3 курс / Фармакология / SNOTVORNYE_-NEYROLEPTIKI-I-PROTIVOEPILEPTICHESKIE-PREPARATY

В составе премедикации с целью снятия тревоги и напряжения. Режим

дозирования: 1-2 дня	до	оперативного вмешательства под
наркозом БДХФБ (0,0025	мг/кг)	превосходит диазепам (0,005 мг/кг) в

выраженности и длительности транквилизирующего эффекта. Средняя суточная доза - 1,5-5 мг, ее разделяют на 2-3 приема, обычно по 0,5-1 мг утром и днем и до 2,5 мг на ночь.

Не установлен уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению БДХФБ:

При невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях, при раздражительности, тревожности,

нервном напряжении, а также эмоциональной лабильности. Режим дозирования: начальная доза 0,5-1 мг 2-3 раза в сутки. Через 2-4 дня с учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 4- 6 мг/сутки.

При реактивных психозах и сенесто-ипохондрические расстройства, в

том числе резистентные к действию других анксиолитических средств Режим дозирования: начальная доза - 0,5-1 мг (0,5-1 мл 0,1% раствора),

средняя суточная доза - 3-5 мг, в тяжелых случаях - до 7-9 мг разово.

При выраженной ажитации, страхе, тревоге. Лечение начинают с дозы 3

мг/сутки, быстро наращивая дозу до получения терапевтического эффекта.

При бессоннице, в режиме перорально 0,25-0,5 мг за 20-30 мин до сна.

Абстинентном синдроме (алкоголизм, токсикомания), в режиме перорально 2-5 мг/сутки, или внутримышечно по 0,5 мг 1-2 раза в день.

Эпилептических припадках различной этиологии, в режиме перорально

2-10 мг/сутки. При височной и миоклонической эпилепсии БДХФБ назначается в режиме перорально 2-10 мг/сутки.

Шизофрения с повышенной чувствительностью к антипсихотическим препаратам (в том числе фебрильная форма). Режим дозирования:

31

начальная доза - 0,5-1 мг (или 0,5-1 мл 0,1% раствора), средняя суточная

доза - 3-5 мг, в тяжелых случаях - до 7-9 мг.

Спазм скелетной мускулатуры (в составе комбинированной терапии,

вызванный нарушениями функционирования мотонейронов, в том числе при параличах и параплегиях; атетозе, синдроме негнущегося человека,

гиперкинезах, тиках, вегетативной лабильности с пароксизмами симпатоадреналового и смешанного характера). Режим дозирования:

перорально по 2-3 мг 1-2 раза в сутки.

В экстремальных условиях в качестве средства, облегчающего преодоление чувства страха и эмоционального напряжения.

Лечение навязчивости.

Диазепам изучен в 1930 КИ, начиная с 1968 года. Является производным бензодиазепина средней продолжительности действия и вызывает угнетение ЦНС от легкой седации до комы, в зависимости от дозы. Диазепам входит в список ВОЗ необходимых лекарств, определяющий минимальный набор лекарств, необходимых в системе здравоохранения. С 1 августа 2013 года диазепам внесён в Список III психотропных веществ, оборот которых

вРФ ограничен и в отношении которых допускается исключение некоторых мер контроля. Ранее он входил в список сильнодействующих веществ.

Абсорбция диазепама после приема внутрь, внутримышечного введения

вдельтовидную мышцу (в иные места может быть медленной и изменчивой)

иректального введения быстрая и полная. Связь с белками плазмы очень высокая и составляет не менее 98%. Может проходить через плаценту, через ГЭБ и в грудное молоко. Биотрансформация в печени путем деметилирования

игидроксилирования, с участием цитохромов, с последующим глюкуронированием. В клинически значимых концентрациях в плазме крови присутствует только один активный метаболит десметилдиазепам, однако образуются также темазепам и оксазепам. Элиминация осуществляется почками (70% в виде глюкуронидов, 1-2% в неизмененном виде) и

кишечником (не менее 10%). После прекращения терапии диазепамом

32

элиминация его замедляется, а его активные метаболиты могут сохраняться в крови в течение нескольких недель, что может обусловливать сохранение эффектов. Диазепам не удаляется при гемодиализе.

Обладает выраженным анксиолитическим эффектом, за счет стимуляции ГАМКА-рецепторов восходящей ретикулярной активирующей системы и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга, блокирования возбуждения коры и лимбической системы с последующей стимуляцией ретикулярной формации ствола мозга, а также за счет торможения полисинаптических спинальных рефлексов. Анксиолитический эффект развивается на 2-7-й дни лечения. К прочим, не менее важным в клиническом плане, эффектам диазепама относят (в порядке убывания значимости и выраженности):

Умеренный седативно-снотворный. Укорачивает период засыпания,

увеличивает продолжительность сна, снижает количество ночных пробуждений.

Амнестический. Развивается только при парентеральном введении,

механизм его появления неизвестен.

Противосудорожный эффект реализуется за счет гиперполяризации,

вызываемая диазепамом, снижением способности нейрона к деполяризации до порога, необходимого для выработки потенциала действия, что, в свою очередь, повышает судорожный порог. Это подавляет распространение судорожной активности в коре, таламусе и лимбических структурах, но не устраняет патологическое возбуждение судорожного очага, что важно учитывать.

Антипанический эффект, механизм которого схож с таковым у анксиолитическим эффектом.

Центральный миорелаксирующий (точно неизвестен; предполагается ингибирование спинальных полисинаптических афферентных путей,

однако моносинаптические пути также могут ингибироваться; возможно

33

также непосредственное угнетение проводимости по нерву и функции

мышцы).

Уменьшение тремора, только при приеме диазепама энтерально.

Умеренный симпатолитический эффект.

Повышение порога болевой чувствительности.

Подавление симпатоадреналовых и парасимпатических пароксизмов, в

том числе вестибулярных.

Снижение ночной секреции желудочного сока.

Диазепам является наиболее изученным, в плане клинического применения, бензодиазепином. Среди многочисленных побочных действий,

имеющих разную частоту появления, выявленных у данного препарата,

наиболее предсказуемым является антероградная амнезия. Она может быть дозозависимой, а четверть пациентов, чаще, чем при приеме других бензодиазепинов, подвержены ее появлению. К прочим побочным действиям диазепама со стороны ЦНС относяться тревожность, спутанность сознания

(особенно у пожилых и при поражении головного мозга), депрессия,

нарушения когнитивных функций, включая манию, деперсонализацию или дезориентацию, снижение способности к концентрации внимания, нарушения поведения, включая аномальное поведение или снижение сдерживания,

экстрапирамидные и дистонические расстройства, парадоксальные реакции,

включая возбуждение, агрессивное поведение, галлюцинации, гнев или враждебность, бессонницу, необычное возбуждение, раздражительность,

нервозность (требуют отмены препарата), судороги, атаксия (особенно у детей

иослабленных пациентов), головокружение, сонливость, в том числе дневная при использовании в качестве снотворного (особенно у пожилых и ослабленных пациентов, дозозависима и более выражена при начальной терапии и может уменьшаться при ее продолжении). Внутривенно в дозе 20 мг

иболее диазепам может быть опасен для пожилых - риск угнетения дыхания

ирезкого снижения артериального давления, поэтому не рекомендуется, а в

некоторых странах и не разрешен, для использования в такой дозе в качестве

34

седативного средства во время проведения операции. Целесообразность использования без поддержки специальными аналгезирующими средствами дискутабельна. «Амнезия путешественников», описанная у лиц,

принимающих бензодиазепины с целью купирования расстройства биоритмов при дальних перелетах, может быть связана с недостаточным временем для сна и/или параллельным употреблением алкоголя.

Синдром отмены диазепама характеризуется появлением бессонницы,

раздражительности, нервозности, боли в животе, спутанности сознания,

особенно у пожилых и при поражении головного мозга. Проявление синдрома отмены, обычно развивается в течение 2-3 дней после отмены препарата.

Более редко резкое прекращение приема диазепама характеризуется появлением деперсонализации, депрессией, изменением восприятия, в том числе гиперакузией, парестезией, фотофобией, делирием, галлюцинациями,

параноидными симптомами. Чаще и в более тяжелой форме синдром отмены появляется при высокодозной длительной терапии диазепамом, однако его развитие возможно и при приеме терапевтических доз в течение 1-2 недель.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению диазепама:

Генерализованные тревожные расстройства - бензодиазепины против азапиронов (буспирон или ипсапирон): азапироны, возможно, не превосходят бензодиазепины и менее приемлемы, чем последние.

Большой депрессивный эпизод. Бензодиазепины, включая короткодействующие седативные бензодиазепины на ночь,

целесообразно добавлять особенно в случае тревоги или бессонницы,

которые часто сопровождают депрессию. Необходимы дополнительные исследования для выявления подгруппы пациентов, нуждающихся в дополнительном назначении бензодиазепинов, и исследования побочных эффектов бензодиазепинов. В научном плане, потенциальная польза от

комбинирования антидепрессантов с бензодиазепинами должна

сравниваться с возможным развитием зависимости и повышением

35

вероятности попадания в аварийную ситуацию, с одной стороны, и

риском прекращения лечения - с другой стороны.

Алкогольный абстинентный синдром. Проведено 57 КИ с участием 4051

человек, где использовались различные режимы диазепама,

хлордиазепоксида, алпразолама, лорметазепама, оксазепама, лоразепама,

клобазама, галазепама, клоразепата, ГАМКа, клонидина, зопиклона,

абекарнила, пропранолола, мелперона, бромокриптина,

клометиазола, магния сульфата, этанола и многих других ЛП.

Установлено, что бензодиазепины снижают частоту судорог в сравнении с плацебо и сравнимы по эффективности с другими ЛП или антиконвульсантами, а по контролю судорог превосходят не-

антиконвульсанты и сравнимы с антиконвульсантами. Выводы авторов были таковыми, что бензодиазепины эффективны против синдрома алкогольной абстиненции, особенно в отношении судорог, в сравнении с плацебо. Невозможно сделать вывод об относительной эффективности и безопасности бензодиазепинов против других лекарственных средств вследствие гетерогенности, однако имеющиеся исследования не указывают на наличие выраженного различия между бензодиазепинами и другими средствами по эффективности лечения.

Опиоидная абстиненция у новорожденных детей. В двух КИ с участием

86 детей, где опиаты (наркотические анальгетики или метадон)

выступали против диазепама в режиме 0,5-2,0 мг каждые 8 часов с титрованием дозы, выявлено снижение частоты неудач при приеме опиатов.

Премедикация перед небольшими операциями, сопровождающиеся однодневным пребыванием в стационаре: диазепам в режиме 10 мг или

0,25 мг/кг против плацебо - не задерживает выписку и может приводить к сохранению седации до 2 часов после окончания операции.

Терапия диазепамом неэпилептических психогенных судорожных

расстройств в режиме 5-15 мг/сутки сравнима с психотерапией, в виде

36

парадоксального предписания, по частоте выздоровления, уступая ей по

снижению уровня тревоги.

Эффективность диазепама в режиме 8-60 мг/сутки, при спастических состояниях после оперативных вмешательств на спинном мозге, не доказана.

Терапия диазепамом рассеянного склероза и спастического состояния на его фоне не обнаруживает радикальной разницы в сравнении с штатной терапией в виде баклофена 30-20 мг/сутки, или дантролена (100 и 300 мг),

или кетазолама (30 и 60 мг), или тизанидина (до 18 мг).

Доказательства эффективности или неэффективности психотропных средств в лечении заболеваний шейного отдела позвоночника не ясны и необходимы дальнейшие исследования, что продемонстрировали 3 КИ с участием 194 человек. Диазепам не превосходил плацебо в снижении выраженности мышечного спазма при лечении от однократного применения до 18 дней регулярного приема.

При лечении острой боли в спине диазепам в режиме 10 мг внутримышечно, затем 2 таблетки 3 раза в день, показал себя эффективнее плацебо, обезболивает и приносит облегчение, однако выраженнее побочные эффекты в отношении ЦНС. Нет различий между комбинацией ацетилсалициловой кислоты и диазепамом, и плацебо

плюс ацетилсалициловая кислота. При хронической боли в

спине диазепам в режиме 5 мг 3 раза в сутки перорально против плацебо

– не обнаружил различия в снижении мышечного спазма.

Недостаточно доказательств для рекомендации бензодиазепинов ни в виде монотерапии, ни в комбинации с нейролептиками, при лечении шизофрении и шизофреноподобных психозов. В лучшем случае обнаружено только кратковременное усиление седации. Необходимы дополнительные исследования.

Острые психозы - бензодиазепины и нейролептики плюс бензодиазепины, в сравнении с плацебо: бензодиазепины не обладали

37

более седативным эффектом, однако меньше пациентов в их группе оставались в возбужденном состоянии в течение 24 часов. Между группами была сравнимая частота побочных эффектов. В сравнении с нейролептиками, без антихолинергических или антигистаминных средств, бензодиазепины не требовали дополнительных назначений лекарственных средств. Число лиц с седативными проявлениями было идентичным в обеих группах, также были сравнимы баллы по психиатрическим шкалам. Бензодиазепины плюс нейролептики против нейролептиков не давали различий в психическом состоянии, в том числе по результатам измерения психиатрическими шкалами.

Экстрапирамидные симптомы были значительно менее выражены у пациентов в группе комбинации, тем не менее недостаточно исследований в поддержку или против применения бензодиазепинов в монотерапии или в комбинации с нейролептиками в качестве средства неотложной терапии. Монотерапия традиционными нейролептиками без антихолинергических средств может быть проблематичной, но исследования в этом обзоре недостаточного объема для обнаружения серьезных побочных эффектов бензодиазепинов, таких как угнетение дыхания, следовательно, для этого необходимы дополнительные крупные исследования.

В многочисленных КИ магния сульфат значительно превосходил диазепам в лечении эклампсии. Это выражалось в снижение материнской смертности, в значительном снижении риска рецидива, уменьшении числа детей с менее 7 баллами по шкале Апгар через 5 минут после рождения и снижение вероятности нахождения ребенка в отделении

интенсивной терапии более 7 дней.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению диазепама:

Премедикация, однако эффективность и безопасность в части

вызываемой седации и угнетении дыхания, в сравнении с мидазоламом

38

или триазоламом противоречивы. Надлежащий режим для премедикации

– внутривенно по 0,2-0,5 мг/кг.

Препарат выбора для комбинированного наркоза, однако эффективность и безопасность в части вызываемой седации и угнетении дыхания, в

сравнении с мидазоламом или триазоламом противоречивы. Для кратковременного наркотического сна при сложных диагностических и лечебных вмешательствах в терапии и хирургии применяется режим внутривенного введения в дозе 10-30 мг.

Премедикация при эндоскопических процедурах, перед процедурой с целью купирования острого стресса и тревоги. Рекомендуемые режимы:

внутривенно (предпочтительный способ), в дозе менее или равной 20 мг,

доза титруется до достижения необходимой седации, непосредственно перед процедурой; внутримышечно за 30 мин до процедуры в дозе 5-10

мг; внутримышечно или внутривенно в виде стерильной эмульсии в дозе

5-10 мг за 30 мин до процедуры. При внутривенном введении доза титруется до достижения необходимой седации. Обычно достаточно

10 мг, однако в некоторых случаях, особенно при отсутствии комбинирования с наркотиками, возможно повышение дозы до 20 мг.

Бессонница, виде затруднения засыпания, частого ночного пробуждения или раннего пробуждения, в режиме 5 мг перед сном.

Не влияет на исходы инфаркта миокарда.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению диазепама:

Тревожные состояния, в виде кратковременной терапии, с целью быстрого купирования симптоматики. Бензодиазепины не показаны при терапии тревоги, обусловленной хроническим стрессом, поскольку эффективность их при длительной терапии неизвестна. Необходим периодический контроль ответа на лечение, состояния пациента и

коррекция схемы лечения. Перорально, 2-10 мг 2-4 раза в сутки.

Внутримышечно или внутривенно, в том числе в виде стерильной

39

эмульсии, 2-10 мг (2-5 мг при умеренной выраженности симптоматики, 5- 10 мг при выраженной клинической картине), а при необходимости введение повторяют через 3-4 ч.

Тревожные расстройства. Одно исследование, где валериана в виде экстракта 81,3 мг/сутки против диазепама в режиме 6,5 мг/сутки, в

течение 4 недель - диазепам превосходил валериану.

Эффективность и безопасность применения диазепама при бронхоскопии и ларингоскопии не определены.

Эффективность и безопасность при патологии опорно-двигательного аппарата (миозит, бурсит, артрит, ревматический пельвиспондилоартрит, прогрессирующий хронический полиартрит;

артроз, вертебральный синдром), сопровождающейся напряжением скелетных мышц.

Применение при стенокардии.

Применение при артериальной гипертензии в составе комплексной терапии.

Психосоматические расстройства в акушерстве и гинекологии:

климактерические и менструальные расстройства, гестоз.

Применение при болезни Меньера.

Применение при экземе и других заболеваниях, сопровождающиеся зудом и раздражительностью.

Диазепам внутривенно превосходит плацебо в купировании судорог, а

также в потребности поддержки дыхания, в частоте продолжения эпилептического статуса и потребности в других средствах, в том числе общей анестезии. Лоразепам внутривенно превосходит диазепам внутривенно в части снижения риска неэффективности купирования судорог, имеет ниже риск продолжения эпилептического статуса, требующего назначения прочих ЛП или проведения общей анестезии. Одновременно диазепам превосходит лоразепам в предотвращении эпилептического статуса по риску продолжения

40