6 курс / Эндокринология / Бирюкова_М_С_Эндокринные_заболевания_и_синдромы_Вирилизм

Схема дает представление о том, что наибольший процент женщин с вирильным синдромом имеют гиперандрогенемию, сочетающуюся с бесплодием и гирсутизмом (около 70%); гиперандрогенемия, бесплодие и ожирение наблюдаются приблизительно 30%у больных; еще меньше процент совпадения всех4-х показателей — гиперандрогенемии, ожирения, бесплодия и гирсутизма.

В то же время на рис. 6.4 присутствует зона, указывающая на то, что в некотором числе случаев гирсутизм может иметь место у женщин с ожирением, но без установленной самыми точными методами гиперандрогенемии. Фактически именно такие формы гирсутизма являются идиопатическими в абсолютном понимании этого слова(idios — собственный, особенный, pathos — болезнь).

Связанный с изменениями рецепции и метаболизма тестостерона в коже

Впоследние годы достижения экспериментальной эндокринологии

позволили		сформулировать		понятие	о	так называемых«болезнях ре-
цепции», под которыми подразумеваются клинические случаи эндокри-
нопатий, возникновение которых связано с развивающейся по тем или
иным	причинам		патологией системы			внутриклеточных			рецепторных
белков, отвечающих за поступление гормонов в клетки гормоно-зависимых
или гормоночувствительных тканей(6). При этом, несмотря на то,что
инкреторная		функция гормонпродуцирующего					органа		сохраняется	в
пределах		нормы,	имеются	нарушения		процессов		внутриклеточного
связывания гормона, а значит, и его поступления в клетку-мишень. Ясно,
что	патология		рецепторного			аппарата		сказывается		на	всех
пострецепторных механизмах реализации гормонального сигнала, что в
конечном счете приводит к нарушению чувствительности и изменению
характера ответа таргетных тканей на воздействие гормона-регулятора.
В 70-х годах было опубликовано много исследований, доказавших
существование белков-рецепторов андрогенов в							фибробластах кожи			и
клетках ее дериватов— волосяных фолликулов, сальных и потовых желез
(14,19,20,24,25). В этот же период было показано наличие в клетках кожи
ферментных		систем, обеспечивающих			превращение андростендиона и
тестостерона в целый ряд функционально-активных метаболитов(29,31,
32,34). Накопленные данные позволили предположить, что в некоторых
случаях гирсутизм является следствием повышенной чувствительности
периферических тканей к андрогенам.
Рассматривая этот механизм как первичный в патофизиологии гирсу-
тизма,	некоторые		авторы (35)	настаивают		на том,	что	термин «идио-

патический гирсутизм» должен быть заменен определением« первичный кожный вирилизм», поскольку не исключено, что у ряда больных усиление

144

рецепции и метаболизма андрогенов в коже служит причиной, а не следствием избыточного продуцирования мужских половых гормонов.

С целью уточнения некоторых«кожных» аспектов в патогенезе вирилизма нами был проведен ряд исследований по изучению особенностей связывания и метаболизма тестостерона кожей секс-зависимых областей у гиперандрогенизированных и здоровых женщин.

Для исследования специфической связывающей способности клеток кожи по отношению к тестостерону нами обследовано272 женщины с различными формами вирильного синдрома и с идиопатическим гирсутизмом в возрасте от 18 до 40 лет, из них 260 больных и 12 здоровых. Среди больных было90 женщин с вирильным синдромом различного генеза, 146 женщин — с синдромом Штейна-Левенталя через1-1,5 года после операции и 24 женщины — с идиопатическим гирсутизмом.

Больные с идиопатическим гирсутизмом были разделены на 2 группы:

1)с выраженным повышением уровня тестостерона в плазме крови;

2)с незначительным увеличением уровня этого гормона.

Материалом для исследования служила кожа лобковой области. Способность кожи связывать тестостерон изучали по оригинальной методике (см.гл. 2). У всех больных радиоиммунологическим методом определяли уровень тестостерона в крови.

Полученные результаты подвергнуты статистической обработке и сопоставительному анализу (Табл.6.2). Нами было обнаружено, что содержание тестостерона в плазме крови у всех обследованных больных выше, чем у здоровых. Связывание же экзогенного тестостерона клетками кожи нелеченных женщин с вирильным синдромом значительно меньше, чем у женщин контрольной группы.

Уженщин с идиопатической формой гирсутизма связывыающая активность клеток кожи по отношению к тестостерону была выше, чем у неоперированных больных с синдромом склерокистозных яичников, но ниже, чем у здоровых.

Убольшинства больных с АГС обнаружено наиболее выраженное снижение рецепции тестостерона в коже по сравнению со всеми обследованными больными и здоровыми женщинами.

Убольных, оперированных по поводу СКЯ, связывающая способность

кожи значительно возросла, почти достигая уровня контроля.

При сопоставлении показателей связывания экзогенного тестостерона клетками кожи и уровня эндогенного гормона обнаружено, что чем выше уровень тестостерона в плазме крови, тем ниже связывающая способность кожи по отношению к его экзогенному аналогу.

Полученные результаты позволяют прийти к выводу, что исследования в описанной постановке дают возможность определить количество тестостеронсвязывающих мест в клетках кожи, не занятых эндогенным гор-

145

моном. Об этом особенно убедительно свидетельствуют изменения этого

показателя у больных яичниковой формой СКЯ до и			после операции.
Резкое снижение содержания гормона		в крови этих больных после
операции приводит к увеличению	свободных мест для специфического
связывания тестостерона в клетках	кожи, в	результате чего	значительно

возрастает захват Н3-тестостерона из среды инкубации.

У ряда больных с идиопатической формой гирсутизма(2-я гр.) при низком уровне эндогенного тестостерона также имело место активное связывание его экзогенного аналога. Однако у многих женщин с идиопатическим гирсутизмом (1-я гр.) высокий уровень тестостерона сочетался

3

с повышением способности клеток кожи связывать-тестостеронН из среды инкубации.

Последнее, с нашей точки зрения, убедительно свидетельствует об изменениях в механизме связывания андрогенов в клетках кожи у части гирсутных больных. Заключаются ли эти изменения в возрастании количества или в изменении качества белков(рецепторов андрогенов) — вопрос остаётся открытым.

В связи с тем, что реализация гормонального сигнала тестостерона на уровне чувствительной клетки зависит не только от его рецепции, но и от дальнейших метаболических превращений, нами изучена активность фермента 5а-редуктазы, ответственного за превращение данного андрогена в 5а-восстановленные метаболиты. Предпосылкой для этих иссле-

дований	послужили результаты работ		некоторых авторов(36),	обнару-
живших	в коже женщин, страдающих гирсутизмом, большое количество
активных		андрогенов — тестостерона,	дигидротестостерона,	андро-

стандиолов, в то время как у здоровых женщин среди метаболитов андрогенов преобладали слабые 17-КС.

Для исследования 5а-редуктазной активности клеток кожи женщин мы

использовали метод	Дюбе(15), позволяющий по	разности	между
количеством импульсов меченого тестостерона, внесенного в среду ин-
кубации гомогената	кожи, и количеством импульсов	меченого	тесто-

стерона, снятого с хроматографической пластинки, оценить как начальную скорость распада гормона, зависящую только от активности 5а-редуктазы, так и скорость дальнейшего метаболического превращения 5а-ДГТ.

Полученные нами данные (Табл. 6.2) показывают, что между скоростью распада тестостерона в коже большинства обследованных ,женщин страдающих гирсутизмом, и превращением гормона в коже здоровых женщин нет статистически достоверного различия(Р>0,05). И только у больных с идиопатической формой гирсутизма распад тестостерона идет интенсивнее, чем в норме (Р<0,05). В то же время5а-ДГТ, обнаруживаемое в коже у всех без исключения больных, значительно ниже, чем у здоровых женщин. Поскольку в реакции распада тестостерона принимает участие фермент 5а-редуктаза, то из результатов наших исследований можно сде-

146

Уровень тестостерона в плазме крови, показатели активности его связывания и метаболизма							Таблица 6.2
	в коже женщин с вирильным синдромом
		Коли-	Тестостерон	Связывание	Скорость		Количество
		чество	в плазме	тестостеро-	распада тес-		5а -ДГТ,
Заболевание		набл.	крови,	на, фмоль/	тостерона,		фмоль/100 мг
			нмоль/л	мин/100 мг	фмоль/мин/		ткани
				ткани	100 мг ткани
Адреногенитальный синдром		18	23,30±3,64	27,10±3,10	133,63±7,75*		1,50±0,32
Синдром Штейна-Левенталя		18	13,29±2,77	47,12±4,41	137,53±6,12*		2,28±0,91
(надпочечниковая форма)
Синдром Штейна-Левенталя		54	21,32±4,51	38,7±4,63	150,97±5,64*		3,57±0,82
(яичниковая форма) до операции		146	2,64±0,17	124,9±4,63	145,22±6,41*		5,22±1,68
Синдром Штейна-Левенталя
(яичниковая форма) после операции		16	13,30±1,28	89,52±11,84	167,52±7,67		5,99±1,65
Идиопатический гирсутизм
(1-я группа)		8	2,1010,26*	78,12±5,72	151,54±7,24		7,74±1,83
Идиопатический гирсутизм
(2-я группа)
Здоровые женщины		12	1,74±0,35	135,9±14,18	134,50±7,33		18,61±1,85

Примечание: Р <0,05 по сравнению с нормой во всех случаях, кроме отмеченных*

лать вывод о повышении активности этого фермента только при -идио патическом гиперсутизме. Отмеченный же усиленный распад 5а-ДГТ у всех больных свидетельствует об активизации оксистероиддегидрогеназ, принимающих участие в превращении 5а-ДГТ в андростандиолы.

Активный распад тестостерона по пути образования5 -ДГТ в коже больных с гирсутизмом был отмечен также другими исследователями(29). Одновременно эти авторы обнаружили, что уровень 5а-ДГТ в плазме крови больных с гирсутизмом не изменяется, в то время как суточная экскреция

андростандиолов возрастает.
Сопоставление	результатов	собственных	исследований	с	данными
указанных авторов позволяет понять причину обнаруженной нами низкой
концентрации	5а-ДГТ в коже	женщин, страдающих гирсутизмом,			и

высокого уровня андростандиолов в крови таких больных. Образующийся из тестостерона 5а-ДГТ очень быстро подвергается дальнейшему превращению в андростандиолы, которые насыщают ткани, кровь, выводятся мочой. Весьма вероятно, что именно андростандиолы являются тем универсальным фактором, который стимулирует рост волос у женщин по мужскому типу не только при идиопатической, но и при других формах гирсутизма.

Таким образом, нами установлено, что у всех женщин с вирильным синдромом происходит интенсивное превращение5а-ДГТ в андростандиолы, в то время как активация связывания тестостерона на внутриклеточных рецепторах характерна только для части больных с так называемым идиопатическим гирсутизмом. Это дает основание говорить о разных тканевых механизмах, вызывающих развитие гирсутизма при вирильном синдроме.

Антиандрогены при гирсутизме

Как следует из всего вышесказанного, подавляющем большинстве случаев гирсутизм является одним из признаков различных форм вирильного синдрома, в патогенезе которого ведущая роль принадлежит гиперандрогенемиям различного генеза, и только у незначительной части женщин может быть поставлен диагноз «идиопатического гирсутизма» или первичного кожного вирилизма(35). Отношение к гирсутизму, как к проявлению системной патологии, определяет подход к терапии этого далеко не «косметического» дефекта.

Обычно в комплекс лечебных мероприятий входит хирургическое вмешательство на яичниках или надпочечниках вместе с медикаментозным воздействием, нормализующим гипоталамо-гипофизарно-гонадные и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковые функциональные связи.

Опыт показывает, что такой подход, снижая андрогенизацию женщин, благотворно сказывается на состоянии их кожных покровов, уменьшая проявления маскулинизации.

Однако часто указанный эффект оказывается недостаточным. А при так называемом кожном вирилизме системные подходы к воздействию

148

на рост волос вообще себя не оправдывают. Вот почему, учитывая большой удельный вес в патогенезе гирсутизма при любой форме вирильного синдрома состояния рецепторных и метаболических систем кожи, в последние годы активно разрабатываются средства, способные блокировать молекулярные механизмы, обеспечивающие реализацию гормонального сигнала андрогенов на уровне клеток-мишеней. По отношению к таким препаратам часто употребляют объединяющее название «антиандрогены».

Под термином «антиандрогены» в его широком трактовании подразумевают вещества, вызывающие подавление андрогенных влияний на стадии синтеза, секреции, транспорта андрогенов, реализации их внутриклеточных эффектов и метаболической инактивации.

В более узком смысле термин«антиандрогены» обозначает те соединения, которые способны конкурировать с андрогенами за места связывания на рецепторных белках клеток-мишеней, т.е. конкурентные антагонисты андрогенов.

Общая характеристика и механизм действия многочисленных -анти андрогенов природного и синтетического происхождения наиболее полно описаны в монографии А.Г.Резникова, С.В.Варги «Антиандрогены» (4).

Авторы приводят данные о химическом строении антиандрогенов, результатах экспериментальных и клинических исследований, их влияния при различных видах гиперандрогенизации. Из монографии можно узнать, что антиандрогенной активностью обладают природные и синтетические вещества — эстрогены, кортикостероиды, гестагены, спиро-нолактоны, анилины. Антиандрогенный эффект может быть связан с уменьшением

биосинтеза		и	секреции	андрогенов, ускорением		их	инактивации,
повышением связывания с белками крови, торможением 5а-редук-тазной
активности, блокадой гормонрецепторного взаимодействия в плазме крови
и на уровне чувствительных тканей.
Антиандрогены бывают стероидного и нестероидного происхождения.
Стероидные			антиандрогены — метилированные			(медроксипроге-
стерона ацетат) и хлорированные производные прогестерона (ципро-терон,
ципротерона			ацетат, хлормадинона		ацетат), фторированные			и
метилированные			дериваты	тестостерона, например, бенортерон (17а-
метил-В-нортестостерон, SHE 7690), топтерон (17а-пропил-тестостерон).
Из	антиандрогенов			нестероидной	природы		наиболее	известны
флутамид (нифтолид) и циметидин.

Принимая во внимание универсальный характер распространения андрогенных рецепторов в клетках-мишенях и единство точек приложения действия андрогенов и антиандрогенов, предполагается, что антиандрогены конкурируют с тестостероном и 5а-ДГТ за места связывания на рецепторных белках и препятствуют накоплению гормонов в ядре. По-

149

добным действием обладает большинство антиандрогенов, при этом по способности вытеснять 5а-ДГТ из связи гормона с рецепторами фибробластов кожи человека антиандрогены могут быть расположены в следующем порядке: спиронолактон > мегестрол ацетат > ципротерона ацетат > эстрадиол > флутамид > циметидин.

Однако эти данные базируются на исследованиях, проведенных in vitro, и не отражают реальную активность веществ при системном применении.

Указанные свойства этого класса антиандрогенов делают их универсальным терапевтическим средством, когда воздействие направлено на устранение действия андрогенов на придатки кожи, независимо от причин, вызывающих гирсутизм (избыточная продукция гормонов, нарушение их транспорта и метаболизма или повышенная к ним чувствительность волосяных луковиц и сальных желез).

Наиболее хорошо изученным и широкоприменяемым антиандрогеном является ципротерона ацетат, входящий в виде действующего начала в препаратах «Андрокур» (табл.) и «Андрокур-депо» (амп.).

Ципротерона ацетат — это синтетический стероид, обладающий прогестеронподобными, антиандрогенными и антигонадотропными свойствами. Использование этого препарата дает наиболее существенные результаты при проведении так называемой реверсивной терапии. Реверсивная (последовательная) терапия показана при лечении больных с гирсутизмом (овариальным, надпочечниковым и идиопатическим), акне, себореей и андрогенным облысением. Согласно рекомендациям фирмы разработ-

чика (Schering, Germany), «Андрокур» при терапии гирсутизма следует применять следующим образом: с 1-го по 10-й день менструального цикла ежедневный пероральный прием 0,1 г ципротерона ацетата (2 табл. «Андрокура»), а с 1-го по 21-й день — 1 таблетка «Диане», в которой ципротерона ацетат содержится в комбинации 0,005с г. этинилэстрадиола. Эстроген необходимо применять ввиду высокой гестагенной активности ципротерона ацетата, вызывающего дисменорею, аменорею или маточные кровотечения. J. Hamerstein с соавторами (1975), анализируя наблюдения за 602 женщинами с симптомами вирилизма, отметил, что гирсутизм уменьшился или инволюционировал полностью у 60-80% женщин после 6-9 мес. лечения; у 70% больных с акне и себореей зафиксировано явное улучшение через3 ме-

сяца после начала лечения, положительный эффект при андрогенном облысении проявлялся у 50% женщин через год систематического лечения. Однако при отмене антиандрогенной терапии возникает рецидив -вири лизма. Применение ципротерона ацетата в комбинации с этинилэстрадиолом при гирсутизме восстанавливает нарушенное состояние фракций андрогенов в крови. Вместе с тем, механизм антиандрогенного действия ципротерона ацетата не известен. Способность его снижать уровень тесто-

150

стерона плазмы крови может быть обусловлена влиянием препарата на андроген-продуцирующие ткани либо на гипоталамо-гипофизарную систему; антиандрогенным эффектом обладает либо сам препарат, либо один из его метаболитов.

Не исключена возможность действия ципротерона ацетата на глобулин, связывающий половые гормоны, и (или) на функциональное состояние печени и почек. Кратковременное (от 2 нед. до 3 мес.) лечение ципротерона ацетатом оказывает лишь незначительное влияние на функции системы гипоталамус-гипофиз-корковое вещество надпочечников.

Терапевтический эффект ципротерона ацетата связывают с усилением периферического превращения дегидроэпиандростерона в андростендиол в период наиболее низкого уровня последнего. Лечение этим препаратом восстанавливает связь между андростендионом и тестостероном, характерную для здоровых женщин.

В механизме антиандрогенного действия ципротерона ацетата, помимо антиандрогенного эффекта, большое значение придают способности его к конкурентному вытеснению андрогенов из клеточных мембран и плазменных рецепторов. Считается, что угнетение под его влиянием роста волос обусловлено прямым действием на рецепторы андрогенов в волосяных фолликулах. Таким образом, несмотря на широкое использование ципротерона ацетата и получаемые при этом благаприятные результаты, применение его следует считать эмпирическим. По существу, лечение ципротерона ацетатом является симптоматическим, поскольку после проведения лечения и его отмены уровень тестостерона в крови возвращается к прежнему, а признаки гирсутизма даже усиливаются. Отдаленные результаты лечения этим препаратом неизвестны, и не исключено, что мужской плод, родившийся от женщины, получавшей ципротерона ацетат, может оказаться феминизированным. Именно по этому рекомендуется его применение с этинилэстрадиолом, что подавляет овуляцию и обеспечивает надежную контрацепцию, а перед началом лечения необходимо убедиться в отсутствии беременности.

К осложнениям реверсивной терапии относятся также общая слабость и недомогание (22%), повышение массы тела (18%), потеря либидо (10%), неприятные ощущения в молочных железах(9,2%), тошнота (9%), головная боль (7,3%), расстройство менструации (3,5%), плохой сон (3,5%) и др. Предполагают, что избежать осложнений может помочь применение антиандрогенов в виде накожных аппликаций в растворах и мазях.

Избыточную продукцию яичниковых андрогенов подавляют синтетическими прогестинами, эстрогенами, а также комбинированным введением этих препаратов, как это описано выше для «Андрокура» и «Диане». С этой же целью применяют оральные контрацептивы. Механизм антиандрогенного действия эстрогенов и прогестинов, а также контрацептивных

151

препаратов заключается в том, что они снижают выработку лютеинизирующего гормона в гипофизе ,иследовательно, продукцию андрогенов в яичниках. Кроме того, эстрогены повышают продукцию тестостерон-эстра- диолсвязывающего глобулина, в результате чего уменьшается содержание в крови свободного, т.е. биологически активного, тестостерона.

Имеется также указание на то, что прогестины обладают способностью подавлять превращение тестостерона в биологически более активный дигидротестостерон.

Отмечаемый многими авторами клинический эффект от применения синтетических прогестинов при гиперандрогенемии яичникового генеза в большинстве случаев является временным. Описаны также различные побочные явления, связанные с длительным применением прогестинов в контрацептивных целях (наступление аменореи, дистрофические изменения в фолликулах). Известно, что синтетические прогестины стимулируют секрецию пролактина. Имеются также сообщения о том, что прогестины могут усиливать рост волос.

Вмонографии У. Майнуоринга "Механизм действия андрогенов"(3), а также в работах А.Г.Резникова, С.В.Варги с соавторами(4) обращено внимание на нестероидное веществофлутамид (нифтолид), "отвечающее трем важнейшим требованиям, предъявляемым к препаратам антиандрогенного действия: слабая токсичность, незначительный гормональный эффект и высокое сродство к рецепторной системе".

Сотрудниками Киевского НИИ эндокринологии и обмена веществ под руководством А.Г. Резникова предложены кремы и мази, содержащие в качестве активного начала нифтолид.

Врезультате изучения нами механизма антиандрогенного действия нифтолида на клетки кожи женщин с гирсутизмом обнаружено, что данное вещество значительно снижает связывание тестостерона клеточными -ре цепторами, за счёт чего количество этого гормона в клетках уменьшается.

На активность 5а-редуктазы нифтолид не влияет и скорость, которой поступивший в клетки тестостерон превращается 5вадигидротестостерон, под его влиянием не изменяется. Однако нифтолид значительно подавляет процесс превращения дигидротестостерона в андростандиолы.

За счет этого количество дигидротестостерона, обнаруживаемого в коже, обработанной нифтолидом, значительно возрастает и приближается к норме.

Следовательно, нифтолид, снижая содержание тестостерона в клетках и замедляя превращение 5а-дигидротестостерона в андростандиолы, способствует нормализации процессов обмена андрогенов в коже, что и дает клинический эффект при гирсутизме.

Группой итальянских исследователей (28) было показано, что флутамид (нифтолид), применяемый ежедневно в дозе375 мг на протяжении4-х месяцев, значительно улучшает состояние кожных покровов у пациенток с

152

классическим идиопатическим гирсутизмом, при этом уровень тестостерона и его свободной фракции у больных снижается в2 раза. Параллельно у женщин со склерокистозом яичников, наряду с отмеченными влияниями, нифтолид приводит к падению концентрации ДГЭА-с и андростендиона, повышает содержание секс-стероидсвязывающего глобулина в плазме крови. Авторы пришли к выводу, что флутамид обладает не только конкурентной активностью по отношению к рецепторам андрогенов, но и способен модулировать продукцию и/или метаболизм последних.

Виностранной литературе появляются все новые сообщения об успешном применении известного мочегонного препаратаспиронолактона (верошпирона) для системной терапии гирсутизма. Ранее верошпирон применяли в дозе 50-100 мг/сутки отдельно и в комбинации с тиреоидином (25-50 мг/сутки), как веществом, повышающем секс-стероидсвязывающую активность плазмы крови; выраженный эффект наступал при непрерывном и длительном применении препарата. В настоящее время применяют низкие дозы спиронолактона (50 мг/сутки) в сочетании с дексаметазоном 176 мг/сутки), чем достигается пролонгация антиандрогенного действия препарата. У пациенток, получающих такую комбинацию, антигирсутный эффект сохранялся более года после отмены препаратов(12), при этом у 61% случаев имело место восстановление фертильности (37).

Положительные и продолжительные антигирсутные эффекты оказывает спиронолактон и при комбинации с Диане35 (23). Что же касается средств топического (местного) применения, то в последние годы предпринимаются попытки лечения гирсутизма с помощью антигрибкового (и как выяснилось — частично антиандрогенного) препарата—кето- коназол. Накапливаются данные, свидетельствующие об относительной эффективности и безопасности применения кремов с этим препаратом при гирсутизме и себорее (22).

Вто же время относительно финастерида—препарата, обладающего способностью подавлять 5а-редуктазную активность в андроген-чувст- вительных клетках, высказано мнение о его низкой терапевтической активности при гирсутизме (13).

Таким образом, опыт применения антиандрогенов для лечения гирсутизма, накопленный в передовых клиниках мира, свидетельствует о большой перспективности этого класса веществ. Однако сложность проблемы вирилизации у женщин не позволяет до настоящего времени предложить универсальную схему лечения гирсутизма. В каждом отдельном случае врач должен исходить из анализа конкретной ситуации и соответственно определять стратегию терапии. Тем временем поиск оптимальных путей борьбы с вирилизацией и работы по созданию высокоэффективных средств для лечения гирсутизма продолжаются.

153