3 курс / Фармакология / SNOTVORNYE_-NEYROLEPTIKI-I-PROTIVOEPILEPTICHESKIE-PREPARATY

других противосудорожных средств. Месуксимид и фенсуксимид, имеющие фенильные заместители, сильнее влияют на экспериментальные припадки,

вызванные электрическим разрядом. Этосуксимид, являющийся алкилирован-

ным производным, действует на припадки, вызванные пентетразолом, а у человека - избирательно на абсансы.

При пероральном приеме этосуксимид всасывается полностью,

максимальная сывороточная концентрация достигается примерно через 3 часа.

Мало связывается с белками плазмы, а при длительном лечении сывороточная концентрация препарата соответствует концентрации в СМЖ. На 25%

этосуксимид выводится с мочой в неизмененном виде. Остальная часть метаболизируется микросомальными ферментами печени, однако не доказанным является участие изоферментов цитохрома Р450. Около 40% пре-

парата превращается в неактивное гидроксиэтильное производное, которое выводится с мочой.

Этосуксимид снижает ток через кальциевые каналы Т-типа в нейронах таламуса, которому принадлежит существенная роль в формировании ти-

пичной для абсансов ритмичной активности пик-волна с частотой 3 Гц (по данным Coulter, 1998). Для нейронов таламуса характерен мощный ток через кальциевые каналы Т-типа, вызывающий разряды потенциалов. Методом фиксации потенциала на изолированных нейронах вентробазальных отделов таламуса крыс и морских свинок показано, что этосуксимид в терапевтических концентрациях подавляет ток через эти каналы. При этом он не влияет на потенциал зависимость их инактивации и на время деинактивации.

Этосуксимид в терапевтических концентрациях не тормозит высокочастотную импульсацию и не усиливает реакцию на ГАМК. Данные последних лет подтверждают, что его влияние на абсансы обусловлено именно торможением кальциевых каналов Т-типа.

Резюмируя, можно сказать, что этосуксимид – это исключительно противоабсансный препарат и он недостаточно изучен. Его можно использовать в комбинированном лечении, так как препарат не влияет на

111

метаболизм других противосудорожных средств, категорически не рекомендуется его употреблять совместно с алкогольсодержащими

напитками.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся к применению этосуксимида:

Эффективен для лечения эпилепсии, в том числе с миоклоническими абсансами, при типичных и атипичных абсансах в рамках идиопатических и криптогенных форм эпилепсии.

Эффективен в составе комбинированной терапии абсансов с генерализованными судорожными припадками у детей, абсансах при юношеской эпилепсии, юношеской миоклонической эпилепсии с абсансами.

Эффективен в составе монотерапии абсансов при эпилепсии без

генерализованных судорожных припадков у детей.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению этосуксимида:

При синдроме Леннокса-Гасто начальная суточная доза для взрослых 5- 10 мг/кг. Дозу увеличивают на 5 мг/кг каждые 4-7 дней до достижения равновесной концентрации (8-10 дней). Поддерживающая суточная доза для взрослых 15 мг/кг. Максимальная суточная доза для взрослых

30 мг/кг. При лечении пожилых пациентов и больных с повышенной чувствительностью начальная доза по 100 мг 2 раза в день, перорально,

во время приема пищи или после него, не разжевывая, запивая водой.

Суточную дозу можно делить на 2-3 приема или принимать сразу. Дозу подбирают индивидуально, а увеличение ее проводят постепенно.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо изменение дозы или интервала между приемами (выводится в ходе гемодиализа).

Эффективен при лечении абсансов, миоклонических припадков у детей в режиме: перорально (возраст 1 мес-12 лет) - по 5 мг/кг (максимально 250

мг) 2 раза в день, повышая каждые 2-3 недели до поддерживающей дозы

112

10-20 мг/кг 2 раза в день; в редких случаях - в 3 приема. В возрасте 12-18

лет - по 250 мг 2 раза в день, дозу повышают на 250 мг с интервалом в 4-

7 дней до обычной дозы 500-750 мг 2 раза в день. В редких случаях - до

1 г 2 раза в день.

Вальпроевая кислота применяется в США с 1978 года. Обладает противосудорожным, антиманиакальным и антимигренозным (профилактика мигренозных атак, возникающих с частотой более 1-2 раз в месяц) эффектами.

Противосудорожные свойства вальпроевой кислоты обнаружили случайно, используя ее как лекарственную основу других веществ,

испытываемых на предмет противосудорожной активности. Способностью подавлять припадки, вызванные пентетразолом, обладают и некоторые другие разветвленные карбоновые кислоты, однако увеличение числа атомов углерода придает им сильные седативные свойства. Неразветвленные карбоновые кислоты не обладают противосудорожным действием.

		Производные жирных кислот
	МНН и	Примеры торговых	Формы выпуска
	латинское название	названий
			сироп 0,00005/мл [0,005%], 150 мл – флакон
			N.1.
		«Конвулекс»,
	Вальпроевая кислота1	«Энкорат»,	таблетки (или капсулы), пролонгированного
		«Депакин»	действия покрытые оболочкой 0,3 (или 0,5),
	(Acidum valproicum)
		и прочие	N.50.
			гранулы пролонгированного действия для
			приема перорально 1,0 – пакеты N.30.

1 - Режимы для детей. Все формы эпилепсии, в том числе инфантильные спазмы: перорально или ректально. Новорожденные: начинают с дозы 20 мг/кг 1 раз в день; обычная поддерживающая доза - 10 мг/кг 2 раза в день. 1 мес-12 лет: начинают с дозы 5-7,5 мг/кг 2 раза в день; обычная поддерживающая доза - 12,5-15 мг/кг 2 раза в день (до 30 мг/кг 2 раза в день - при инфантильных спазмах). При назначении в дозе свыше40 мг/кг в сутки необходим мониторинг гематологических и биохимических параметров. 12-18 лет: начинают с дозы 300 мг 2 раза в день, повышая на 200 мг/суткисинтервалом3дня;обычнаяподдерживающаядоза-0,5-1г2разавдень;максимальнаядоза-2,5г/суткивнесколькоприемов.Припереходе с приема внутрь на внутривенное введение дозы должны точно соответствовать друг другу. Внутривенно болюсно в течение 3-5 мин. Новорожденные: по 10 мг/кг 2 раза в день. 1 мес-18 лет: по 10мг/кг 2раза в день. Внутривенно капельно. 1 мес-12 лет: начинают с дозы 10 мг/кг в сутки,затем-по20-40мг/кгвсутки.12-18лет:начинаютсдозы10мг/кгвсутки,затем-повышаютдомаксимальной(по2,5 г/сутки).Дляректального введения можно использовать раствор для приема внутрь и удерживать его в течение 15 мин (возможно, его потребуется развести в воде для предупреждения изгнания). Для внутривенного введения препарат можно развести в 5% растворе декстрозы или 0,9% растворе натрия хлорида. У детей повышен риск развития выраженных нарушений функций печени. В большей степени ему подвержены дети в возрасте до двух лет с тяжелыми эпилептическими припадками, в сочетании с задержкой умственного развития, органическим поражением головного мозга и/или врожденными нарушениями обмена веществ (особенно при политерапии). С возрастом частота развития фатального гепатотоксического эффекта убывает.

При пероральном приеме вальпроевая кислота быстро и полностью всасывается, достигая максимальной сывороточной концентрации через 1-4

часа, при этом прием препарата вместе с едой, либо в виде таблеток с кислотоустойчивой капсулой, данный процесс растягивает вплоть до 18 часов.

113

С белками плазмы вальпроевая кислота связывается на 90%, но при увели-

чении общей сывороточной концентрации эта доля уменьшается.

Концентрация вальпроевой кислоты в СМЖ равна сывороточной концентрации свободного препарата, что свидетельствует о диффузионном равновесии. Одновременно имеются данные о наличии двустороннего опо-

средованного переносчиком транспорта вальпроевой кислоты через ГЭБ. 95%

дозы вальпроевой кислоты метаболизируется в печени, остальные 5%

выводятся в неизмененном виде. Метаболизм большей частью происходит под действием глюкуронилтрансфераз и путем β-окисления, помимо этого в меньщей степени участвуют изоферменты IIC9 и IIC19 цитохрома Р450.

Некоторые метаболиты вальпроевой кислоты, а именно 2-пропил-2-

пентеновая и 2-пропил-4-пентеновая кислоты, обладают почти столь же мощным противосудорожным действием, что и сама вальпроевая кислота,

однако только 2-пропил-2-пенте- новая кислота достигает достаточной концентрации в крови и головном мозге.

Вальпроевая кислота действует на разные экспериментальные припадки,

чем существенно отличается от фенитоина и этосуксимида, а по действию на изолированные нейроны - сочетает в себе их свойства. В терапевтических концентрациях она подавляет тоническое разгибательное напряжение задних лап у животных при припадках, вызванных электрическим разрядом, и

припадки, вызванные «раскачиванием», как фенитоин и карбамазепин, а в близких к токсическим - тормозит клонические припадки, вызванные пентетразолом, ровно как этосуксимид. В терапевтических концентрациях вальпроевая кислота подавляет высокочастотные разряды корковых и спинальных нейронов мыши, вызванные их деполяризацией, благодаря замедлению деинактивации быстрых натриевых каналов, что характерно также фенитоину и карбамазепину. Вальпроевая кислота не изменяет реакцию нейронов на электрофоретически подведенную ГАМК, а в нейронах узловатого ганглия несколько снижает ток через кальциевые каналы Т-типа,

что аналогично действию этосуксимида на нейроны таламуса. Способность

114

подавлять высокочастотные разряды объясняет эффективность вальпроевой кислоты при парциальных и генерализованных тонико-клонических припадках, а действие на кальциевые каналы Т-типа - при абсансах.

Другой механизм противосудорожного действия вальпроевой кислоты связан с метаболизмом ГАМК, но лишь с одним нюансом: вальпроевая кислота не меняет реакцию нейронов на введенную ГАМК, но увеличивает количество этого нейротрансмиттера в головном мозге животных. In vitro

вальпроевая кислота активирует глутаматдекарбоксилазу, участвующую в синтезе ГАМК, а также ингибирует ГАМК-аминотрансферазу и дегидрогеназу янтарного полуальдегида - ферменты, разрушающие ГАМК. Однако связь противосудорожной активности вальпроевой кислоты с ее влиянием на метаболизм ГАМК сегодня не доказана.

Вальпроевая кислота эффективна при лечении больших и фокальных эпилептических припадков, сравнима с карбамазепином и фенитоином, служит альтернативным средством лечения маниакально-

депрессивного психоза. На фоне ее применения, пациентам необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности,

требующими повышенной концентрации внимания и быстроты реакций.

Женщины, которым назначена вальпроевая кислота, следует использовать контрацептивные средства.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся к применению вальпроевой кислоты:

Эффективна при лечении эпилепсии, эпилептических припадков, в том числе генерализованных и фокальных, а также на фоне органических заболеваний мозга.

Эффективна при лечении фебрильных судорог у детей, но не для профилактики.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению вальпроевой кислоты:

115

Эффективна при лечении маниакально-депрессивного психоза с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами - по 20 мг/кг в сутки. Начальная

доза при монотерапии для взрослых - 5-15 мг/кг в сутки в 2 приема,

независимо от приема пищиС11 (по 600 мг/сутки). Дозу повышают на 5-

10 мг/кг в неделю (15,6-18,8 мг/кг в сутки, 200, 700, 800, 900,

1200 мг/сутки). Максимальную дозу - 30 мг/кг в сутки (3000 мг/сутки)

можно увеличить до 60 мг/кг в сутки (при возможности организации контроля за концентрацией в плазме). При комбинированной терапии у взрослых - по 10-30 мг/кг в сутки с повышением на 5-10 мг/кг в неделю.

Можно вводить внутривенно струйно по 400-800 мг или внутривенно капельно, из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36, 48 часов. При решении перейти на внутривенное применение после приема внутрь первое введение проводят в дозе 0,5-1 мг/кг в час через 4-6 часов после последнего приема внутрь.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению вальпроевой кислоты:

Эффективна при лечении изменения характера и поведения,

обусловленные эпилепсией, детского тика, специфических синдромов Веста и Леннокса-Гасто (в комбинации с фелбаматом, фенобарбиталом).

У пожилых пациентов в крови увеличивается свободная фракция вальпроевой кислоты, не связанная с протеинами, что увеличивает риск развития побочных эффектов, включая сонливость. Необходима коррекция дозы.

Эффективна у детей при всех формах эпилепсии, в том числе инфантильных спазмах в режиме: перорально или ректально.

Новорожденные: начинают с дозы 20 мг/кг 1 раз в день; обычная поддерживающая доза - 10 мг/кг 2 раза в день. 1 мес-12 лет: начинают с дозы 5-7,5 мг/кг 2 раза в день; обычная поддерживающая доза - 12,5-15

мг/кг 2 раза в день (до 30 мг/кг 2 раза в день - при инфантильных спазмах).

116

При назначении в дозе свыше 40 мг/кг в сутки необходим мониторинг гематологических и биохимических параметров. 12-18 лет: начинают с дозы 300 мг 2 раза в день, повышая на 200 мг/сутки с интервалом 3 дня;

обычная поддерживающая доза - 0,5-1 г 2 раза в день; максимальная доза

- 2,5 г/сутки в несколько приемов. При переходе с приема внутрь на внутривенное введение дозы должны точно соответствовать друг другу.

У детей повышает риск развития выраженных нарушений функций печени. В большей степени им подвержены дети в возрасте до двух лет с тяжелыми эпилептическими припадками, в сочетании с задержкой умственного развития, органическим поражением головного мозга и/или врожденными нарушениями обмена веществ, особенно при политерапии.

С возрастом частота развития фатального гепатотоксического эффекта

убывает.

Леветирацетам - это производное пирролидина, представляющее собой оптически чистый S-изомер а-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида.

Леветирацетам исследован в 75 КИ, начиная с 1995 года, а в 1999 году он был разрешен FDA в качестве дополнительного средства при парциальных припадках у взрослых.

Производные пирролидона

	МНН и	Примеры торговых	Формы выпуска
	латинское название	названий
			таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,25
	Леветирацетам	«Кеппра», «Комвирон»,	(или 0,5, 1,0), N.30.
		«Леветирацетам»
	(Levetiracetamum)
		и прочие	раствор для приема перорально 0,1/мл [10%],
			300 мл - флакон темного стекла N.1.

Точный механизм действия леветирацетама неизвестен, считается что он подавляет избыточную нейрональную активность без влияния на нормальную межсинаптическую передачу. Это реализуется в избирательное предотвращение гиперсинхронизации и распространения судорожной активности.

Четверть принятой дозы метаболизируется путем гидролиза ацетамидной группы. Связь с белками плазмы менее 10%. Биотрансформация до

117

неактивного метаболита UCB L057 посредством ферментативного гидролиза без участия ферментов цитохрома Р450. В связи с этим он не взаимодействует с другими противосудорожными средствами, пероральными контрацептивами и антикоагулянтами. При приеме в дозе от 500 до 5000 мг/сутки фармакокинетика линейная. Элиминация почкамидо 66% в неизмененном виде, неактивный метаболит UCB L057 - посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. У пациентов, находящихся на гемодиализе, около 50% леветирацетама удаляется из организма через 4 часа стандартной процедуры. При поражении почек легкой степени клиренс леветирацетама уменьшается на 40%, у пациентов со средней степенью поражения почек - на 50%, при тяжелой степени поражения - на 60%, при анурии - на 70%. У детей в возрасте 6-12 лет клиренс леветирацетама на 40%

выше, чем у взрослых при однократном приеме в дозе 20 мг/кг.

Доказано, что леветирацетам эффективен в качестве дополнительного средства при устойчивых к лечению парциальных припадках у взрослых. Его ценность для монотерапии не изучалась. В отличие от карбамазепина и окскарбазепина, леветирацетам не оказывает отрицательного влияния на ЭЭГ,

нет убедительных доказательств его влияния на когнитивные функции.

Леветирацетам хорошо переносится. Возможны сонливость, утомляемость.

Безопасность и эффективность применения леветирацетама у детей в возрасте до 16 лет не изучены.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся к применению леветирацетама:

Эффективен при лечении эпилепсии, парциальных приступов со вторичной генерализацией и без нее, в составе комбинированной терапии в режимах: перорально независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости, 2 раза в сутки. Начальная доза для взрослых и подростков старше 16 лет по 500 мг 2 раза в сутки. В

зависимости от клинической реакции и переносимости суточную дозу

можно увеличить до 1500 мг 2 раза в суткиA2 (увеличение дозы на 500 мг

118

каждые 2-4 недели). Пожилым лицам и больным с ХПН требуется индивидуальный подбор дозы. При нормальной функции почек и КК более 80 мл/мин рекомендуемая доза от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки, при легкой степени почечной недостаточности и КК 50-79 мл/мин от 0,5 до 1

г 2 раза в сутки, при средней степени почечной недостаточности и КК 30-

49 мл/мин от 250 до 750 мг 2 раза в сутки, при тяжелой степени почечной недостаточности и КК менее 30 мл/мин от 250 до 500 мг 2 раза в сутки.

При терминальной стадии ХПН - от 0,5 до 1 г 1 раз в сутки, после диализа

- прием дополнительной дозы 250-500 мг. Пациентам, находящимся на диализе, в 1-й день лечения назначают насыщающую дозу 750 мг. При тяжелых нарушениях функции печени и КК менее 70 мл/мин требуется снижение суточной потребляемой дозы на 50%.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению леветирацетама:

Применение у детей: дополнительное средство для лечения парциальных судорожных припадков со вторичной генерализацией или без нее. Детям старше 16 лет препарат назначают внутрь по 500 мг 2 раза в день и повышают дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели; максимальная доза по 1,5 г 2 раза в сутки.

Топирамат - это сульфамат-замещенный моносахарид, исследованный в

264 КИ, начиная с 1991 года, а в 1996 году был одобрен FDA как дополнительный препарат при парциальных припадках у взрослых. Препарат эффективен для лечения парциальных припадков при рефрактерной эпилепсии в дополнение к «традиционной» терапии, однако это подтверждено непродолжительными исследованиями. Также нет сведений относительно эффективности при длительном применении топирамата, использовании в монотерапии, а также при других формах эпилепсии. Обладает противосудорожным и антимигренозным (профилактика мигренозных атак)

эффектами.

119

		Производное фруктозы
	МНН и	Примеры торговых	Формы выпуска
	латинское название	названий
	Топирамат	«Макситопир»,	таблетки, покрытые пленочной оболочкой
		«Топалепсин»,
	(Topiramatum)		0,015 (или 0,025, 0,1), N.30.
		«Топамакс» и прочие

На фоне приема топирамата необходимо периодически контролировать внутриглазное давление (для диагностики внутриглазной гипертензии), чаще повышающееся через 1 месяц с начала лечения и способное привести к глаукоме и острой миопии. При возникновении нежелательных побочных реакций рекомендовано титрование дозы. У больных с предрасположенностью к нефролитиазу необходимо увеличить объем потребляемой жидкости.

Топирамат быстро всасывается в ЖКТ. Связь с белками плазмы 13-17%.

Биотрансформация посредством гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования с образованием шести неактивных метаболитов. Т1/2 - 21 часа, а элиминация почками - 70%. Т1/2 составляет около 24 ч. При сочетании топирамата с пероральными контрацептивами сывороточная концентрация эстрадиола снижается, поэтому в таких случаях дозу контрацептивов, возможно, следует увеличивать.

Под действием топирамата происходит блокада Na+-каналов и уменьшение частоты возникновения потенциалов действия (в зависимости от состояния нейрона). Стимуляция рецепторной активности гамма-

аминомасляной кислоты - ГАМКА-зависимого тока ионов хлора, препятствие активации каинатом чувствительности каинатных AMPA-рецепторов (α-

амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) к глутамату без влияния на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов.

Угнетение активности изоферментов карбоангидразы (II-IV). Топирамат действует на экспериментальные припадки всех типов: вызванные электрическим разрядом, пентетразолом и «раскачкой»; следовательно, он

может быть эффективным при разных формах эпилепсии у человека.

120