднетяжелой. Базовая противовоспалительная и бронхолитическая терапия проводилась следующими препаратами: кетотифен/задитен, интал, дитек, эуфиллин, сальбутамол. С 2002 г. начал получать ИГКС – беклометазон (альдецин) курсами по 3 мес. С 2003 г. во время приступов БА стали появляться боли в области сердца со снижением артериального давления. Неоднократно находился на лечении и обследовании в ДГКБ № 15 г. Перми. Уровень общего IgE оставался на достаточно высоком уровне: 395 ME/мл (2003 г.), 930 ME/мл (2004 г.). По данным спиро-

граммы неоднократно определялось нарушение бронхиальной проходимости по обструктивному типу.

На момент осмотра, в марте 2006 г., предъявлял жалобы на приступы бронхиальной астмы, в том числе после контакта с аллергенами, после физической нагрузки и при ОРВИ. Тест по контролю за астмой (АСТТМ) показал, что за последние 4 недели ребенок отмечал у себя затрудненное дыхание от 3 до 6 раз в неделю; 2–3 раза в не-

128