Заместительная терапия при недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы

Заместительную терапию микросферическими панкреатическими ферментами следует назначать всем новорождённым с МВ, имеющим клинические проявления кишечного синдрома (49% всех новорожденных) или низкую концентрацию эластазы-1 в кале. При проведении заместительной терапии необходимо контролировать:

- показатели копрограммы;

- частоту и характер стула;

- ежемесячную прибавку массы тела и динамику роста пациента.

Для восстановления адекватной ассимиляции жира следует применять высоко­эффективные панкреатические ферменты. При этом применении в большинстве случаев удаётся компенсировать стеаторею и уменьшить дефицит массы тела без применения специализированных биологически активных добавок к пище.

Одним из важных показателей адекватности лечения и компенсации состояния больного считают динамику прибавки массы тела (у детей) и ИМТ (у взрослых). Дефицит массы тела развивается вследствие: нарушения переваривания и усвоения жиров и белков, обусловленного недо­статочностью экзокринной функции поджелудочной железы; недостаточного потребления пищи при плохом самочувствии пациентов; относительно высоких темпов утилизации энергии, что обусловлено повы­шенной нагрузкой на органы дыхания; «хронического инфекционно-воспалительного процесса в лёгких с частыми обострениями.

При устранении дефицита массы тела значительно улучшается прогноз заболе­вания в целом. У больных повышается активность, возникает стремление к заня­тию физическими упражнениями, улучшается аппетит.

При синдроме мальабсорбции у больных МВ следует назначать современные препараты панкреатических ферментов. Современные ЛС для заместительной ферментной терапии, широко применяемые в медицинской практике, представля­ют собой микрогранулы или минисферы, содержащие панкреатические ферменты [дозу препарата обычно выражают в активности по липазе — в единицах действия (ЕД)], покрытые оболочкой и помещённые в желатиновые капсулы. Такие лекар­ственные формы растворяются только в щелочной среде двенадцатиперстной кишки, не разрушаясь в кислой среде желудка, что обеспечивает максимальную эффективность препарата.

Ферменты следует принимать во время еды в 2 возможных вариантах: всю дозу препарата принимают непосредственно перед едой или общую дозу предварительно делят на 2 части — одну часть принимают перед едой, другую - между первым и вторым блюдом.

Панкреатические ферменты не следует принимать после еды. Капсулы с мелки­ми, покрытыми оболочкой микрогранулами или минисферами можно вскрывать и принимать их содержимое одновременно с небольшим количеством пищи, а если больной МВ уже достаточно взрослый — проглатывать целиком, не вскрывая. Подбирать дозу ферментных препаратов для заместительной терапии по поводу недостаточ­ности экзокринной функции поджелудочной железы следует индивидуально. При подборе дозы микросферических панкреатических ферментов при МВ целесоо­бразно придерживать следующих рекомендаций:

• детям грудного возраста следует принимать около 4000 ЕД на 100-150 мл молока;

• детям старше года: по 2000-6000 ЕД/кг массы тела ребёнка в сутки;

• по 500-1000 ЕД/кг массы тела ребёнка перед (или во время) основным

приёмом пищи;

• по 250-500 ЕД/кг массы тела ребёнка перед (или во время) дополнитель­ным приёмом пищи.

Повышенная кислотность желудочного или панкреатического соков может стать причиной отсутствия клинического эффекта от приёма заместительной ферментной терапии (неэффективны дозы принимаемых во время еды пре­паратов, превышающие 3000 ЕД/кг массы тела пациента). При этом оболочка микрогранул или минисфер в кислой среде двенадцатиперстной кишки и тонкого кишечника не растворяется и фермент не действует. В этом случае в течение дли­тельного времени следует принимать ЛС, угнетающие секрецию соляной кисло­ты слизистой желудка: антагонисты Н2-рецепторов гистамина или ингибиторы протонного насоса.

К сожалению, современная медикаментозная терапия не может полностью устранить признаки недостаточности поджелудочной железы при МВ, нецелесообразно и даже опасно постоянно повышать дозу ферментов при сохранении только стеатореи. При неэффективности заместительной ферментной терапии и длительно сохраняющихся выраженных клинических признаках синдрома мальабсорбции необходимо провести тщательное дополнительное обследование. I

Совместно с препаратами панкреатических ферментов необходимо постоянно принимать жирорастворимые витамины (А, Д, Е и К). У больных МВ, не принимающих витамины, часто развивается гиповитаминоз А. Низкое содержание витамина Е в плазме клинически может длительно не проявляться. Витамин К следует назначать пациентам при появлении признаков поражения печени и при длительном приёме противомикробных лекарственных препаратов. При подборе суточной дозы жирорастворимых витаминов пациентам с МВ необходимо учитывать, что она должна превышать стандартную возрастную дозу в 2 раза и более раз (табл.4).

Таблица 4. Рекомендуемые суточные дозы жирорастворимых витаминов для больных муковисцидозом.

Витамин	Возраст	Суточная доза
А	—	5000-10 000 ЕД
Д	—	400-800 ЕД
Е	0-6 мес 6-12 мес 1-4 года 4-10 лет 10 лет	25мг 50 мг 100мг 100-200 мг 200-400 мг
К	0-1 год Старше года	2-5 мг 5-10 мг

Генная терапия

Продолжаются исследования по применению генной терапии при МВ. Уже разработаны векторы, содержащие интактный ген муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости. К сожалению, в ходе исследований на введение этих препаратов возникали дозозависимые побочные воспалительные и иммунологические реакции. Возможно, пройдёт ещё 5-10 лет до практического применения этих методов лечения заболевания.

ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ МУКОВИСЦИДОЗА

Мекониальный илеус.

Новорождённым при диагностике мекониального илеуса без перфорации стен­ки толстой кишки проводят контрастные клизмы с высокоосмолярным раствором. При проведении контрастных клизм необходимо убедиться, что раствор достигает подвздошной кишки. Это, в свою очередь, стимулирует выделение в просвет тол­стого кишечника жидкости и оставшегося мекония. При мекониальном илеусе следует проводить несколько контрастных клизм, сочетая их с внутривенным введением большого количества жидкости. Контрастная клизма — сравнительно опасная процедура, поэтому их выполняют только опытные врачи и только в усло­виях стационара, где есть возможность при необходимости провести экстренное хирургическое вмешательство.

Чаще новорождённым с мекониальным илеусом выполняют хирургическое вмешательство, в ходе которого:

- очищают проксимальные и дистальные отделы кишечника;

- вымывают максимально возможное количество мекония;

- резецируют некротизированные или повреждённые участки кишки.

Операции завершают наложением двойной энтеростомы или энтероилеостомы, которые обычно закрывают по мере восстановления устойчивого пассажа каловых масс. Это позволяет обеспечить адекватное промывание кишеч­ника в послеоперационном периоде.

Частота летальных исходов у новорождённых с мекониальным илеусом не пре­вышает 5%. Тем не менее МВ у этих детей обычно протекает достаточно тяжело.

Обструкция дистальных отделов тонкой кишки.

При нетяжёлом состоянии пациента применение лактулозы или ацетилцистеина может дать хороший эффект.

• Ацетилцистеин принимают внутрь по 200-600 мг 3 раза в сутки до устране­ния симптомов.

• Лактулозу принимают внутрь до устранения симптомов 2 раза в сутки из расчёта:

- детям младше года — по 2,5 мл;

- детям 1-5 лет — по 5 мл;

- детям 6-12 лет — по 10 мл.

При тяжёлом состоянии ребёнка необходимо:

-проводить лечение только в условиях стационара и под наблюдением хирурга;

- контролировать электролитный и водный баланс организма пациента;

-вводить большое количество электролитных растворов (применяемых для очищения кишечника перед хирургическим вмешательством или рентгенографией);

-проводить контрастные клизмы с высокоосмолярным раствором.

При тяжёлом состоянии пациента в контрастные клизмы следует 2 раза в сутки добавлять по 20-50 мл 20% раствора ацетилцистеина и 50 мл натрия хлорида.

Для полного очищения кишечника от фекальных масс может потребоваться нескольких дней. Адекватное лечение пациента в дальнейшем требует коррекции дозы панкреатических ферментов и тщательного наблюдения за состоянием больного в динамике. При необходимости следует принимать слабительные, но только в течение определённого времени.

Хирургическое вмешательство необходимо только при необратимой обструк­ции. Следует помнить, что, помимо обструкции дистальных отделов тонкой пипки, у пациентов с МВ могут возникать инвагинации кишки, аппендицит и болезнь Крона.

Поражение печени.

К сожалению, эффективных способов лечения и профилактики поражения печени при МВ не разработано. Доказана эффективность применения урсодеоксихолевой кислоты при появлении первых клинико-лабораторных признаков поражения печени. Препараты урсодезоксихолевой кислоты принимают внутрь перед сном из расчёта 15-30 мг/кг массы пациента в сутки. Дозу и длительность лечения следует определять индивидуально для каждого пациента.

При синдроме портальной гипертензии, развившемся на фоне цирро­за печени, для предотвращения кровотечений выполняют эндоскопическое склерозирование или лигирование варикозно расширенных вен пищевода, а также портокавальное шунтирование с последующей трансплантацией печени. Проводятся научно-исследовательские работы по генной терапии, направленной на коррекцию нарушений гепатобилиарной системы.

Гастроэзофагеальный рефлюкс.

При развитии гастроэзофагеального рефлюкса следует придерживаться следую­щих рекомендаций:

- организовать дробное питание 5-6 раз в день;

- не лежать после еды в течение 1,5 ч;

- избегать тесной одежды, тугих поясов;

- ограничить приём ЛС, угнетающих моторику пищевода и снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (пролонгированные формы нитратов, блокаторы медленных кальциевых каналов, теофиллин, сальбутамол), а также повреждающих слизистую оболочку пищевода (ацетилсалициловая кислота и другие НПВП);

- не принимать пищу перед сном;

- спать с приподнятым головным концом кровати (не менее чем на 15 см);

- в тяжёлых случаях следует отказаться от позиционного дренажа бронхиаль­ного дерева с наклоном головного отдела туловища.

Фармакотерапию гастроэзофагеального рефлюкса следует проводить по общепри­нятым принципам. Наиболее эффективны следующие препараты и режимы приёма:

- Антациды.

- Сукральфат принимают внутрь по 1-2 таблетки 4 раза в сутки в течение 6-8 нед.

- Блокаторы Н2-рецепторов гистамина: ранитидин принимают внутрь по 5-6 мг/кг массы тела пациента в сутки (до 10 мг/кг массы тела в сутки) в течение 6-8 нед, разделяя общую дозу на 2 приёма. Фамотидин принимают внутрь по 10-40 мг/кг массы тела пациента в сутки в течение 6-8 недель, разделяя общую дозу на 2 приёма.

- Ингибиторы протонного насоса: омепразол принимают внутрь из расчёта 1-2 мг/кг массы тела пациента (до 20 мг/сут) 1 раз в сутки в течение 6-8 нед.

- Противорвотные Л С: метоклопрамид принимают внутрь по 5-10 мг 3 раза в сутки в течение 1-2 дней (для купирования острой симптоматики). Домперидон принимают внутрь по 0,25 мг/кг массы тела пациента в сутки (до 5-10 мг/сут) в течение 6-8 недель, разделяя общую дозу на 3-4 приёма. При тяжёлом эзофагите, а также для лечения пищевода Барретта наиболее фиктивны ингибиторы протонной помпы (омепразол).

Назальные полипы.

Это типичное для МВ осложнение, часто протекающее бессимптомно. При обструкции носовых ходов назначают ингаляции через нос глюкокортикоидов.

Пневмоторакс.

Спонтанный пневмоторакс значительно утяжеляет состояние больного, усугубляя дыхательную недостаточность. Кроме того, он может стать серьёзной угрозой для жизни пациента. После подтверждения диагноза необходимо аспирировать воздух из плевральной полости и наладить дренаж. Для лечения часто рецидивирующего пневмоторакса можно вводить в плевральную полость склерозирующие вещества.

Кровохарканье.

Бронхоэктазы могут способствовать развитию лёгочных кровотечений, которые чаще бывают небольшими (не более 25-30 мл/сут) и не наносят большого вреда здоровью пациентов. При эпизодических или повторных обильных (>250 мл крови) кровотечениях, обусловленных разрывом варикознорасширенных колла­теральных бронхиальных кровеносных сосудов, требуется экстренная медицин­ская помощь, заключающаяся в эмболизации и окклюзии повреждённого сосуда. Если этот метод неэффективен или недоступен, показана хирургическая операция, в ходе которой накладывают лигатуры и при необходимости иссекают поражён­ный сегмент или долю лёгкого. Такую помощь больному МВ могут оказать только в специализированных центрах.

Холелитиаз.

При развитии жёлчнокаменной болезни, не сопровождающейся холециститом, эффективно применение урсодезоксихолевой кислоты. Урсодезоксихолевую кислоту принимают внутрь перед сном из расчёта 15-30 мг/кг массы тела пациента в сутки. Длительность лечения определяют индивидуально в каждом случае.

Для сокращения числа и выраженности послеоперационных осложнений со сто­роны бронхолёгочной системы применяют лапароскопические методики хирурги­ческого лечения.

Сахарный диабет.

При развитии СД больных необходимо консультировать и наблюдать у эндокринолога. Для лечения СД, развившегося на фоне МВ, необходим инсулин.

Хроническое лёгочное сердце.

При развитии этого осложнения медикаментозная терапия направлена на лечение и профилактику обострений хронического инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе; устранение дыхательной недостаточности; снижение давления в малом круге кровообращения; снижение степени недостаточности кровообращения.

Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз.

Необходимо максимально ограничить возможность контактов с плесневым Aspergillus fumigatus, для чего следует избегать: пребывания в сырых помещениях с плесневым налётом на стенах, сеновалах; употребления пищи, содержащей плесень (например, сыр) и др.

Для лечения и профилактики частых обострений аспергиллеза принимают преднизолон (внутрь) из расчёта 0,5-1 мг/кг массы тела в сутки в течение 2-3 нед. При уменьшении дыхательной недостаточности, улучшении показателей ФВД и при положительной рентгенологической динамике приём преднизолона сокращают: по 0,5-1 мг/кг массы тела пациента через сутки в течение 2-3 мес.

Эффективность применения противогрибковых препаратов при МВ изучена недостаточно. При частых рецидивах аллергического бронхолёгочного аспергиллеза в сочетании с глюкокортикоидами можно применять итраконазол. Итраконазол принимают внутрь по 100-200 мг 2 раза в сутки в течение 4 мес.

АКТИВНОЕ ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Больные МВ должны находиться на активном диспансерном наблюдении регионарного Центра МВ. По достижении возраста 1 года больных МВ необхо­димо обследовать 1 раз в 3 мес, что позволяет следить за динамикой заболевания (табл.4) и своевременно корригировать терапию.

Таблица 4. Перечень лабораторных и инструментальных исследований, проводимых при амбула­торном осмотре пациента с муковисцидозом в поликлинике регионального Центра муковисцидоза.

Исследования, которые необходимо проводить при каждом приёме пациента (1 раз в 3 мес)	Обязательное ежегодное обследование
Антропометрия (рост, масса тела, дефицит массы тела)	Биохимическое исследование крови (активность печёночных ферментов, соотношение белковых фрак­ций, электролитный состав, концентрация глюкозы)
Общий анализ мочи	Рентгенография грудной клетки в прямой и правой боковой проекциях
Копрологическое исследование	Ультразвуковое исследование органов брюшной полости
Клинический анализ крови	ЭКГ
бактериологическое исследование мокроты (при невозможности собрать мокроту - мазка с задней стенки глотки) на микрофлору и чувствительность к антибиотикам	Фиброэзофагогастродуоденоскопия
Исследование ФВД*	Осмотр отоларингологом
Определение сатурированного кислорода	Тест на толерантность к глюкозе

Прогноз

Муковисцидоз – хроническое неизлечимое заболевание, поэтому больные нуждаются в активном диспансерном наблюдении и лечении. У одних пациентов, несмотря на своевременную диагностику и адекватную терапию поражение бронхолегочной системы прогрессирует, у других динамика изменений более благоприятна. Многие пациенты доживают до взрослого и даже зрелого возраста.

Точно оценить прогноз заболевания невозможно даже в случаях, когда точно установлен тип мутации. Факторы, влияющие на прогноз заболевания: качество проводимой терапии; соблюдение предписанного режима лечения; образ жизни; количество перенесённых вирусных, бактериальных и грибковых инфекций; режим питания; экологическая обстановка, в которой проживает пациент.

Идиопатический гемосидероз легких.

Определение.

Синонимы. Идиопатический гемосидероз легких (ИГЛ), синдром Целена-Геллерстедта, бурая индурация легких, анемия псевдогеморрагическая гипохромная интермиттирующая, гемосидероз легких эссенциальный, индурация легких бурая идиопатическая, индурация легких бурая первичная, синдром Целена, синдром Целена-Геллерстедта.

Идиопатический гемосидероз легких - это заболевание, при котором возникают кровоизлеяния в альвеолы с последующим отложением гемосидерина, утолщением интерстиция и развитием фиброза, легочной гипертензией и формированием хронического легочного сердца.

Исторические сведения. Первое патоморфологическое описание ИГЛ как "бурой индурации легких" принадлежит Р. Вирхову и относится к 1864 году. Эпонимное название заболевания связано с его описаниями, сделанными в 1931 г. и 1939 г. соответственно немецким патологом W.Се1еn и шведским специалистом N.Gellerstedt.

Код МКБ Х: J 84.8.

Эпидемиология.

ИГЛ относится к числу редко встречающихся заболеваний легких.

Частота заболевания по данным разных авторов составляет от 0,24 (Швеция) до 1,23 (Япония) на 1000 000 населения.

Этиология.

Несмотря на то, что с момента первого описания заболевания прошло почти полтора столетия, до настояшего времени не существует однозначного мнения о причинах его воз- никновения. Некоторые авторы указывают на роль наследственной предрасположенности в развитии болезни и приводят описание повторных случаев в отдельных семьях. Среди больных преобладают девочки.

Рядом исследователей высказано мнение о роли в развитии идиопатического гемосидероза легких врожденных структурных нарушений стенки легочных капилляров, приводящих к их дилятации; существует предположение о повышенной прони­цаемости сосудистой стенки и выхода эритроцитов в ткань легкого. В качестве другого возможного механизма развития болезни рассматривается гипотеза о наличии аномальных анастомозов между бронхиальными артериями и легочными венами, которые могут привести к нарушениям местного кровотока и диапедезным кровоизлияниями легочную паренхиму (1981, Морган).

Однако на сегодняшний день наиболее актуальной гипотезой является иммуноаллергическая, т.е. связанная с образованием аутоантител.

Патогенез.

Развитие в легких реакции антиген-антитело ведет к некрозу стенок сосудов с кровоизлеяниями в паренхиму легких с последующей импрегнацией солями железа сосудистых и бронхиальных стенок, утолщением и фиброзированием межальвеолярных перегородок. Основным гистопатологическим проявлением гемосидероза являются внутриальвеолярные кровоизлеяния, альвеолярные макрофаги, содержащие гемосидерин. Повторные кровоизлеяния в легочную паренхиму ведут к развитию пневмофиброза, легочной гипертензии и формированию хронического легочного сердца.

Клиника.

Клинический симптомокомплекс болезни характеризует триадой признаков: кровохарканье, железодефицитная анемия и наличие инфильтратов на рентгенограммах легких. Начало заболевания приходится чаще всего на дошкольный возраст (3-6 лет): появляются слабость, утомляемость, головокружение, умеренная одышка при физической нагрузке. При исследовании крови - гипохромная анемия 1-2 степени. На фоне такого недомогания (или среди полного благополучия) характерно развитие гемолитических кризов, которые провоцируются каким-либо острым инфекционным заболеванием. Клиническая картина такого криза характеризуется внезапным ухудшением состояния, резкой слабостью, головокружением, головной болью, бледностью, цианозом губ, акроцианозом, подъемом температуры до 38-40°, одышкой, тахикардией. Появляются боли за грудиной, иногда - в животе. Кашель влажный, возможно кровохарканье. В легких определяются участки укорочения перкуторного звука, прослушивается множество разнокалиберных хрипов по всей поверхности легких. К концу 1 суток или на 2-3 сутки от начала криза может появиться иктеричность склер и кожи. В анализе крови - гипохромная анемия, повышение СОЭ. При повторных кризах кровохарканье увеличивается, но его интенсивность может быть различной у разных детей: от прожилок свежей крови в мокроте до 50-80 мл/сут. Описаны и массивные кровотечения. На 3-5 день от начала криза может отделяться "ржавая" мокрота. В период криза у всех больных выражена острая дыхательная недостаточность.

При ИГЛ с каждым кризом нарастают изменения в легких, что приводит усугублению нарушений функции внешнего дыхания, сни­жению диффузии кислорода, развитию гипоксии и развитию хрони­ческой дыхательной недостаточности. С нарастанием длительности заболевания и развитием склеротических процессов развивается ле­гочная гипертензия в малом круге кровообращения и появляются симптомы хронического легочного сердца.

У больных ИГЛ через 1-2 года после первых признаков болезни обнаруживаются аллергические проявления со стороны других органов: могут отмечаться аллергические сыпи, "географический" язык, аллергический полиартрит, фотодерматозы, поллиноз, пищевая и ле- карственная аллергия. Аллергические проявления максимально выражены в период обострения основного заболевания и нарастают с каждым кризом.

Сочетание идиопатического гемосидероза легких с непереносимостью коровьего молока, получил название "синдром Хейнера". У больных выявляются антитела и положительные кожные пробы к аллергенам молока.

Течение заболевания может быть острым и подострым. Острое течение характеризуется острым началом, тяжестью криза, отсутствием стойких ремиссий или небольшой их продолжительностью, быстрым прогрессированием процесса. При подостром течении начало заболевания постепенное, кризы могут быть различной тяжести, непродолжительные, ремиссия - длительная. После первого криза наступает полная клинико-рентгенологическая ремиссия. После повторных кризов медленно прогрессирует пневмосклероз, легочная гипертензия, явления легочного сердца. Каждый последующий криз протекает тяжелее предыдущего.

Диагностика.

Основными клиническими критериями для диаг­ностики ИГЛ являются сочетание поражения легких с гипохромной анемией, кровохарканье, боли в груди, двустороннее поражение легких, гемолитический характер анемии, волнообразное течение заболевания, при повторных кризах - увеличение печени и селезенки, присоединение аллергических проявлений.

Лабораторная диагностика.

В общем анализе крови выявляются изменения в виде микроцитарной гипохромной анемии, ретикулоцитоза, умеренного лейкоцитоза, повышение СОЭ, тромбоцитопении. В сыворотке крови определяется повышение непрямого билирубина, характерен низкий уровень сывороточного железа. Выявляется повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов, низкие титры комплемента, гипергаммаглобулинемия, иногда снижение содержания Ig А. У многих больных выявляется положительная проба Кумбса, обнаруживаются противолегочные аутоантитела, антитела к белку коровьего молока.

В мокроте, бронхиальном смыве обнаруживаются гемосидерофаги.

Инструментальные методы.

Рентгенологическая картина изменений в легких вариабельна: от вуалеподобного понижения прозрачности легочных полей, появления множественных мелкоочаговых (от 1-2 мм до 1-2 см в диаметре) теней, покрывающих равномерно все легочные поля или локализующихся преимущественно в средних и нижних отделах легких, до возникновения более крупных полициклических инфильтратов, местами сливающихся между собой. Характерной особенностью рентгенологических изменений при ИГЛ является их внезапное возникновение и сравнительно быстрая обратная динамика. Повторяющиеся обострения болезни приводят к развитию интерстициального пневмофиброза. Изменения, как правило, двусторонние, однако могут быть и односторонними. Увеличение лимфатических узлов средостения встречается в 10-15% случаев, в особенности в период обострения заболевания. Характерно усиление интерстициального рисунка в форме «бабочки».

Перфузионная сцинтиграфия у больных ИГЛ выявляет двусторонние нарушения легочного кровотока.

При исследовании функции внешнего дыхания в период обост­рения и ремиссии выявляются обструктивные и рестриктивные изме­нения. Обструктивные изменения (снижение ФЖЕЛ, индекса Тиффно, максимальнной объемной скорости воздушного потока) более выражены в период обострения, обусловлены эндобронхитом, накоп­лением в бронхах мокроты и крови. Рестриктивные изменения (ЖЕЛ, резервный объем вдоха, резервный объем выдоха, остаточный объем) развиваются постепенно и нарастают после повторных кризов, со­храняются в период ремиссии, обусловлены развитием пневмосклероза и свидетельствуют об уменьшении резервных возможностей дыхания.

В некоторых случаях для диагностики гемосидероза легких показана биопсия легких. В биоптате легкого определяется высокое содержание железа и сидерофаги, однако биопсия склерозированного легкого может привести к тяжелому кровотечению, поэтому данным ме- тодом пользуются редко.

Патоморфологические изменения при ИГЛ подробно описаны Абрикосовым (1945 г.) и И.К.Есиповой (1975 г.): легкие тяжелые (тонут в воде), коричневато-бурого цвета, с поверхности разреза стекает жидкость ржавого цвета, видны участки свежих кровоизлиянии в паренхиме легкого и под плеврой, могут обнаруживаться пневмонические очаги. Микроскопически в межуточной ткани выявляются отложения железа, импрегнирующего эластические волокна, которые подвергаются фрагментации и истощению. Выражен диффузный пневмосклероз, утолщены межальвеолярные перегородки. В альвео­лах, межуточной ткани, в бронхопневмональных лимфоузлах обна­руживаются макрофаги (сидерофаги), наполненные гемосидерином. Глыбки гемосидерина могут располагаться и внеклеточно. Капилля­ры межальвеолярных перегородок извиты, расширены. В мелких и средних артериях и венах выражена гиалиновая дегенерация колла­гена и мышечных волокон, отмечается фиброз мелких и средних ле­гочных артерий.

Синдром Гудпасчера.

Особой клинической формой ИГЛ является синдром Гудпасчера, наблюдаемый у подростков, чаще у мальчиков, протекающий с одновременным поражением сосудов легких и почек. Первично иммунопатологическая реакция возникает в легких под влиянием инфекционных или токсико-аллергических факторов. Легочная ткань приобретает черты антигенности. Синтезирующиеся антитела откладываются в альвеолярной перегородке легких и базальной мембране почечных клубочков. Реакция антиген-антитело с одной стороны вызывает легочное кровотечение, с другой, может быть причиной развития гломерулонефрита (гематурия, протеинурия, гипертензия, отеки). Характерна прогрессирующая анемия.

Диагноз синдрома Гудпасчера необходимо подтверждать выявлением циркулирующих антител к базальной мембране почек и легких, характерной гистологической картиной в почках.

Прогноз заболевания обычно неблагоприятный. Больные умирают либо от легочного кровотечения, либо от почечной недостаточности.

Дифференциальный диагноз ИГЛ необходимо проводить с пневмонией, гемолитической анемией другой этиологии, гематоген­ным диссеминированным туберкулезом (при первых кризах), очаго­вым фиброзно-кавернозным туберкулезом (при повторных кризах). При подостром течении ИГЛ с умеренным кровохарканьем и анеми­ей 1 степени необходимо проводить дифференциальный диагноз с пороками развития сосудов бронхов и с бронхоэктазами ("сухие" кровоточащие бронхоэктазы). Дифференцировать ИГЛ необходимо также с заболеваниями, способными приводить к развитию вторич­ного гемосидероза легких, таких как митральный стеноз или другая форма левожелудочковой недостаточности, распространенные васкулиты и тромбоцитопенические пурпуры. В отличие от этих вторич­ных форм, сравнительно редко встречающихся в детском возрасте, ИГЛ развивается как первичное заболевание.

Боли в животе, рвота с кровью вызывают необходимость диф­ференциальной диагностики с язвенной болезнью. В период развер­нутых аллергических симптомов - с другими заболеваниями аллерги­ческого характера.

Лечение.

Рекомендуется исключение из диеты коровьего молока.

Патогенетически обоснованное лечение в настоящее время за­ключается в гормональной терапии - в виде назначения преднизолона. В первые 3-4 дня и при тяжелом течении криза доза преднизолона может составлять от 1 до 3-4 мг/кг в сутки. По достижении улучшения состояния и прекращения гемолиза дозу преднизолона постепенно уменьшают до физиологической (0,3 мг/кг/сут) и продолжают лече­ние ещё 3-4 недели после достижения стойкой ремиссии. Гормональ­ную терапию следует сочетать с назначением витаминов, мембраностабилизаторов, антигистаминных препаратов и другой симптомати­ческой терапией. Есть сообщения об успешном применении иммунодепрессантов (азатиоприн, циклофосфамида). При отсутствии должного эффекта от гормональной терапии, когда в период между кризами сохраняется умеренный гемолиз эритроцитов (анемия 1-2 ст, билирубинемия, иктеричность склер, гепатоспленомегалия), рекомендуется спленэктомия с дальнейшим продолжением гормональной терапии (физиологические дозы в течение нескольких месяцев).

Прогноз до эпохи введения в практику гормональной терапии был неблагоприятным. При остром течении заболевания прогрессирование пневмосклероза было быстрым, развивалась дыхательная недостаточность, перегрузка правых отделов сердца. Дети погибали от сердечно-легочной недостаточности или легочного кровотечения уже через несколько месяцев после появления первых признаков болезни. При подостром течении болезни прогрессирование заболевания более медленное, летальный исход у многих больных наступает через 2-3 года. После введения гормональной терапии прогноз при ИГЛ значительно улучшился: быстрее останавливается гемолиз эритроцитов, быстрее возникает ремиссия, дольше её продолжительность, восстановление гемоглобина и числа эритроцитов, значительно снизилась летальность.

Синдром Картагенера

Определение Является клиническим проявлением синдрома первичной цилиарной дискинезии. Для синдрома Картагенера характерна триада симптомов: обратное расположение внутренних органов, бронхоэктазы, хроническое заболевание носа и придаточных пазух (синуситы).

Исторические сведения

Впервые сообщение о больном с врожденными бронхоэктазами и обратным расположением внутренних органов было представлено А.К.Зивертом в журнале «Русский врач».

В 1933 г. Kartagener описал 4 больных, у которых обратное расположение внутренних органов сочеталось с бронхоэктазами, хроническим заболеванием носа и придаточных пазух.

В 1976-1977 гг. B.A.Afzelius, R.Eliasson обнаружили врожденный дефект строения ресничек мерцательной эпителия слизистой респираторного тракта, придаточных пазух нося среднего уха и слухового прохода, приводящий к их неподвижности. Поэтому данная патология была первоначально названа «синдром неподвижных ресничек».

Код МКБ Х: Q 89.3.

Эпидемиология

Частота синдрома Картагенера составляет 1 : 50000.

Этиология

Причина заболевания заключается в генетической мутации, приводящей к нарушению структуры и функции ресничек мерцательного эпителия дыхательного тракта.

Изучение многочисленных семейных случаев синдрома позволило предположить аутосомно-рецессивный тип наследования. Однако изучение генетической составляющей синдрома Картагенера продемонстрировало выраженную генетическую гетерогенность заболевания с возможным участием многих генетических локусов в его реализации. У больных выявлены мутации генов, в частности гена DNAH5, расположенного на хромосоме 5p, кодирующий синтез тяжелых цепей динеинов, являющихся основой внутренних структур ресничек цилиарного эпителия. Однако ряд авторов склоняется к Х-сцепленному или аутосомно-доминантному типу наследования. Установлена связь первичного синдрома нарушенного движения ресничек с гаплотипом HLA DR-7 и DQW2.

Известно, что нормально функционирующие реснички мерцательного эпителия совершают колебательные движения в сторону рта. Внутри каждой реснички располагаются по периферии 9 пар микротубул и одна пара в центре. Нарушение их структуры и взаимосвязи ведет к патологии. Наряду с нарушением микроструктуры возможны макроструктурные изменения: короткие или длинные реснички, очень медленные движения, очень быстрые движения, асинхронные движения, аплазия.

Неподвижность ресничек или резкое снижение их биения приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса, застою бронхиального содержимого, создавая предпосылки для наслоения инфекции и последующего формирования хронического бронхолегочного процесса. Наряду с ультраструктурными изменениями ресничек дыхательных путей идентичные изменения наблюдаются в строении жгутиков сперматозоидов, что является причиной мужского бесплодия.

Изменения ультраструктуры мерцательного эпителия в полной мере объясняют развитие хронического воспаления в дыхательной системе: типичным для первичной цилиарной дискинезии является тотальное поражение респираторного тракта, что клинически прояв­ляется в виде бронхита, синусита, евстахеита, отита с ранней мани­фестацией симптомов. Поражение легких, как правило, выявляется в первые дни жизни ребенка и обычно расценивается как пневмонии с выраженными симптомами дыхательной недостаточности. Течение воспалительного процесса в бронхолегочной системе и носоглотке характеризуется непрерывным рецидивированием. У большинства больных (90%) уже в первые 2 года жизни формируется хронический бронхолегочный процесс.

Клинические проявления

Больные с синдромом Картагенера жалуются на кашель с отделением гнойной мокроты, затруднение носового дыхании. При осмотре можно заметить бледность кожных покровов, цианоз носогубного треугольника, акроцианоз. У части детей старше 5-7 лет выражены изменения ногтей по типу "часовых стекол", пальцев - по типу "барабанных палочек". Выражены симптомы интоксикации: снижение аппетита, вялость, утомляемость, головная боль, отстава­ние в весе, росте. Тяжесть состояния и степень интоксикации соот­ветствует распространенности и активности воспалительного процес­са в легких и придаточных пазухах носа. У некоторых детей выраже­на деформация грудной клетки. При обострении процесса нарастает одышка. Перкуторно определяется расширение корней легких, участ­ки укорочения перкуторного звука (чаще в нижних отделах). Дыха­ние жесткое, иногда ослабленное в нижних отделах. Выслушиваются разнокалиберные влажные хрипы с обеих сторон над участками по­ражения. После откашливания мокроты хрипы могут исчезать на ка­кое-то время. Иногда выслушиваются и сухие хрипы.

Одним из компонентов триады Картагенера являются синуси­ты, причем с наибольшим постоянством поражаются верхнечелюст­ные (гайморовы) пазухи. У большинства пациентов уже с первых дней жизни затруднено носовое дыхание, постепенно развивается хронический ринит, появляются гнойные выделения из носа. Многие больные страдают хроническим отитом. Слух у больных обычно снижен.

Обязательным компонентом триады Картагенера является об­ратное расположение органов, в результате чего край печени пальпи­руется в левом подреберье, а тоны сердца лучше выслушиваются справа. Может встречаться неполное обратное расположение орга­нов, когда имеется декстракардия, обратное расположение легких, а органы брюшной полости расположены правильно.

Диагностика

Инструментальная диагностика

Функция внешнего дыхания нарушена по обструктивному и рестриктивному типу, причем у мно­гих больных преобладает бронхообструкция. На рентгенограммах отмечается усиление перибронхиального рисунка с обеих сторон, больше в прикорневых и нижне-медиальных зонах, ячеистость ле­гочного рисунка.

При бронхоскопии у всех больных выявляется диффузный гнойный эндобронхит.

При бронхографии - цилиндрические и/или мешотчатые бронхоэктазы различной локализации и распространенности, деформи­рующий бронхит. Поражение легких всегда двустороннее. Иногда выявляются пороки развития легких, в частности, поликистоз. Часты пороки развития и других органов - сердца, костной системы.

Диагноз первичной цилиарной дискинезии предусматривает обязательное определение функции и структуры мерцательного эпи­телия слизистой респираторного тракта. Для суждения о функцио­нальном состоянии ресничек, их подвижности, используется метод фазово-контрастной микроскопии биоптата слизистой носа или бронхов непосредственно после их получения. При первичной цили­арной дискинезии реснички неподвижны или их движение резко за­медлено, хаотично. Окончательное суждение базируется на данных электронно-микроскопического исследования биоптата слизистой бронхов для установления характерного дефекта строения ресничек.

В последние годы получил распространение радионуклидный метод. Наличие активного передвижения радиофармпрепарата на слизистой оболочке носа позволяет сразу же исключить первичную цилиарную дискинезию.

Лечение

Лечение проводится с учетом тяжести и периода заболевания. В период обострения бронхо-легочного процесса и/или синусита на­значается антибактериальная терапия c учетом чувствительности высеваемой микрофлоры. При посевах мокроты и про­мывных вод бронхов чаще всего высеваются Haemophilus influenza, Streptococcus.

Обычно применяются та­ких препараты как цефалоспорины 3 поколения, защищенные пенициллины (амоксиклав, аугментин), макролиды. При выраженном гнойном бронхите рекомендуются инга­ляции с антибиотиками.

Большое значение имеют мероприятия, на­правленные на улучшение дренажа бронхов: муколитические препа­раты в ингаляциях и внутрь, вибрационный мас­саж грудной клетки, лечебная гимнастика.

Показана витаминотера­пия (А, С, Е, В6).

Больной должен быть привит от гриппа и пневмококковой инфекции.

Лечение больных с синдромом Картагенера долж­но быть преимущественно консервативным. Хирургическое лечение возможно лишь при ограниченных мешотчатых бронхоэктазах, при полипах носа и гайморовых пазух. При распространенных бронхоэк­тазах показана санационная бронхоскопия с промыванием бронхов растворами муколитиков и последующим введением антибиотиков.

Прогноз

Прогноз зависит от тяжести бронхолегочного процесса. При локализованных бронхоэктазах, отсутствии дыхательной недостаточ­ности прогноз для жизни благоприятный. При распространенном процессе в легких довольно быстро развивается дыхательная недос­таточность, формируется легочное сердце, выражена гнойная инток­сикация, отставание в физическом развитии, - т.е. инвалидность. Не­которые больные погибают уже в детском возрасте. Больные с син­дромом Картагенера должны находиться на диспансерном наблюде­нии и лечении.

Дефицит альфа-1-антитрипсина

Определение

Дефицит альфа-1-антитрипсина – это хроническое наследственное заболевание, при котором вследствие дефицита альфа-1-антитрипсина развиваются патологические изменения легких - панлобулярная эмфизема.

Синонимы: семейная легочная эмфизема.

Исторические сведения

В 1963 г. С.Laurell и S.Eriksson установили, что генетически де­терминированная, аутосомно-рецессивно передающаяся недостаточность альфа-1-антитрипсина (ААТ) может быть причиной разви­тия хронической бронхолегочной патологии.

Код МКБ Х: панлобулярная эмфизема J 43.1.

Эпидемиология

Считается, что в США от 70000 до 100000 больных, страдающих дефицитом ААТ. В Европе частота составляет 1 : 1600-2000. По данным разных авторов в мире сейчас около 1 млн. таких больных.

Этиология

ААТ представляет собой гликопротеин, синтезируемый клетками печени, содержится в сыворотке крови (90% фракции альфа-1-глобулина), бронхиальном секрете, спинномозговой жидкости, дуоденальном содержимом. При недостаточности ААТ его уровень снижается до 15-60% от нормы.

Недостаточность ААТ наследуется по аутосомно-рецессивному типу серией ко-доминантных аллелей на хромосоме 14q32.1. Ген альфа-1-антитрипсина отличается выражнным полиморфизмом. Известно, что 90% здоровых людей имеют фенотип РiММ, 2-3% РiМZ, 3-5% PiMS. Люди с фенотипом РiZZ имеют выраженный дефицит ААТ. По литературным данным, лишь около 0,9% здоровых людей являются гетерозиготными носителями гена дефицита ААТ и около 0,07% - гомозиготными.

Патогенез

В организме человека альфа-1-антитрипсин выполняет защит­ную роль: он является важнейшим сывороточным ингибитором химотрипсина, трипсина, эластазы, нейтральной протеазы, которые способны повреждать легочную ткань. В развитии эмфиземы глав­ную повреждающую роль играют протеазы (трипсин, эластаза), которые выделяются как нейтрофилами, так и микроорганизмами. Три сывороточных фер­мента обладают антиэластазной активностью, при этом 90% её обес­печивает ААТ. В реализации и прогрессировании заболевания играет роль респираторная инфекция. В условиях превалирования протеаз разрушение соединительной ткани приводит к панлобулярной эмфиземе. Развивается хроническая гипоксия, легочная гипертензия, хроническое легочное сердце.

Считается, что ААТ может накапливаться в гепатоцитах, вызывая цирроз печени в раннем возрасте.

Клиника

Недостаточность ААТ проявляется эмфиземой легких. В клинической картине заболевания на первый план выступают проявления дыхательной недостаточности. Прогресси­рующая одышка - наиболее характерный и ранний признак болезни. Тяжесть симптома­тики и время её появления во многом связывают с уровнем недоста­точности ААТ. Позже появляются признаки бронхита: кашель, мокрота. Грудная клетка у больных вздута. Перкуторный звук над легкими коробоч­ный. Экскурсия диафрагмы ограничена. Дыхание ослаблено. Про­слушиваются сухие хрипы, при присоединении инфекции - влажные, разнокалиберные. Быстро нарушается функция внешнего дыхания: снижается скорость форсированного дыхания, увеличивается оста­точный объём легких. Растяжимость легких уменьшается. Обструк­ция наступает вследствие потери эластичности соединительной тка­ни, а не в результате бронхоспазма. Как правило, снижена диффузи­онная способность легких, быстро развивается гипоксемия. Отмечена зависимость между степенью дефицита ААТ и выраженностью функциональных нарушений. Рентгенологическая картина характе­ризуется вздутием легочных полей, обеднением легочного рисунка. Ангиографическое исследование говорит и о поражении сосудистой системы. Как следствие развивается легочная гипертензия и легочное сердце. Эмфизема является не единственной формой поражения лег­ких при ААТ: возможно развитие хронических воспалительных забо­леваний легких - хронического бронхита, хронической пневмонии, бронхоэктазов, бронхиальной астмы.

Бронхолегочная патология - не единственное проявление недостаточности ААТ. Нередко страдает печень, что проявлявляется развитием цирроза печени.

В зрелом возрасте повышен риск развития гепатокарцином, васкулитов, гломерулонефрита.

Диагностика

Диагноз ставят на основании клинических проявлений. Данных инструментального обследования: при рентгенологическом обследовании – повышение прозрачности легочных полей за счет диффузной эмфиземы, при исследовании функции внешнего дыхания - стойкая обструкция.

Диагноз подтверждается определением уровня ААТ в сыворотке крови и генетическим исследованием (определение фенотипа).

Профилактика

Необходимо проводить профилактику воспалительных заболеваний респираторной системы, запрещается курение, чрезвычайно важна профессиональная специализация (нельзя работать в запыленных помещениях).

Лечение

Специфическая терапия заключается во внутривенном введении альфа-1-антитрипсина, выделенного из сыворотки человека. Кроме того, возможно ингаляционное применение генноинженерного препарата, полученного из молока трансгенных овец.

Симптоматическое лечение заключается в применении бронхолитиков, глюкокортикостероидов, антибактериальных препаратов при присоединении вторичной бактериальной инфекции.

При развитии тяжелого поражения легких со снижением ОФВ1 ниже 30% от возрастной нормы показана трансплантация легких. По данным Европейского трансплантационного регистра 5-летняя выживаемость после трансплантации легких по поводу дефицита ААТ составляет 50%. Основной причиной гибели больных является облитерирующий бронхиолит.

При развитии печеночной недостаточности на фоне цирроза печени показана трансплантация печени.

Прогноз

Прогноз вариабелен, определяется генотипом, наличием гиперреактивности бронхов, частотой легочных инфекций, курением, загрязнением воздуха аэрополлютантами.

Список рекомендуемой литературы:

1. Н.П.Шабалов учебник «Детские болезни», 6-е издание. «Питер», 2008 г.

2. Практическая пульмонология детского возраста (справочник) под редакцией В.К.Таточенко, Москва 2000 г.

3. А.Н.Кокосов Хроническая обструктивная патология легких у взрослых и детей. Санкт-Петербург, СпецЛит, 2004 г.

4. Н.Н.Розинова, Н.С.Лев, П.П.Захаров Бронхоэктатическая болезнь у детей. Пульмонология. - 2007. - № 4. - С. 91-95. - Библиогр.: 36 назв.

5. Пульмонология. Национальное руководство. Под главной редакцией академика РАМН А.Г.Чучалина. Москва. «Гэотар-Медиа», 2009 г.

6. Внутренние болезни. Система органов дыхания. Г.Е.Ройтберг, А.В.Струтынский. Москва. Издательство «Бином», 2005 г.

7. Практическое руководство по детским болезням. Под общей редакцией В.Ф.Коколиной и А.Г.Румянцева. Заболевания органов дыхания у детей. Под редакцией Б.М.Блохина. Медпрактика-М. Москва 2007.

8. Kendig’s Disorders of the Respiratory Tract in Children. Seventh Edition. 2006. Elsevier.