3 курс / Фармакология / Миронов_А_Н_,_Бунатян_Н_Д_и_др_Руководство_по_проведению_доклинических

8.Комбинаторный фактор (число вариантов взаимодействия, зависящее от количества компонентов в комбинации и характеризующее состоятельность прогноза эффектов ЛВ).

9.Состояние гомеостатических систем (показания к применению комбинации; целевая популяция пациентов, возраст, пол, группы риска).

10.Возможное снижение терапевтической эффективности ЛС, которые применяются при состояниях, представляющих угрозу для жизни человека.

Необходимо отметить, что при прогнозировании особое внимание уделяется анализу данных по фармакокинетическому (метаболическому) взаимодействию, что обусловлено реальным значением этого механизма и отчасти широким применением фармакокинетических исследований в клинической фармакологии.

2.1. Интерпретация результатов прогнозирования токсикологического взаимодействия

Отсутствие количественных критериев для большинства перечисленных факторов риска не позволяет получить строго определенное числовое выражение абсолютного интегрального риска токсикологического взаимодействия компонентов комбинации. Представляется возможным лишь определение относительных параметров. Следует также учитывать, что при прогнозировании степень детализации и глубина анализа потенциальных взаимодействий может существенным образом различаться в зависимости от применяемого аналитического аппарата, адекватности имеющейся информации и субъективности оценки факторов риска. В связи с этим количественная оценка риска токсикологического взаимодействия как параметра на этапе прогнозирования представляется достаточно проблематичной. Вместе с тем при прогнозировании могут быть использованы отдельные количественные элементы для оценки относительного риска (количество выявленных факторов риска взаимодействия, соотношение доз компонентов комбинации с параметрами их токсичности и др.).

3. Экспериментальное исследование комбинаций ЛС

Экспериментальное токсикологическое исследование предполагает получение наиболее доказательной доклинической информации о профиле токсичности как фиксированных, так и нефиксированных комбинаций ЛС. Экспериментальное изучение общетоксического действия (с токсикокинетическими исследованиями) и специфических видов токсичности комбинации ЛС с помощью стандартных методов лекарственной токсикологии позволяет оценить характер и выраженность ЛВ. Рекомендуется также проводить исследования фармакологической безопасности (влияние на функцию ССС, дыхательной системы, ЦНС). Для выяснения механизма взаимодействия проводят исследования фармакокинетики отдельных компонентов и комбинации. Необходимо отметить, что сведения о влиянии ЛС на активность метаболизирующих ферментов цитохрома Р450 в настоящее время признаются наиболее важными для прогнозирования фармакокинетического механизма взаимодействия. Рекомендуется использовать данные о фармакокинетике и метаболизме компонентов комбинации на этапе прогнозирования ЛВ.

3.1. Выбор программы экспериментального исследования комбинации

Стандартная программа. Исследование токсических свойств комбинации ЛС и отдельных компонентов, включающее изучение общетоксического действия (острая токсичность и субхроническая токсичность) и специфических видов токсичности (мутагенность, репродуктивная токсичность, аллергизирующее действие, иммунотоксичность, канцерогенность). Полное токсикологическое исследование комбинации может быть рекомендовано для оригинальных комбинаций, состоящих из новых, малоизученных компонентов, или для новых комбинированных препаратов, которые предназначаются для широкого медицинского применения (в т.ч. безрецептурного).

181

Оптимизированная программа. Исследование токсических свойств комбинации ЛС и отдельных компонентов в экспериментах проводится в сокращенном объеме, с учетом имеющихся сведений о доклиническом и клиническом изучении и медицинском применении комбинации и отдельных ЛС (в т.ч., для устранения «пробелов» предшествовавших токсикологических исследований). Сокращенные исследования могут быть использованы для обоснования безопасности КИ или ограниченного медицинского применения в случаях, когда польза может значительно превышать риск потенциального токсикологического взаимодействия.

3.2. Общетоксическое действие

Острая токсичность. Формальное изучение острой токсичности фиксированной комбинации малоинформативно. Наиболее полную информацию о токсикологическом взаимодействии и, следовательно, о безопасности комбинации дает анализ результатов изучения острой токсичности лекарственной комбинации по Финни [10]. Метод позволяет оценить наличие и характер токсикологического взаимодействия ЛС в многокомпонентных комбинациях с использованием уравнения аддитивности: 1/ЛД50 (АВС) = fa/

ЛД50(A)+ fb/ЛД50(B)+ fc/ЛД50(C), где ЛД50 (АВС) — гипотетическое значение ожидаемой летальной дозы (ЛД50) комбинации А+В+С, соответствующее условию аддитивности ток-

сического действия компонентов комбинации; fa, fb, fc — дозировки компонентов А, В, С в комбинации, выраженные в долях от суммарной дозировки комбинации, принятой за единицу; ЛД50(A), ЛД50(B), ЛД50(C) — экспериментально определяемые, фактические значения летальных доз (ЛД50) отдельных компонентов комбинации (А, В, С). В зависимости от соотношения гипотетического значения ЛД50 комбинации, вычисленной по формуле на основании ЛД50 отдельных компонентов, и фактического, экспериментально определяемого значения ЛД50 комбинации делается один из трех выводов:

1)Отсутствие токсикологического взаимодействия. Отношение ЛД50(гип)/ ЛД50(факт) равно или близко к 1. Токсичность компонентов в комбинации может суммироваться, т.е. соответствует первичной гипотезе аддитивного синергизма.

2)Токсикологическое взаимодействие по типу антагонизма. Отношение ЛД50(гип)/ ЛД50(факт) равно или меньше 0,57, т.е. возможно снижение токсичности компонентов в комбинации.

3)Токсикологическое взаимодействие по типу потенцирования. Отношение ЛД50(гип)/ ЛД50(факт) равно или более 1,75, т.е. возможно повышение токсичности компонентов в комбинации.

При сравнительном или формальном изучении острой токсичности комбинации целесообразно оценивать также характер и динамику развития симптомов интоксикации, что позволит использовать дополнительные параметры токсического действия и выявить новые эффекты, обусловленные взаимодействием. Сравнительный дизайн изучения острой токсичности поликомпонентных комбинаций может оказаться чересчур громоздким и трудновыполнимым.

Субхроническая токсичность. От дизайна исследования комбинации ЛС в значительной степени зависит информативность эксперимента. Основной аналитический принцип исследования комбинаций ЛС заключается в сравнении токсических эффектов комбинации ЛС с эффектами отдельных ЛС, входящих в состав комбинации. Для упрощения дизайна сравнительного исследования многокомпонентных комбинаций, содержащих более 3-х активно действующих компонентов, рекомендуется для сравнения использовать не все, а лишь наиболее значимые компоненты (исключая малотоксичные, малоактивные или количественно несущественные компоненты, выполняющие вспомогательную роль адъювантов).

При изучении фиксированных комбинаций ЛС обычно используют не менее 2–3 доз. Отдельные компоненты в группах сравнения могут быть изучены лишь в одной дозе, соответствующей максимальной дозе комбинации.

182

При изучении нефиксированных комбинаций ЛС (из 2-х компонентов) рекомендуется оценить токсические эффекты одновременного применения ЛС при разных соотношениях доз компонентов (эквитоксические дозы, эквитерапевтические дозы, сочетание терапевтических и максимальных переносимых доз) в сравнении с действием отдельных компонентов. Рекомендуется также оценить токсические эффекты последовательного применения ЛС с изменением очередности применения в сравнении с действием отдельных компонентов.

Исследования общетоксического действия комбинаций обычно проводят на одном виде животных обоего пола (острая токсичность, субхроническая токсичность до 3 месяцев). Для углубленного изучения оригинальных комбинаций целесообразно использовать несколько видов животных.

3.3. Специфическая токсичность

Экспериментальное изучение специфических видов токсичности позволяет получить формальную оценку спектра специфической токсичности комбинации (мутагенность, репродуктивная токсичность, а также аллергизирующее действие, иммунотоксичность, канцерогенность) и выявить эффекты возможного токсикологического взаимодействия компонентов при сравнительном дизайне исследования. По результатам анализа имеющихся сведений об изучении специфической токсичности отдельных компонентов и оценке риска на этапе прогнозирования определяется оптимальная программа дополнительных экспериментальных исследований комбинации.

3.4. Оценка риска токсикологического взаимодействия по результатам токсикологического изучения комбинации ЛС

Изучение токсичности комбинации без сравнения с действием отдельных компонентов комбинации допустимо, но малоинформативно, поскольку не позволяет оценить характер и выраженность эффектов токсикологического взаимодействия. Теоретически возможно также сравнение результатов экспериментального изучения комбинации с литературными данными о токсичности компонентов, однако подобный анализ редко оказывается успешным из-за многочисленных несовпадений или отсутствия достаточной информации об условиях цитируемых экспериментов.

Экспериментальное изучение общетоксического действия комбинации в субхроническом эксперименте преследует две цели: а) оценить токсикологическую адекватность предлагаемого режима дозирования и профиль токсичности ЛС при комбинированном применении фиксированной или нефиксированной комбинации и б) выявить эффекты токсикологического взаимодействия и оценить их возможную клиническую значимость (сравнение ожидаемого прогнозируемого и фактического спектра токсичности комбинации).

При формальной оценке токсичности комбинации без сравнения с эффектами отдельных компонентов, как и для индивидуального вещества (монопрепарата), необходимо определить уровень высоких нетоксических доз (ВНТД, NOAEL) препарата для животных при многократном введении, экстраполяция которых с учетом межвидовых коэффициентов позволяет определить диапазон безопасных доз для человека.

Оценка степени риска токсикологического взаимодействия может оказаться наиболее информативной при изучении нефиксированной комбинации из 2-х компонентов. Так, в стандартном диапазоне из 3-х доз (терапевтической, максимально переносимой и промежуточной) определяется 5 степеней риска (см. табл.): максимальный риск токсикологического взаимодействия (5 степень) — когда эффект регистрируется при использовании терапевтических доз компонентов комбинации, и минимальный риск (1 степень) — когда эффект отсутствует или регистрируется только при использовании максимальных доз. Сходный прием можно использовать и для фиксированных комбинаций, однако исследуемым дозам будут соответствовать только 3 степени риска.

183

Таблица Оценка степени риска токсикологического взаимодействия в эксперименте

	Вещество А	Доза II	Доза III
			(максимальная/
	Доза I	(средняя)
			токсическая)
	(терапевтическая)
Вещество В
Доза I	5	4	3
Доза II	4	3	2
Доза III	3	2	1

4. Оптимизация доклинических исследований комбинаций ЛС

Оптимизация доклинических исследований комбинаций ЛС — разработка методологически обоснованной рациональной программы токсикологических исследований комбинации ЛС на основе прогнозирования токсикологического взаимодействия. В оптимизированной программе могут отсутствовать те или иные рутинные тесты токсикологических исследований полной комбинации, которые заменены анализом соответствующих данных для ее части или отдельных компонентов. Очевидно, что прогностическая оценка не является адекватной заменой экспериментального исследования токсических свойств комбинации ЛС и может считаться допустимой лишь для случаев, когда ожидаемая польза ее применения превышает риск.

Программы доклинических исследований могут значительно различаться по дизайну и объему в зависимости от характеристики отдельных компонентов комбинации, наличия доклинического и клинического опыта их индивидуального и совместного применения, в том числе по предлагаемым показаниям. При отсутствии опыта применения комбинации, даже если индивидуальные компоненты известны, могут потребоваться дополнительные исследования для оценки ожидаемых эффектов и выявления новых эффектов токсикологического, фармакологического или фармакокинетического взаимодействия.

При определении тактики и объема доклинических исследований предлагается рассматривать следующие случаи:

1.Комбинации ЛС, разрешенных к применению в качестве комбинированной терапии (препараты разрешены для совместного применения в клинике).

2.Комбинации ЛС, разрешенных к медицинскому применению, но не разрешенных

вкачестве комбинированной терапии.

3.Комбинации ЛС, содержащие одно или несколько новых активных веществ (к ним относятся комбинации нового вещества с известными ЛС, и комбинации двух или более новых активных веществ).

4.1.Планирование оптимизированного исследования

4.1.1. Комбинации из ЛС, разрешенных для совместного применения по стандартным схемам комбинированной фармакотерапии

Если имеется достаточно полная и хорошо документированная информация об опыте индивидуального и комбинированного применения компонентов комбинации, проведение дополнительных исследований общетоксического действия на животных может не потребоваться. Исследования специфической токсичности проводятся при необходимости с учетом пользы и риска. Предполагается, что достоверные клинические данные позволяют оценить потенциальные общетоксические, аллергизирующие и иммунотоксические свойства комбинации. В то же время, при КИ нельзя адекватно оценить мутагенные, репротоксические и канцерогенные свойства комбинации.

184

Если комбинация состоит из ЛС того же класса, что и компоненты, входящие в состав хорошо изученных комбинаций, которые применяются в клинике и при этом не установлены фармакокинетические взаимодействия, дополнительные доклинические исследование также могут не потребоваться. В этих случаях дополнительные исследования могут быть рекомендованы при отсутствии тех или иных сведений о токсичности отдельных компонентов.

4.1.2. Комбинации из ЛС, разрешенных к медицинскому применению, но не использующиеся в стандартных схемах комбинированной фармакотерапии

Для этих комбинаций, несмотря на то, что безопасность и эффективность отдельных компонентов достаточно подробно и адекватно была представлена при регистрации, некоторые аспекты, относящиеся к ожидаемым и неожидаемым взаимодействиям, могут потребовать дополнительного исследования. Если целью создания комбинации является полезное токсикологическое, фармакодинамическое или фармакокинетическое взаимодействие, этот эффект должен быть документально подтвержден. Соответствующие доклинические исследования должны быть частью обоснования этого взаимодействия.

4.1.3. Комбинации ЛС, содержащие одно или несколько новых активных веществ

Для новых активных веществ, разрабатываемых с целью использования в фиксированных комбинациях ЛС или для комбинированной терапии с другими ЛС, применяются два подхода: 1) полное доклиническое исследование каждого активного вещества и ограниченное исследование комбинации с учетом результатов прогнозирования риска токсикологического взаимодействия; 2) полное доклиническое исследование комбинации и менее подробное исследование нового активного вещества (этот вариант целесообразно применять к разработке рациональных фиксированных комбинаций).

4.2. Сроки проведения доклинических исследований комбинаций ЛС

При рассмотрении вопроса о сроках завершения отдельных этапов доклинического изучения безопасности комбинации в зависимости от фазы КИ следует руководствоваться действующими требованиями регуляторных органов РФ, общепринятыми правилами качественной клинической практики (GCP), а также международными гармонизированными рекомендациями (ICH М3) [9].

5. Интерпретация результатов

Результаты адекватной доклинической оценки безопасности лекарственных комбинаций должны содержать прогностическое и полноценное экспериментальное обоснование:

1)токсикологической совместимости ЛС в комбинации;

2)профиля токсичности комбинации;

3)характера и риска токсикологического взаимодействия;

4)безопасности режима дозирования отдельных ЛС и комбинации в целом;

5)специальных рекомендаций по безопасному применению данной комбинации;

6)ожидаемой клинической пользы данной комбинации ЛС, подтверждающей целесообразность ее применения.

Заключение

Предлагаемый комплексный методологический подход включает прогнозирование взаимодействия компонентов лекарственных комбинаций и экспериментальное токсикологическое изучение лекарственных комбинаций.

Прогнозирование токсикологического взаимодействия позволяет до эксперимента получить предварительную характеристику потенциального взаимодействия компонентов лекарственной комбинации на основании анализа имеющихся факторов риска и сход-

185

ства их свойств. Результаты прогнозирования позволяют оптимизировать программу экспериментальных доклинических исследований безопасности комбинации ЛС, определяя необходимость или нецелесообразность проведения дополнительных исследований токсичности комбинации с учетом задач и фазы КИ. Прогнозирование может играть

исамостоятельную роль при разработке рациональных комбинаций и решении других научно-прикладных задач. Принципиальное значение прогнозирования заключается в том, что оно позволяет выявить важные дополнительные риски токсикологического взаимодействия, которые могут не проявиться в рутинных экспериментах на животных. Вместе с тем необходимо учитывать, что гипотетическая сущность прогнозирования в большинстве случаев не позволяет рассматривать его в качестве полноценной замены экспериментальных исследований.

Экспериментальное изучение токсичности комбинации ЛС является основным источником наиболее достоверной информации о потенциальных токсических свойствах комбинации ЛС и эффектах взаимодействия, включая токсические эффекты, которые не мониторируются в клинике. Необходимость полноценного доклинического изучения токсических свойств новой комбинации ЛС обусловлена тем, что комбинированный препарат следует рассматривать как оригинальное комплексное вещество, которое обладает уникальными фармакологическими, фармакокинетическими и токсическими свойствами. Рекомендуемая стандартная программа токсикологических исследований включает изучение общетоксического действия (в остром и субхроническом эксперименте)

испецифических видов токсичности комбинации ЛС и отдельных компонентов комбинации, что позволяет выявить и оценить эффекты токсикологического взаимодействия.

Оптимизация экспериментальных исследований. Поскольку прогнозирование имеет значительно более низкий уровень доказательности, чем экспериментальное исследование, сокращение стандартной программы токсикологических исследований можно считать допустимым лишь при определенных условиях. Сокращение программы доклинических исследований безопасности комбинаций ЛС возможно только при адекватном соотношения пользы и риска. Следует подчеркнуть, что практика использования оптимизированных программ нередко вступает в противоречие с базовыми принципами доказательности доклинических исследований безопасности ЛС, поэтому ее применение следует считать обоснованным лишь на определенных этапах полноценного токсикологического изучения комбинированного ЛС.

Поскольку необходимость проведения дополнительных токсикологических исследований определяется особенностями конкретной комбинации ЛС, условиями ее применения или стадией клинической разработки, предметом экспертной оценки являются не только результаты исследований, но и адекватность самой оптимизированной программы.

Литература

1.Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств / Под ред. М.А. Пальцева, В.Г. Кукеса, В.П. Фисенко. — М.: АстраФармСервис, 2004.

2.Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского и В.А. Филова. — М.: Медицина, 2002.

3.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. — 2-е изд., пер. и доп. / Под общ. ред. Р.У. Хабриева. — М.: Медицина, 2005.

4.Гуськова Т.А., Сюбаев Р.Д. Влияние комбинаторного фактора на достоверность теоретического прогноза эффектов многокомпонентного токсикологического взаимодействия // Токсикологический вестник. — 2003. — № 4. — С. 2–11.

5.Сюбаев Р.Д. Принципы прогнозирования и экспериментальной оценки токсических эффектов лекарственного взаимодействия // Материалы II Всероссийского съезда фармацевтических работников. — Сочи, 2005. — С. 144–145.

6.Сюбаев Р.Д. Гармонизация подходов к доклинической оценке безопасности лекарственного взаимодействия // III съезд токсикологов России 2–5 декабря 2008 г.: Тезисы докладов. — С. 528–529.

186

7.Guidance for Industry Nonclinical Safety Evaluation of Drug or Biologic Combinations. FDA, CDER, March 2006.

8.Guideline on the non-clinical development of fixed combinations of medicinal products. London, 24 January 2008 (Doc. Ref. EMEA/CHMP/SWP/258498/2005).

9.ICH Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals M3(R2), January 2010.

10.Finney D.J. A statistical treatment of the sigmoid response curves/ Probit analysis. 2nd ed. — Cambridge, Univ. Press, 1952, p. 131–140.

11.Loewe S. «The Problem of Synergism and Antagonism of Combined Drugs» Arzneimittel-Forsch., 1953, 3, 285–290.

ГЛАВА 11

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОКЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ БЕЗОПАСНОСТИ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ

Составители: к. м. н. Р.Д. Сюбаев; к. б. н. Г.Н. Енгалычева; к. б. н. А.Н. Васильев; д. м. н. О.Л. Верстакова; д. фарм. н., проф. Н.Д. Бунятян

Введение

Безопасность лекарственной терапии во многом зависит от соответствия современным стандартам всех этапов разработки ЛП, обеспечивающих качество его производства (GMP), а также полноценную доклиническую (GLP) и клиническую (GCP) оценку безопасности. Доклиническая оценка безопасности ЛП включает не только экспериментальное токсикологическое изучение субстанции нового фармакологического средства

илекарственной формы оригинального или воспроизведенного препарата (генерика), но также фармацевтическое и токсикологическое обоснование качественного и количественного состава препарата. При этом анализируются сведения о токсических свойствах

икачестве активных и неактивных ингредиентов, их фармацевтической совместимости, безопасной дозировке, возможном фармакокинетическом, фармакологическом и токсикологическом взаимодействии, побочном действии, противопоказаниях и показаниях к применению конкретного препарата. Вспомогательные вещества (ВВ) — это фармацевтические ингредиенты лекарственной формы, которые в отличие от субстанции активного действующего вещества в используемых дозах не обладают терапевтической активностью

иявляются относительно безопасными. Содержание ВВ в препарате нередко многократно превышает содержание активного вещества. ВВ выполняют разнообразные фармацевтические функции: растворителя, консерванта, наполнителя, разрыхлителя, красителя, ароматизатора, корректора рН, модификатора высвобождения, пенетранта или др. Вместе с тем ВВ могут оказывать влияние на фармакологическую активность, токсичность и фармакокинетику активного вещества и обладать потенциальными токсическими свойствами. При определенных условиях (при передозировке, кумуляции, длительной экспозиции, взаимодействии с другими компонентами лекарственной формы, повышенной чувствительности пациента, наличии токсичных примесей) токсический потенциал ВВ может привести к развитию неблагоприятных реакций и серьезных осложнений. Следует отметить, что примеси и контаминанты, содержание которых контролируют при оценке фармацевтического качества препарата, сами не относятся к ВВ. За рубежом при разработке препаратов, как правило, используются ВВ фармакопейного качества, применяется достаточно жесткий регламент оценки безопасности новых ВВ. Согласно общим рекомендациям, содержащимся в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2005), необходимо проводить доклинические исследования безопасности новых ВВ в полном объеме как для оригинальных ЛС. Вместе с тем отсутствие специальных методических рекомендаций не позволяет применять обоснованную тактику решения практических вопросов безопасности ВВ, которая отражающую современное состояние этой важной научной проблемы.

Актуальность разработки данных методических рекомендаций обусловлена также распространенной практикой использования в ЛП ВВ не фармакопейного качества или новых ингредиентов, не имеющих адекватной токсикологической характеристики.

188

Настоящие методические рекомендации представляют собой руководство по оценке профиля безопасности новых ВВ, применяемых в качестве компонентов лекарственных и биологических препаратов. Методические рекомендации предназначены для разработчиков и производителей фармацевтической продукции (в т.ч. разработчиков новых ВВ), Методические рекомендации отражают международный опыт и современную позицию официальных экспертных органов в отношении требований к доклинической оценке безопасности ВВ и унификации подходов экспертных учреждений и регуляторных органов. При разработке методических рекомендаций были использованы отечественные методические документы, литературные данные и зарубежные руководства по лекарственной токсикологии (FDA, ICH).

1. Основные принципы оценки безопасности вспомогательных веществ

Термин ВВ означает любые неактивные ингредиенты, которые специально включают в лекарственные и диагностические препараты для придания лекарственной форме необходимых фармацевтических свойств, обеспечивающих гарантированную эффективность и безопасность применения ЛС пациентом. Обычно предполагается фармакологическая инертность ВВ, хотя они применяются также и с целью изменения биодоступности активного вещества. Важнейшим фактором риска применения многих ВВ является отсутствие полноценной характеристики их безопасности в отношении уровня и продолжительности экспозиции, пути введения, взаимодействия с другими компонентами лекарственной формы.

В зависимости от характера использования ВВ методические рекомендации рассматривают разные категории препаратов, для которых применяются существенно отличающиеся подходы к оценке безопасности. Выделены вопросы, связанные с оценкой безопасности ВВ в безрецептурных и воспроизведенных препаратах; определена стратегия исследования препаратов, предназначенных для кратковременного, непродолжительного и длительного применения. Рассматриваются также рекомендуемое токсикологическое тестирование ингаляционных, инъекционных лекарственных форм и препаратов для местного применения.

2. Представление данных по безопасности

Практически все ЛП не могут быть произведены без использования ВВ. Досье на препарат должно содержать полную информацию о составе и качестве ВВ с указанием их фармацевтической функции. Таблетки, капсулы, суспензии и другие лекарственные формы содержат одно или более ВВ. Используемые ВВ могут выполнять специальные функции, например в препаратах с замедленным высвобождением или для увеличения пенетрации активного вещества через кожу. В большинстве случаев целесообразно представлять обоснование качественного и количественного состава лекарственной формы с позиции безопасности (совместимость компонентов, допустимые дозы, ограничения к применению). Для новых ВВ важно оценить риск и пользу применения в препарате и установить допустимые и безопасные нормы для этих веществ. Это требует оценки их безопасности по базам данных и адекватного экспериментального исследования. При разработке препарата часто становится возможной весьма рациональная оценка токсичности ВВ. Так, например, может оказаться целесообразным включение в исследование дополнительных групп животных для изучения ВВ при оценке токсичности активной субстанции препарата. При этом допускается, что существующие клинические данные для некоторых ВВ могут заменять некоторые токсикологические данные, а для ВВ, о которых имеются документированные данные о предшествующем применении у людей при условиях, соответствующих предлагаемому использованию, выполнение полной батареи токсикологических исследований вообще может не потребоваться. При определении адекватности программы доклинических исследований ВВ принимаются во внимание такие факты, как использование ВВ в составе разрешенных ЛП или в качестве

189

пищевых добавок. При определенных условиях (например, одинаковый путь введения, уровень экспозиции, популяция пациентов, продолжительность экспозиции) предшествующее применение может вполне адекватно характеризовать безопасность ВВ. Вместе с тем, может быть необходим дополнительный анализ информации в базах данных по ВВ для подтверждения их соответствия современным стандартам безопасности (например, представление дополнительных сведений о генотоксичности).

Доступная информация о предшествующем применении ВВ в свете нового использования также учитывается при экспертной оценке безопасности препарата. При этом важно отметить, что включение ВВ в фармакопейные монографии или другие документы, не означает, что ВВ имеет адекватную токсикологическую характеристику и безопасно для применения.

2.1. Безрецептурные препараты

Для ВВ в составе безрецептурных препаратов предъявляются наиболее жесткие требования к оценке безопасности ВВ, обусловленные широким и бесконтрольным применением этой категории ЛП. Одним из условий, гарантирующих стабильность токсикологических характеристик препарата, является неизменность его состава. В зарубежной практике это означает соответствие имеющейся ОТС-монографии на разрешенные безрецептурные препараты. Как правило, применяются наиболее безопасные, хорошо известные ВВ фармакопейного качества, имеющие полноценную токсикологическую характеристику. Исключается существенное изменение количественного и качественного состава ВВ, применение потенциально небезопасных или недостаточно изученных новых ВВ и новых комбинаций ВВ. При разработке новых препаратов для безрецептурного применения особенно тщательно анализируют все известные ограничения и рекомендации по безопасному использованию ингредиентов (в т.ч. противопоказания, допустимые и рекомендуемые безопасные дозы, фармацевтическую совместимость и др.), поскольку они могут служить дополнительными факторами риска при бесконтрольном применении. Кроме того, ВВ в используемых дозах не должны оказывать влияния на эффективность препарата или на тесты в исследованиях соответствия стандартам идентификации, содержания, качества, чистоты. Следует отметить также, что некоторые ВВ в зарегистрированных препаратах могут быть небезопасными для безрецептурного применения (например, некоторые токсичные вещества, используемые в противоопухолевых препаратах).

2.2. Воспроизведенные препараты

Требования к информации о безопасности ВВ в заявке на воспроизведенные, или генерические препараты включают представление сведений о полном количественном и качественном составе лекарственной формы. Необходимо отметить, что для генерических препаратов также применимы ограничения модификации состава ВВ. Так, в соответствии с зарубежными требованиями (FDA), генерические препараты, предназначенные для парентерального, офтальмологического или отологического использования, должны содержать те же ВВ и в тех же концентрациях, что и референсные зарегистрированные препараты, за исключением буферов, антиоксидантов и консервантов. При этом оговаривается, что заявитель обеспечивает идентификацию и характеристику различий состава ВВ и представляет информацию, демонстрирующую отсутствие влияния этих различий на безопасность предлагаемого препарата. Для других способов введения (например, местного накожного, перорального) не требуется соответствие состава ВВ в конечном продукте референсному препарату, однако используются, как правило, известные ВВ. Кроме того, необходимо указать предшествующие показания и популяцию пациентов, у которых была продемонстрирована безопасность этих ВВ. Отдельно предоставляются дополнительная информация, а также теоретическое или экспериментальное обоснование предлагаемого нового применения ВВ в составе конкретной лекарственной формы препарата.

190