5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_у_детей_маркеры_воспаления

только на результатах анализа анкетных данных. Это подтверждают результаты исследования распространенности бронхиальной астмы, проведенного сотрудниками клиники пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ в 1999–2000 гг. по программе ISAAC в одном из административных округов Москвы [31]. Следует отметить, что из числа детей, имевших по данным анкетирования «симптомы бронхиальной астмы» (20,52–22,17%), при амбулаторном обследовании диагноз заболевания был установлен в 2,6–2,7 раза реже. Следовательно, истинные показатели распространенности бронхиальной астмы не могут основываться только на результатах анализа данных анкет.

В настоящее время внимание исследователей [79, 6, 296, 217, 379] сосредоточено на поиске предиктивных факторов, знание которых позволило бы с большой вероятностью выделить группу детей, предрасположенных к развитию персистирующего заболевания, и провести исследование эффективности ранней фармакотерапии в сроки, являющиеся критическими для развития легких. В настоящее время существует предиктивный индекс, разработанный для детей в возрасте до 3 лет, которые имели 3 эпизода свистящих хрипов и более в год, предшествующий оценке [184].

По данным М. Silverman и соавт. [379], к наиболее важным ранним предикторам развития БА относится: семейный аллергоанамнез, экзема. Дополнительными факторами являются: эозинофилия, аллергический ринит, свистящее дыхание без ОРВИ. Несколько иной комплекс ранних предикторов предлагает F. Martinez [295]: к большим факторам риска он дополнительно относит еще и сенсибилизацию к аэроаллергенам.

Для формирования группы детей высокого риска по развитию БА рекомендовано использование следующих предикторов (признаков, характеризующих высокий риск развития БА) [79, 35, 298, 14, 179, 297, 314, 321, 391, 397]:

− семейный анамнез БА или аллергии (риск БА до 50%, особенно если наследственность отягощена по линии матери);

29

− наличие у ребёнка других аллергических заболеваний (атопический дерматит, аллергический ринит, риск БА – 10–20%) [100];− повышение уровня общего IgE более 30 МЕ/мл в сочетании с выявлением специфических IgE-AT к белкам коровьего молока/куриного яйца, к аэроаллергенам более 0,35 МЕ/мл (у ребёнка с атопическим дерматитом или аллергическим ринитом риск возрас-

тает до 70%) [147, 312, 335, 428, 421].

Прогностический астматический индекс (Asthma Predicitve Index) [183] является вспомогательным инструментом для диагностики БА у детей до 4 лет. Необходимо помнить, что Asthma Predicitve Index не заменяет собой медицинский опрос, полное исследование и проведение дифференциальной диагностики (рис. 2.1).

		Не менее одного фактора риска развития
		персистирующей БА:
≥ 4 эпизодов свистящего		• семейный анамнез БА;
дыхания в течение прошлого	И	• атопический дерматит;
года, которые продолжались		• сенсибилизация к аэроаллергенам.
более 1 дня и нарушали сон		Не менее двух симптомов из следующих:
ребенка		• сенсибилизация к пище;
		• эозинофилиявпериферическойкрови≥ 4%;
		• свистящее дыхание при отсутствии ОРВИ

Рис. 2.1. Прогностический астматический индекс

(Asthma Predicitve Index)

Повышенный ответ бронхов на воздействие эндо- и экзогенных стимулов наряду с атопией занимает центральное место в патогенезе БА [215, 120, 334]. И это можно было бы использовать при проведении ранней диагностики БА. Так, по данным С.В. Брезгиной [13], симптомы клинически выраженной бронхиальной гиперреактивности (БГР) наблюдались у 50% больных астмой с раннего возраста (до 3 лет), которая в 91% случаев сочеталась с проявлениями атопии и в 43% – с рецидивирующей респираторной инфекцией. В то же время не у всех пациентов с БГР наблюдаются симптомы астмы [400]. Популяционные исследования у взрослых и детей показали,

30

что распространенность астмы в 2–3 раза меньше, чем распространенность БГР. Более того, 20–50% лиц с БГР не имеют астмоподобных симптомов во время обследования [422]. Астма и гиперреактивность воздухоносных путей не являются идентичными феноменами. Так, у здоровых лиц, имеющих БГР (по тесту с гистамином), NOexh не был увеличен [392]. Гиперреактивность воздухоносных путей, по-видимому, является необходимым, но недостаточным состоянием для развития заболевания. В популяционном исследовании (281 ребенок в возрасте 5–9 лет) показано, что БГР часто предшествует заболеванию и связана с повышенным риском обструкции и астмы у подростков даже в случае контроля известных факторов риска [180]. Частота развития обструкции среди тех, у кого была обнаружена БГР при первом визите, была выше в 3,91 раза. В другой логистической регрессионной модели она была выше в 4,25 раза; в проспективном исследовании N.S. Zhong и соавт. [436] наблюдали 81 учащегося в возрасте 11–17 лет, у которых обнаружена БГР, из них 50 не имели астмоподобных симптомов. Группу контроля составили 89 студентов аналогичного возраста без БГР. Среди тех, кто имел БГР без симптомов, у 10 (20%) развилась астма в течение 2 лет и только у 2 (2%) – в контрольной группе. Отмечается гиперреактивность бронхов у детей с атопическим дерматитом [77]. Таким образом, пациенты с БГР имеют повышенный риск развития астмы [360].

Специфичность (Sp) и чувствительность (Se) некоторых клинических симптомов, особенностей течения заболевания и данных анамнеза для диагностики БА у детей школьного возраста отражена на рис. 2.2.

Показана связь между окружностью головы при рождении и концентрацией IgE в сыворотке во взрослом периоде жизни [257]. Обнаружено, что если окружность головы более 37 см, то вероятность медицинских консультаций по поводу астмы в возрасте от рождения до 16 лет больше в 1,8 раза, а частота развития рекуррентной астмы больше в 3 раза. Несмотря на то что механизмы, объясняющие связь большой окружности головки и астмы с атопией, неиз-

31

вестны, предполагается, что определенную роль может играть питание матери во время беременности [232].

1
0,9								1
0,8
								0,9
0,7
								0,8
0,6
								0,7
0,5
								0,6
0,4
								0,5
0,3
								0,4
0,2
								0,3
0,1
								0,2
0
								0,1
1								0
	2	3
			4
				5				Sp
					6
						7
							8	Se

Рис. 2.2. Специфичность (Sp) и чувствительность (Se) некоторых клинических симптомов, особенностей течения заболевания и данных анамнеза для диагностики БА у детей школьного возраста.

1 – приступы затрудненного дыхания, повторное свистящее дыхание; 2 – сильный удушливый кашель в ночные часы; 3 – кашель или затрудненное дыхание после физической нагрузки, эмоций, резких запахов, метеофакторов, табачного дыма и холодного воздуха; 4 – приступ затрудненного или свистящего дыхания, кашель или тяжесть в грудной клетке после контакта с аллергенами или воздушными загрязнителями; 5 – продолжительность ОРИ более 10 дней; 6 – необходимость

в экстренной помощи при этих симптомах; 7 – аллергические проявления на коже у ребенка; 8 – потребность в противоастматических препаратах

Г.Б. Федосеев и соавт. [112] создали и апробировали алгоритм доклинической диагностики риска возникновения бронхиальной астмы на основании клинических, функциональных, генетических па-

32

раметров. По предложенному алгоритму обследуются кровные родственники больных БА. Для этой группы проводятся мероприятия по первичной профилактике аллергических заболеваний. Разработана комплексная система контроля беременных, страдающих БА, включающая в себя наблюдение и лечение у пульмонолога, акуше- ра-гинеколога, генетическое исследование. Под наблюдением в течение беременности и после родоразрешения находились 300 женщин. При генетическом исследовании методом ПЦР у беременных изучались гены системы детоксикации и было выявлено достоверное увеличение частот гомозигот GSTM1 0 / 0 – 57% (39% – в контроле), GSTT1 0 / 0 – 40% (21% в контроле). Исследование рожденных ими детей показало, что лишь у 22% не было мутаций в генах

GSTT1, GSTM1, IL-4, IL-4R; в 43% случаев отмечены мутации в 3

или 4 генах, что позволило сформировать группу из 43 детей с высоким риском развития аллергических заболеваний, которые в дальнейшем находились под особым контролем. Предложены генетические предикторы для первичной профилактики БА у детей с атопическим дерматитом [87].

А.П. Мащиц и соавт. [68] в рамках клинико-генетического подхода разработали структурную модель предрасположенности детей

кБА и первичного прогноза течения заболевания на основе неиммунных маркеров (клинико-анамнестических, показателей компьютерной флоуметрии и компьютерной кардиоинтервалографии) с использованием методов генетико-статистического анализа. По результатам исследования создана структурная модель, включающая в себя 3 формы предрасположенности (ФП) к атопической БА: 1) ФП

кБА с ранней манифестацией и выраженными нарушениями ФВД; 2) ФП к БА с выраженным паторецепторным компонентом; 3) ФП к БА с поздней манифестацией и без нарушения ФВД.

Авторы [86, 353] провели многофакторный сравнительный анализ 2 групп детей с БА с целью выявления предикторов тяжелого течения. 1-я группа: 100 детей с зарегистрированной инвалидностью по БА, не контролирующих течение астмы (экстренная амбулатор-

33

ная и стационарная медицинская помощь, обострения длительностью более 10 дней, использование В2-агонистов чаще 3 раз в неделю, вне обострения, среднесуточная лабильность тонуса бронхов более 20%), принимающих высокие дозы ИГКС (более 800 мкг/сут. по беклометазону). 2-я группа: 50 детей с легкой персистирующей БА, контролирующих течение заболевания, принимающих кромоны. Средние возраст и стаж БА, соотношение полов в группах не различаются. Полученные данные указывают на то, что возможными предикторами тяжелого течения БА могут быть: синдром бронхиальной обструкции (СБО), впервые развившийся на 1-м году жизни; регистрация диагноза БА менее чем через 2 года после первого СБО; наличие экстренных госпитализаций в год дебюта БА; проявление манифестного атопического дерматита; парадоксальный бронхоспазм при ингаляциях различных препаратов.

Маркером возможного прогрессирования БА может быть наличие высокой гиперреактивности бронхов. Так, по данным О.Ф. Лукиной [57], у детей с клинически легкой формой астмы, но высокой гиперреактивностью (ПД20 < 0,05 мг) в течение ближайших 3–6 мес. при отсутствии адекватной терапии отмечено прогрессирование болезни. Для неконтролируемого течения БА характерными являются цитокиновый дисбаланс и тенденция к росту содержания ИЛ-4, ИЛ-5 в сыворотке крови на фоне лечения [85].

Используется определение pH КВВ для выявления риска БА у асимптомных детей [294]. В этом исследовании pH КВВ измерялся у 34 детей, не имеющих симптомов (средний возраст 64,5 мес., с рапределением от 26–83 мес.), с рецидивирующим обструктивным бронхитом и с минимальной сенсибилизацией к одному из наиболее распространенных аэроаллергенов; у 64 детей, не имеющих симптомов (41,5 мес.; 20–85 мес.), с рецидивирующим обструктивным бронхитом без аллергической сенсибилизации; у 18 детей с острым обструктивным бронхитом (50 мес., 25–79 мес.); для контроля были изучены 60 здоровых (53 мес., 19–83 мес.). У каждого ребенка оценивались семейная отягощенность по аллергии и астме, а также риск

34

астмы. Статистическая достоверность определялась по критерию Манна-Уитни (U-критерий), дифференциальную диагностику выполняли с помощью операционных характеристик и ROC-кривой. КВВ pH был достоверно (p<0,05) ниже у детей с острым обструктивным бронхитом (7,16, 5,97–7,82) по сравнению с группой контроля (8,00, 7,49–8,46) (AUC, 0,97) или при неатопическом рецидивирующем бронхите (7,91, 6,73–8,40) (AUC, 0,93), однако не было достоверных отличий между данными детей с неатопическим рецидивирующим бронхитом и контрольной группой (AUC, 0,60). В то же время pH КВВ был достоверно ниже при атопическом фенотипе с рецидивирующими обструкциями (M=7,30; от 5,66 до 8,36) по сравнению с данными при неатопическом рецидивирующем бронхите и в контрольной группе. Комбинирование изучения pH КВВ с оценкой генетических факторов позволяет более точно определять детей с риском возникновения БА.

Таким образом, значительное число случаев появления бронхиальной астмы детского возраста начинается в возрасте до 6 лет и именно в этом возрасте важна разработка методов ранней, в том числе доклинической, диагностики аллергии и БА. Необходимо установить комплекс предикторов неблагоприятного течения БА у детей.

35

Глава III

СОВРЕМЕННАЯ ОЦЕНКА ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО

ДЫХАНИЯ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

У ДЕТЕЙ РАЗНОГО ВОЗРАСТА

Функциональные исследования позволяют расшифровать некоторые механизмы развития болезней при респираторных аллергозах, выбрать оптимальные методы лечения и определить направления реабилитации больных.

Особенно необходимо прибегать к инструментальным методам исследования при ранних нарушениях функции у детей раннего возраста, когда клинические проявления еще не регистрируются.

Основными задачами функционального исследования являются дифференциальная диагностика видов недостаточности внешнего дыхания [57], ранняя диагностика нарушений дыхания на доклинической стадии, оценка эффективности проводимого лечения и обоснование патогенетической терапии.

Задачи функционального исследования у детей решаются с помощью таких распространенных методов исследования вентиляции легких, как спирография и пневмотахометрия. В случае проведения дифференциальной диагностики бронхолегочных заболеваний с разными морфологическими изменениями используются более сложные методы, позволяющие исследовать показатели механики дыхания, альвеолярно-капиллярного газообмена легких, вентиляционно-перфу- зионных отношений, кислотно-основного состояния и газового состава крови [206].

Нарушения вентиляционной функции легких при БА приводят к снижению скоростных показателей дыхательного потока и увеличе-

36

нию сопротивления дыхательных путей. Изменения скоростных показателей воздушного потока выявляются рутинными методами функциональной диагностики: пикфлоуметрией (изменение величины пиковой скорости выдоха) или спирометрией (уменьшение объ- емно-скоростных параметров кривой «поток-объем» (КПО)). Характерной особенностью обструктивного синдрома при БА является его обратимость [313,128, 103].

Большинство современных спирометров измеряют поток и интегрируют его для определения объема. Используются различные типы датчиков потока, в том числе датчики дифференциального давления, турбины и термоанемометры. В литературе существуют понятия «мониторингового» и «диагностического» спирометра. Основные критерии, предъявляемые к спирометрам Европейским респираторным обществом (ERS) и Американским торакальным обществом (ATS) [351]: объемный диапазон 0–8 л с точностью ±3%, диапазон потока ±12 л/с с точностью 5%, сопротивление менее 1,5 см вод. ст. в диапазоне 0–12 л/с, возможность калибровки 1-литровым или 3-литровым шприцем, отображение графика «объем-время» в реальном времени (необходимо видеть маневр и ошибки пациента для неотложной корректировки маневра), распечатка твердой копии графиков «объем-время» и «поток-объем» (непосредственно или через персональный компьютер), измерение параметров ПОС, ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1.

Показатели спирографии зависят от физического усилия, прилагаемого пациентом. Следовательно, больные должны правильно делать форсированный выдох.

Факторы, влияющие на результат спирографии [3]:

−Тренированность.

−Учет возрастной нормы (между 25-м и 75-м перцентилем).

−Способ оценки результатов (скрининг-оценка, номограммы, таблицы).

− Тревожность пациента (возможно увеличение PEF,

MEF 25%, 50%, 75%).

37

− У спортсменов – FVC около 130% + снижение конечных скоростей выдоха (из-за сдавления мелких бронхов).

Снижение показателей кривой «поток-объем»: МОС50, МОС75, СОС25–75, СОС75–85, МОС50/ФЖЕЛ – указывает на нарушение проходимости преимущественно периферических отделов дыхательных путей, а снижение ПСВ, МОС25, ОФВ1, ОФВ0–5 – на обструкцию бронхов крупного калибра. Увеличение временных показателей форсированного выдоха СТВ и Твыд указывает на замедление опорожнения легких вследствие нарушения проходимости наиболее дистальных отделов дыхательных путей.

Изменения показателей КПО резче выражены во время приступов и в постприступном периоде заболевания. В межприступном периоде БА при отсутствии клинических признаков остроты заболевания у 51–63% больных также выявляется обструкция дыхательных путей [57, 16, 133, 132].

В постприступном периоде бронхиальной астмы в первую очередь происходит улучшение проходимости центральных дыхательных путей, о чем свидетельствует нормализация объемных и скоростных показателей первой половины КПО, тогда как проходимость мелких (периферических) бронхов, определяемая снижением скоростных показателей второй половины КПО и увеличением временных показателей, восстанавливается медленнее, о чем также свидетельствует увеличение остаточного объема легких и изопотока [132].

Варианты реакции на бронхолитики

1.Положительная реакция (увеличение ОФВ1 и других показателей спирограммы более чем на 12% от исходного уровня).

2.При воспалительных изменениях в носоглотке может отмечаться ухудшение показателей после приема бронхолитика (при этом исходные показатели близки к норме).

3.При фиброзе легких и кифосколиозе (характерно снижение VC и FVC) присоединение к обструкции гиперинфляции увеличива-

38