9. АдренЕргические антагонисты Михаил Бушма

«Не всё достигнутое можно потрогать»

(Мари А. Лоберг)

Блокируют: 1) адренергические нейроны, 2) адренорецепторы.

Блокаторы адренергических нейронов. Названы так потому, что проникают в адренергические нейроны и блокируют отдельные стадии нейротрансмиссии.

Классификация (рис. 9.1)

Рисунок 9.1. Блокаторы адренергических нейронов

Блокаторы биосинтеза медиатора

Метирозин

Строение. α-Метилтирозин.

Механизм действия. Конкурентный ингибитор тирозингидроксилазы. В нейронах и надпочечниках тирозин не превращается в ДОФА и, затем, в дофамин, норэпинефрин, эпинефрин (рис. 9.2).

Рисунок 9.2. Механизм действия метирозина, резерпина и гуанетидина

Действие. ↓ Содержание эпинефрина и норэпинефрина в крови.

Применение. Феохромоцитома. [Примечание. Это опухоль мозгового вещества надпочечников, секретирующая избыточные количества эпинефрина и норэпинефрина].

Взаимодействия. С феноксибензамином (см. ниже). Результат – потенцированный синергизм у больных феохромоцитомой.

Блокаторы депонирования медиатора

Резерпин

Механизм действия. Блокирует депонирование дофамина, норэпинефрина, серотонина в везикулах. Недепонированный медиатор разрушается МАО. ↓ Симпатическая функция (рис. 9.2).

Действие. ↓ АД и ЧСС.

Применение. Артериальная гипертензия.

Фармакокинетика. Медленное начало, длительное действие. После прекращения приема действие продолжается несколько дней.

Побочное действие. Малосонница, ночные галлюцинации, депрессия с суицидными склонностями. Механизм: истощение моноаминов в ЦНС. Обостряет язвенную болезнь желудка и 12-перстной кишки. Механизм: ↑ секрецию HCl. Импотенция, гинекомастия.

Блокаторы выделения медиатора

Гуанетидин

Механизм действия. Блокирует выделение норэпинефрина и дофамина в синапс (рис.9.2).

Действие. ↓ АД и ЧСС.

Применение. Артериальная гипертензия.

Побочное действие. Ортостатическая гипотензия, импотенция.

Блокаторы адренорецепторов (рис. 9.3)

Рисунок 9.3. Группы блокаторов адренорецепторов

α-Адреноблокаторы (рис. 9.4)

Рисунок 9.4. -Адреноблокаторы

₁-, ₂-Адреноблокаторы

Феноксибензамин

Строение. Похож на азотистый иприт.

Механизм действия. Образует ковалентную связь с _- и _-адренорецепторами. Блокада необратимая и неконкурентная. Только организм может преодолеть блок путем синтеза новых -адренорецепторов. Синтез происходит в течение 2-х суток. Феноксибензамин действует 14-48 часов после введения. Действие начинается через несколько часов. Это время, необходимое для его превращения в активную форму (рис. 9.5).

-Адренорецептор

Рисунок 9.5. Блокада феноксибензамином α-адренорецепторов

Действие. Расширение сосудов: кожи, слизистых, вну-тренних органов (α₁). ↓ Сопротивление току крови и АД. Улучшается кровоснабжение тканей. Миоз, улучшение мочеотделения (α₁). Тахикардия как следствие α₂-блокады и рефлекторных эффектов.

Применение

1. Болезнь Рейно, эндартериит, акроцианоз, атеросклеротическая гангрена, трофические язвы, пролежни, вяло заживающие раны, обморожения.

2. Нейрогенная дисфункция. Например, во время мочеиспускания спонтанно закрывается внутренний сфинктер мочевого пузыря. Феноксибензамин приводит к полному опорожнению мочевого пузыря (₁).

3. Параплегики. Это вегетативная гиперрефлексия. Например, болезненное мочеиспускание активирует симпатические рефлексы. Резко ↑АД. Кровоизлияние в головной мозг. Феноксибензамин нормализует АД.

4. Аденома простаты. Улучшает мочеотделение (₁).

5. Артериальная гипертензия, вызванная феохромоцитомой. [Примечание. Феноксибензамин препятствует сосудосуживающему действию избыточных количеств норэпинефрина и эпинефрина). ↓ АД].

Побочное действие. 1. Тахикардия [рефлекторно из-за ↓ АД]. 2. Ортостатическая гипотония. [Примечание. Не сокращаются периферические сосуды при переходе в вертикальное положение (₁)]. 3. Расстройство половой функции. [Механизм. Подавление семяизвержения (₁-блокада в половом члене и семенных пузырьках) + ретроградная эякуляция – сперма попадает в мочевой пузырь (блокада ₁-рецепторов внутреннего сфинктера мочевого пузыря – не закрывается)]. 4. Головокружение [гипоксия ЦНС вследствие ↓ АД]. 5. Тошнота, рвота, ↑ перистальтики ЖКТ [следствие преобладания парасимпатической иннервации]. 6. Заложенность носа [следствие расширения сосудов слизистой (₁)] (рис. 9.6).

Рисунок 9.6. Некоторые побочные эффекты феноксибензамина

Взаимодействие

1. С эпинефрином. Результат – эпинефрин не ↑, а ↓ АД (обращение действия эпинефрина). Механизм. Сосуды кожи, слизистых, внутренних органов не суживаются, не ↑ АД (α₁-блокада), а скелетных мышц – расширяются. АД ↓ как следствие β₂-агонистического действия. 2. С норэпинефрином. Результат – менее выраженное ↑ АД. 3. С изопреналином. Результат – действие изопреналина не изменяется.

Фентоламин

Механизм действия. Конкурентный -блокатор.

Действие. См. феноксибензамин.

Применение: с диагностической, с лечебной целью.

С диагностической. У больных феохромоцитомой сильнее ↓ АД, чем у гипертоников без опухоли.

С лечебной целью. 1. При обморожениях. Вызывает неприятное ↑ тока крови по пальцам из-за расширения артериол (α₁). 2. Болезнь Рейно. 3. Во время удаления феохромоцитомы.

Фармакокинетика. Действует 4 часа.

Побочное действие. См. феноксибензамин + аритмии и боль в сердце.

Дигидроэрготамин. См. фентоламин.

Применение. Мигрень, болезнь Рейно.

Ницерголин

Строение. Содержит кислоту никотиновую.

Действие. См. феноксибензамин + расширение сосудов ЦНС (действие кислоты никотиновой).

Применение. Нарушения мозгового и периферического кровообращения.

α₁-Адреноблокаторы

Празозин, теразозин

Механизм действия. Конкурентные блокаторы.

Действие. ↓ Сопротивление току крови и АД за счет расширения сосудов. [Примечание. Из-за отсутствия α₂-блокирующего действия тахикардия не развивается].

Применение. Артериальная гипертензия.

Побочное действие. Первая доза празозина часто вызывает чрезмерный эффект. Резко ↓ АД. Развиваются обмороки (действие «первой дозы»). Поэтому её ↓ в 4 раза. Назначают перед сном].

Доксазозин. См. теразозин.

Применение. Артериальная гипертензия, аденома простаты.

Урапидил

Механизм действия. Тормозит сосудодвигательный центр + ₁-блокада на периферии.

Применение. Тяжелая артериальная гипертензия, криз.

α₂-Адреноблокаторы

Йохимбин. Не применяется.

β-Адреноблокаторы (рис. 9.7)

Рисунок 9.7. β-Адреноблокаторы

β₁-, β₂-, β₃-Адреноблокаторы

Пропранолол

Строение. Напоминает изопреналин.

Механизм действия. Конкурентный блокатор. Препятствует возбуждению рецепторов эндогенным норэпинефрином и, особенно, эпинефрином.

Действие

Сердечно-сосудистая система. ↓ Сократимость, проводимость, возбудимость, автоматизм. Обладает действием: 1) антиангинальным, 2) антиаритмическим, 3) гипотензивным.

1. Антиангинальное действие. Это ↓ боли в сердца. Механизм: 1) ↓ потребности миокарда в кислороде за счет ↓ энергетических затрат сердца в результате ↓ сердечного выброса и брадикардии, 2) перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированных очагов, 3) ↓ чувствительности миокарда к стимуляции эпинефрином. Всё это полезно при стенокардии.

2. Антиаритмическое действие. Механизм: 1) устранение аритмогенных симпатических влияний на проводящую систему сердца, 2) ↓ гетерогенного автоматизма и скорости распространения возбуждения через атриовентрикулярный узел, 3) ↑ рефрактерного периода.

3. Гипотензивное действие. Механизм: 1) ↓ сердечного выброса (β₁), 2) ↓ секреции ренина (β₁), 3) ↓ чувствительности барорецепторов, 4) торможение ЦНС.

Другое полезное действие. ↓ Секреции внутриглазной жидкости и внутриглазного давления.

Применение

1. Стенокардия. Механизм. ↓ Потребность миокарда в кислороде. ↓ Загрудинные боли.

2. Инфаркт миокарда. Предотвращает развитие повторного инфаркта. ↓ Площадь поражения. ↓ Частоту внезапных смертей от аритмий после инфаркта. Ускоряет выздоровление. Механизм: блокирует повреждающее действие на сердце эндогенного эпинефрина.

3. Артериальная гипертензия, суправентрикулярные тахиаритмии, феохромоцитома.

4. Мигрень. Механизм. Блокирует вызываемое эпинефрином расширение сосудов ЦНС (β₂ ).

5. Тиреотоксикоз. Механизм. Пропранолол ↓ симпатическую стимуляцию. При остром приступе («тиреоидная буря») спасает от смерти, защищая от аритмий. [Примечание. При лечении пропранололом нельзя выполнять интенсивные физические упражнения. Сердце не ответит тахикардией на эндогенный эпинефрин. Возникает утомляемость].

Фармакокинетика. Т ½ = 2-4 часа.

Побочное действие

1. Сужение бронхов. Пропранолол обладает потенциально смертельным побочным действием у больных астмой. Сокращение бронхов (β₂) препятствует вдоху. Сообщалось о случаях смерти больных бронхиальной астмой от асфиксии, которым по небрежности ввели пропранолол.

2. Сужение периферических сосудов. Механизм. ↓ Сердечного выброса (β₁) приводит к ↓ АД. Гипотония запускает рефлекторное сужение периферических сосудов со ↓ тока крови к пальцам (холодные руки). Кроме того, блокирует β₂-рецепторы в сосудах скелетных мышц, препятствуя их расширению эпинефрином.

3. Задержка Na⁺. ↓ Пропранололом АД вызывает ↓ почечного кровотока. Задерживается Na⁺. ↑ Объем плазмы. [Примечание. Гипертоникам пропранолол назначают с мочегонными для профилактики задержки Na⁺].

4. Брадикардия. Следствие ₁-блокады в пейсмекере.

5. Гипотония. Следствие ↓ сердечного выброса.

6. Сонливость, адинамия, заторможенность, быстрая утомляемость [следствие ↓ сердечной деятельности (₁) и АД. Гипоксия ЦНС, торможение гликогенолиза (₂)]. Депрессии, психозы, ↓ концентрации внимания (например, при вождении автомобиля) (-блокада в ЦНС) (рис. 9.8).

Рисунок 9.8. Некоторые побочные эффекты пропранолола

7. Аритмии после отмены. [Примечание. Дозу пропранолола постепенно ↓ в течение 1 недели для профилактики аритмий].

8. Нарушения метаболизма глюкозы. ↓ Распад гликогена и секреция глюкагона (₂). Может развиться гипогликемия.

Абсолютное противопоказание. Обструктивные заболевания легких.

Тимолол

Применение. 1. Артериальная гипертензия (парентерально). 2. Хроническая открытоугольная глаукома (местно). [Примечание. Не влияет на аккомодацию].

Соталол

Применение. Суправентрикулярные тахиаритмии.

Токсичность. Аритмии.

Надолол

Применение. Профилактика мигрени. Механизм. Пре-дотвращает сужение внутренней и расширение наружной сонной артерии.

Пиндолол

Действие. Частичный агонист. Механизм. Возбуждает β-адренорецепторы слабее эндогенного эпинефрина. Это равносильно блокаде (рис. 9.9).

Рисунок 9.9. Действие агонистов, антагонистов и частичных агонистов β-адренорецепторов

β₁-Адреноблокаторы

Ацебутолол. [Примечание. Разработан для больных бронхиальной астмой].

Механизм действия. Блокирует β₁-адренорецепторы в 50 – 100 раз сильнее, чем β₂. Частичный агонист.

Действие. ↓ Сердечный выброс.

Применение при артериальной гипертензии. Полезен больным с нарушенной функцией легких, вызванной астмой или курением и гипертоникам, страдающим сахарным диабетом. [Примечание. Не нарушает гомеостаз глюкозы].

Побочное действие. Слабо блокирует β₂-рецепторы сосудов скелетных мышц. Поэтому ощущение холодных пальцев, частый побочный эффект β₁-, β₂-, β₃-блокаторов встречается редко.

Атенолол, метопролол. См. ацебутолол. [Примечание. Полные антагонисты].

Эсмолол

Применение. Суправентрикулярная тахиаритмия, гипертонический криз, инфаркт миокарда.

Фармакокинетика. Ультракороткого действия. Т ½ – 10 мин. Его эфирная связь разрушается эстеразой эритроцитов. Метаболиты неактивны. В результате, во вовремя постоянной инфузии, быстро достигается лечебная концентрация. При ее прекращении, заканчивается действие эсмолола.

β₂-Адреноблокаторы

Бутоксамин. Не применяется.

-, -Адреноблокаторы (рис. 9.10)

Лабеталол

Карведилол

Рисунок 9.10. -, α-Адреноблокаторы

Лабеталол

Действие. Обратимый -, -блокатор. ₁-Блокада приводит к расширению сосудов кожи, слизистых, внутренних органов; β₁-блокада – к ↓ сердечного выброса. Поэтому при гипертоническом кризе действует сильно и быстро.

Применение. Больные артериальной гипертензией с ↑ сопротивлением току крови (например, старики), гипертонический криз.

Побочное действие. См. α- и β-блокаторы.

Карведилол

Применение. Хроническая сердечная недостаточность. Механизм. У этих больных компенсаторно активируется симпатическая система для стимуляции сердца. Однако его стимуляция эпинефрином ухудшает функцию. -Блокада ослабляет это действие. Улучшается состояние больных.

Антагонисты дофамина. Это блокаторы: 1) адренергических нейронов, 2) рецепторов дофамина.

Блокаторы адренергических нейронов. См. выше.

Блокаторы рецепторов дофамина

D₁. Не применяются.

D₂: 1) противорвотные, 2) типичные нейролептики.

D₄. Атипичные нейролептики.

Блокаторы рецепторов дофамина будут рассмотрены в соответствующих темах.

Резюме (табл. 9.1)

Таблица 9.1. Применение адренергических антагонистов

Лекарственные средства	Блокада рецептора	Применение
Блокаторы адренергических нейронов
Метирозин, резерпин, гуанетидин	-	Феохромоцитома ↑АД
α-Адреноблокаторы
Феноксибензамин	α1, α2	Болезнь Рейно, эндартериит, акроцианоз, атеросклеротическая гангрена, трофические язвы, пролежни, вяло заживающие раны, обморожения, нейрогенная дисфункция, параплегики, аденома простаты, ↑АД при феохромоцитоме
Фентоламин	α1, α2	Диагностика феохромоцитомы Обморожения
Дигидроэрготамин	α1, α2	Болезнь Рейно, мигрень
Ницерголин	α1, α2	Нарушения мозгового и периферического кровообращения
Празозин, теразозин	α1	↑АД
Доксазозин	α1	↑АД, аденома простаты
Урапидил	α1	↑АД, криз
Пропранолол	β1, β2, β3	Стенокардия, инфаркт миокарда, ↑АД, суправентрикулярная тахи-аритмия, феохромоцитома, ми-грень, тиреотоксикоз
Соталол	β1, β2, β3	Суправентрикулярная тахиаритмия
Надолол	β1, β2, β3	Профилактика мигрени
Пиндолол	β1, β2, β3 (частичный агонист)	Стенокардия, ↑АД, суправентрикулярная тахиаритмия
Ацебутолол	β1 (частичный агонист)	↑АД
Атенолол, метопролол	β1	↑АД
Эсмолол	β1	Инфаркт миокарда, гипертонический криз, суправентрикулярная тахиаритмия
Лабеталол	β, α	↑АД, криз
Карведилол	β, α	Хроническая сердечная недостаточность