6 курс / Эндокринология / Инсулиновая_резистентность_и_роль_гормонов_жировой_ткани_в_развитии
.pdfется более выраженным лечебным эффектом, по сравнению с монотерапией указанными препаратами.
Нами проведено исследование по изучению терапевтической эффектив ности и безопасность актоса (пиоглитазона) у 85 больных сахарным диабетом типа 2, из которых 30 пациентов получали актос в виде монотерапии и 55 - ком бинированной терапии (актос+метформин -25 больных и актос+глибенкламид - 28 больных). В группе больных, получавших монотерапию актосом в течение 3-х мес уровень гликемии натощак снизился с 10,2+2,8 до 8,6+2,2 (-1,6+ 2,2; Р=0,001) ммоль/л; содержание НЬА1с -с 8,6 +1,4 до 7,3+1,2 (-1,3+1,2; Р=0,001) %; И Р И - с 24,5+13,5 до 20,3+10,9 (-4,1 + 12,2; Р=0,095)мкЕД/мл; ИИР - с 10,6+ 6,4 до 7,4+3,8 (-3,2+5,4; Р=0,001), а показатели ФАБ повысились - с 91,4+59,0 до 101,1 +75,3 (+9,7+60,4; Р=0,235).
В группе больных, находящихся в течение наблюдаемого периода на комби нированной терапии показатели гликемического контроля также улучшились. При этом уровень гликемии натощак снизился с 9,9+2,7 до 8,2+2,0 (-1,7+ 2,3; Р=0,001) ммоль/л; содержание НЬА1с -с 8,4 +1,2 до 7,6+1,1 (-0,8+0,8; Р=0,001) %; И Р И - с 20,8+11,4 до 15,3+6,4 (-5,5+9,9; Р=0,001)мкЕД/мл; ИИР - с 9,3+5,9 до 5,6+2,9 (-3,7+5,7; Р=0,001), а показатели ФАБ повысились - с 78,8+68,2 до 81,8+62,8 (+3,0+44,6; Р=0,631). У больных, получавших актос+глибенкламид и актос+метформин показатели снижения гликемии, НЬА1с, ИРИ и ИИР досто верно снизились и практически не отличались между собой. Показатели ФАБ у больных, получавших актос+глибенкламид повысились с 77,3+64,3 до 85,9+66,7 (+8,7+46,8; Р=0,344), а у больных, получавших актос+метформин снизились - с 80,5+73,7 до 77,1 +77,1 +59,2; (-3,3+42,0; Р=0,7).
Изучение обмена липидов в процессе лечения показало, что у больных, по лучавших комбинированную терапию, содержание общего холестерина в сыво ротке крови снизилось с 5,6+1,1 до 5,3+1,0 (-0,3+0,9; Р=0,086) ммоль/л; триглицеридов - с 1,9+0,9 до 1,7+0,7 (-0,2+0,8; Р=0,145) ммоль/л; ЛНП - с 3,6+0,9 до 3,5+0,8 (-0,1+0,7; Р=0,354), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,2 до 1,4+0,5 (+0,2+0,5; Р<0,001) ммоль/л.
У больных, получавших монотерапию актосом указанные показатели измени лись подобным образом и уровень общего холестерина в сыворотке крови снизил ся с 5,7+1,3 до 5,5+1,2 (-0,2+1,1; Р=0,863) ммоль/л; триглицеридов - с 2,2+1,3 до 1,9+0,9 (-0,3+1,2; Р=0,319) ммоль/л; ЛНП-сЗ,5+1,0доЗ,5+0,9 (-0,1+1,1;Р=0,764), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,3 до 1,5+0,7 (+0,3+0,7; Р<0,02) ммоль/л.
Более выраженное влияние актоса на обмен липидов в организме отмеча лось при комбинированном применении его с метформином, по сравнению с больными, получавшими лечение актосом в сочетании с глибенкламидом. Так, у больных, получавших терапию актоса с метформином уровень общего хо лестерина в сыворотке крови снизился с 5,6+1,0 до 5,3+0,9 (-0,4+0,9; Р=0,059) ммоль/л; триглицеридов - с 2,0+1,0 до 1,6+0,7 (-0,3+0,7; Р=0,153) ммоль/л; ЛНП - с 3,6+0,7 до 3,3+0,7 (-0,4+0,9; Р=0,015), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,3 до 1,4+0,6 (+0,3+0,6; Р<0,001) ммоль/л, а больных, получавших лечение актоса в комбинации с глибенкламидом содержание общего холестерина в сыворот ке крови снизился с 5,5+1,3 до 5,5+1,2 (-0,2+1,0; Р=0,307) ммоль/л; триглице ридов - с 1,8+0,7 до 1,7+0,8 (-0,0+0,9; Р=0,787) ммоль/л; ЛНП - повысилось
71
с 3,5+1,0 до 3,6+0,9 (+0,1+0,8; Р=0,66), а уровень ЛВП повысился с 1,2+0,2 до 1,4+0,3 (+0,2+0,4; Р<0,021) ммоль/л.
Показатели функции печени в процессе проводимой терапии оставались в пределах нормы и содержание АЛТ в сыворотке крови больных, получавших комбинированную терепию, снизилось с 27,9+14,23 до 23,75+11,7 (-4,1+10,9; Р=0,012) МЕ/л; ACT - с 25,2+13,5 до 21,6+0,8 (-3,4+14,4; Р=0,143) МЕ/л; а у больных, получавших монотерапию уровень АЛТ в сыворотке крови больных, получавших комбинированную терапию, снизился с 26,1+10,3 до 23,1+10,4 (- 3,5+8,2; Р=0,031) МЕ/л; ACT умеренно повысился - с 23,9+15,3 до 24,9+15,5 (+0,9+16,5; Р=0,786) МЕ/л, что свидетельствует о безопасности актоса.
У больных, получавших актос в виде монотерапии, масса тела умеренно сни зилась с 88,3+16,9 до 86,7+14,6 (-0,8+3,2; Р=0,576) кг; а у больных, получавших комбинированную терапию масса тела увеличилась с 85,7+1,3 до 86,3+12,7 (+0,7+2,2; Р=0,002) кг, при чем у больных, получавших актос в сочетании с глибенкламидом отмечено увеличение массы тела с 82,3+12,0 до 83,0+11,8 (+1,0+2,6; Р=0,012) кг; а у больных, получавших комбинированную терапию актосом в сочетании с метформином масса тела увеличилась с 89,4+12,6 до 90,0+12,8 (+0,5+1,6; Р=0,168) кг.
Помимо этого нами было обслдовано 30 больных (10 - впервые выявленные больные, страдающие сахарным диабетом и 20 больных, у которых на фоне тера пии глибенкламидом или метформином сохранялась декомпенсация углеводного обмена), страдающих сахарным диабетом типа 2. Средний возраст обследован ных больных составил 56+10 лет; средняя длительность заболевания составила 3 года. Обследованные больные имели избыточную массу тела и ИМТ составил 30,5+4,1 кг/м2 . После обследования все больные получали актос в суточной дозе 30 мг 1 раз в сутки в течение 3-х мес. До и после проведенной терапии наряду с биохимическими и другими исследованиями у обследованных больных изуча лось состояние показателей углеводного (гликемия натощак и уровень НЬА1с) и липидного обмена, а также содержание в сыворотке крови лептина, растворимо го рецептора к лептину, грелина, а-ФНО (фактора некроза опухолей), резисти на, индекса инсулиновой резистентности (ИИР) и функциональной активности р -клеток (ФАБ), которые оценивали с использованием метода НОМА.
Монотерапия актосом (пиоглитазоном) сопровождалась улучшением угле водного обмена у обследованных больных, что подтверждалось снижением гликогемоглобина с 8,51 +0,26 до 7,26+0,2% (Р<0,01) и уровня гликемии натощак с 9,83+0,54 до 7,43+0,31 ммоль/л (Р<0,01). Наряду с этим отмечалось снижение
всыворотке крови обследованных больных и показателей липидного обмена: общего холестерина с 5,69+0,20 до 5,13+0,22 ммоль/л (Р<0,01); триглицеридов - с 2,06+0,20 до 1,55+0,08 ммоль/л (Р<0,01); холестерина липопротеидов низкой плотности сЗ,63+0,17 до 3,60+0,15 ммоль/л (РИЗ,9); холестерин ли попротеидов высокой плотности повысился с 1,22+0,04 до 1,66+0,12 ммоль/л (Р<0,01). ИМТ обследованных больных в период терапии актосом незначитель но увеличился с 30,5+4,1 кг/м2 до 30,9+3,9 кг/м2 (Р=0,9). Содержание лептина
всыворотке крови изменилось статистически недостоверно с 41,84+22,85 до 33,55+16,53 нг/мл (Р=0,23), уровень растворимого рецептора к лептину увели чился с 44,51+6,32 до 61,90+20,53 нг/мл (Р=0,0011). Концентрация грелина в
72
сыворотке крови снизилась с 27,78+20,12 до 11,08 нг/мл (Р<0,003), а а-ФНО - с 19,62+16,89 до 14,63+11,95 пг/мл (Р=0,041). Содержание адипонектина в сыворотке крови увеличилось с 20,91+,84 до 45,50+23,36 нг/мл (Р=0,046), а ре зистина с 71,19+46,34 до 29,11+15,78 нг/мл (Р=0,021). При этом ИИР, опреде ляемый по методу НОМА снизился с 10,6+1,07 до 6,7+0,42 (Р<0,01).
Таким образом, монотерапия актосом больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается улучшением гликемического и липидного профиля. Это улуч шение сопровождается повышением чувствительности к инсулину, о чем сви детельствует ИИР, увеличением содержания адипонектина, грелинга, раство римого рецептора к лептину и снижением уровня резистина, а-фактора некроза опухолей в сыворотке крови обследованных больных.
Применение актоса (пиоглитазона) в качестве монотерапии и комбиниро ванной (с препаратами сульфонилмочевины или метформином) терапии поз воляет значительно улучшить показатели компенсации углеводного обмена, что было достигнуто почти у 90% больных в группе монотерапии и у 80% больных в группе больных, получавших комбинированную терапию. Улучшение гликеми ческого контроля реализуется через повышение чувствительности перифери ческих тканей к инсулину, что подтверждается изменением параметров мате матической модели оценки инсулинорезистентности по методу НОМА. Помимо этого, отмечено положительное влияние актоса на метаболизм липидов, что проявляется увеличением содержания холестерина ЛВП и снижением уровня триглицеридов в сыворотке крови обследованных больных.
Проведенные исследования позволили установить новые аспекты действия агонистов PPARy-рецепторов, что расширяет применение препаратов этой группы при терапии сахарного диабета. Так, показано, что агонисты оказыва ют влияние на ангиогенез, который различен в различных тканях организма и стимуляция этого процесса лежит в основе некоторых сосудистых осложне ний диабета, в частности ретинопатии. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР или VEGF) является ключевым регулятором внутриглазных ангиогенных заболеваний, к которым относятся диабетическая ретинопатия, воз растная дегенерация макулы и преждевременная ретинопатия. СЭФР функци онирует как фактор, влияющий на проницаемость капилляров и ангиогенеза, осуществляющий свое специфическое влияние почредством взаимодействия с соответствующими рецепторами (VEGFR1 или fit-1: VEGFR2 или KDR/flk-1 и VEGFR3). Считается, что рецептор СЭФР 2 типа (VEGFR2 или KDR) вовлечен в эмбриональный, неонатальный и патологический ангиогенез, постнатального периода (P. Carmeliet, 2000). Как показали исследования Т. Murata и соавт. (2001) тиазолидиндионы ингибируют интраокулярный ангиогенез. Дальнейшия исследования этих исследователей показали, что пиоглитазон или 15-d PGF2 свое специфическое антиангиогенное влияние оказывают посредством сниже ния экспрессии гена KDR, так как именно рецептор СЭФР 2 типа опосредует основное ангиогенное влияние СЭФР (Y Sassa и соавт,2004). Пиоглитазон и 15 деокси Д (12,14) простагландин F2 дозозависимо ингибируют Sp1, но не Sp3 (промоторные области гена KDR). Результаты этих исследований позволили авторам высказать предположение, что PPARyl обладает бифункциональны ми свойствами в регуляции экспрессии гена KDR, опосредуя различные взаи-
73
моотношения между Sp1 и Sp3. Можно ожидать, что следующим этапом будут работы подтверждающие влияние пиоглитазаона на профилактику и снижение скорости развития диабетической ретинопатии.
Таким образом, проведенные экспериментальные и клинические исследо вания, включая и исследования, проведенные нами, показывают, что пиоглитазон является новым эффективным сахароснижающим препаратом, который может использоваться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами (ПСМ, метформин, акарбоза, инсулин). Наряду с этим при лече нии пиоглитазоном наблюдается тенденция к нормализации липидного обме на и, в первую очередь, триглицеридов и холестерина ЛВП. Препарат хорошо переносится и не обладает гепатотоксичностью. Его применение показано при СД типа 2, который, как известно, сопровождается инсулинорезистентностью.
Авандиа или росиглитазон также относится к препаратам из группы тиазолидиндионов, который широко применяется в клинической практике. В апреле 1999г., после проведения многолетних, многоцентровых и широкомасштабных клинических исследований, розиглитазон был зарегистрирован в Мексике, в мае того же года в США (Администрация по питанию и лекарственным препаратам Департамента здравоохранения США - FDA) и в июле 2000г. - в Европейском Со юзе (Европейское агенство по изучению медицинских продуктов - ЕМЕА).
Росиглитазон быстро и практически полностью абсорбируется в желудоч но-кишечном тракте, биодоступность которого составляет от 86 до 106%, в среднем - 99% (P. J. Сох и соавт.,2000). Прием пищи и рН желудочного сока не влияют на абсорбцию розиглитазона в желудочно-кишечном тракте. После вса сывания из кишечника, около 99,8% розиглитазона комплексируется с белками плазмы, в основном, с альбумином. Максимальная концентрация препарата
вплазме (Сма]<с) -около 152 мкг/л2, время максимальной концентрации (Тмакс)
-около 1 часа, период полувыведения (t ХЛ) -3-4 часа. Эти показатели не зави
сят от дозы препарата и не получены данные, свидетельствующие о возможном накоплении препарата в организме человека.
Как и многие ксенобиотики, розиглитазон метаболизируется изоферментами системы Р450. У человека идентифицировано более 30 Р450, которые ответственны за метаболизм более чем 150 лекарственных веществ, при чем около 50% из них в процессе обмена катализируются с участием CYP3A4. Изофермент CYP3A4 метаболизируют такие лекарственные препараты как стерои ды (дексаметазон, гидрокортизон, эстрадиол, прогестерон, тестостерон), блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, дилтиазем, фелодипин, нисолдипин, нитрендипин), иммуносупрессоры (циклоспорин, FK506), бензодиазепины (мидазолам, триазолам, алпразолам), макролидные антибиотики (эритроми цин, кларитромицин), аналгетики (фентанил, алфентаил), ингибиторы синтеза холестерина (ловастатин, симвастатин), глитазоны (троглитазон, пиоглитазон), а также виагра (силденафил), верапамил и др. Следует отметить, что троглита зон и пиоглитазон метаболизируется изоферментом CYP450 ЗА, тогда как ро зиглитазон - в основном CYP4502C8. Участие различных ферментных систем в механизмах обмена указанных тизолидиндионов, может объяснять появление нежелательных или побочных явлений, возникающих у больных при одновре менном назначении других препаратов.
74
Метаболизм росиглитазона происходит преимущественно в печени путем N- деметилирования и гидроксилирования с последующей конъюгацией с серной и глюкуроновой кислотами, при участии ферментов системы цитохрома Р450, преимущественно, - CYP2C8 и в меньшей степени - CYP2C9, не угнетая при этом другие изоферменты системы цитохрома Р450, включая CYP3A4 (S. J. Baldwin и соавт.,1999). Основным метаболитом розиглитазонаявляется неактивный парагидроксисульфат, который почти полностью (>99,99%) комплексируется с белками.
Средний объем распределения составляет около 14 л, а клиренс - 3 л/час. Около 64% розиглитазона экскретируется с почками и 25% - через желудочно-ки шечный тракт. Как уже отмечалось, прием пищи не влияет на его метаболизм, по этому препарат можно принимать во внутрь вне зависимости от времени приема пищи (М. I. Freed и соавт.,1999). Фармакокинетика росиглитазона не изменяется как у больных с почечной недостаточностью (М. С. Chapelsky и соавт.,1999), так
иу больных, находящихся на гемодиализе (К. Thompson и соавт.,1999). Однако, при выраженных и значительных нарушениях функции печени отмечается более
высокое Смакс и удлинение периода полувыведения препарата (А. К. Miller и со авт.,1999), что позволяет не рекомендовать клиническое применение росиглита зона у больных сахарным диабетом в сочетании с заболеваниями печени. Росиг литазон не влияет на фармакокинетику метформина (R. A. Di Cicco и соавт.,2000а), дигоксина (R. A. Di Cicco и соавт,2000b), нифедипина (R. Z. Harris и соавт.,1999)
идругих препаратов, таких как фарфарин, ранитидин, паклитаксель, этинилэстрадиол, норэтиндрон, а также лекарственных веществ, применяемых в лечении СД типа 2 (пероральные сахароснижающие препараты, акарбоза, аторвастатин, фибраты). Установлено, что при терапевтических концентрациях розиглитазона в крови отсутствует статистически значимое угнетение других изоферментов сис темы Р450, включая CYP3A4. Представленное является свидетельством того, что
убольшинства больных, получающих росиглитазон, имеется низкая вероятность его взаимодействия с другими одновременно применяемыми препаратами.
Структурно и, в частности, своей боковой цепью, росиглитазон значитель но отличается от других представителей группы тиазолидиндионов, которые оказывают сахароснижающее действие посредством повышения чувствитель ности скелетных мышц, печени и жировой ткани к инсулину, при отсутствии прямого влияния на стимуляцию секреции инсулина р-клетками островка под желудочной железы (С. Day, 1999). Росиглитазон является высоко селективным PPARy агонистом и его активность в 100 раз превышает таковую у троглитазона и в 30 разчем у пиоглитазона.
Исследования, проведенные в клеточной культуре на интактных мышиных 3T3-L1 или адипоцитах человека (P.W.Young и соавт., 1998) показали, что йоди рованный изотоп росиглитазона обладает высокой активностью к рецепторам PPARy и для 50% блокирования (IC50) комплексирования изотопа росиглитазо на с соответствующим рецептором в указанных клеточных культурах требуется нативный розиглитазон в концентрации 4 нмоль/л (для мышиных) и 10нмоль/л (для человеческих адипоцитах), тогда как у метформина отсутствует способ ность его комплексирования с указанными рецепторами адипоцитов. При чем у росиглитазона аффинность к комплексированию с рецепторами выше, чем у пиоглитазона, тогда как у троглитазона аффинность к комплесированию с ре-
75
цептором еще ниже, что, видимо, и объясняет различие в сахароснижающей активности этих препаратов. Изучение степени выраженности сахароснижающего действия тиазолидиндионов in vivo (диабетические и «ожирелые мыши) также показывает, что исходя из их относительной сахароснижающей актив ности препараты следует распределить следующим образом: росиглитазон> пиоглитазон>троглитазон (J. Вегдеги соавт.,1996; RW.Young и соавт., 1998).
Механизм действия росиглитазона, как и других препаратов из этой груп пы, обусловлен его взаимодействием с PPARy (peroxisome proliferator-activated receptor у ), который принадлежит к суперсемейству транскриптиционных фак торов рецепторов ядерных гормонов и который экспрессируется, в основном в белом жире, а у животных - в «буром» жире. Во время стумуляции PPARy комплексируется с «отвечающими» элементами, локализованными в промоторной области многих генов, модулируя при этом ихтранскриптиционную активность.
Экспериментальные и клинические данные показывают, что основное дейс твие тиазолидиндионов осуществляется в жировой ткани, где они оказывают стимулирующее влияние на дифференцировку адипоцитов, способствуя ус корению процессов адипогенеза. Однако, имеется ряд убедительных данных о том, что этот класс препаратов имеет не только периферическое, но и цен тральное действие. Так, установлено, что росиглитазон оказывает влияние на метаболизм глюкозы в печени (S. L. Grossman и J. Lessem, 1997) и мышцах. Это действие росиглитазона, вероятнее всего, опосредуется через влияние на уровень жирных кислот или гормонов жировой ткани (лептин, адипонектин или а-ФНО). При СД типа 2 постоянно имеется гипертрофия адипоцитов в белой жировой ткани, что сопровождается повышением содержание СЖК, лептина и а-ФНО в сыворотке крови (Y. Miyazaki и соавт,2001), а стимуляция росиглитазоном PPARy скорости адипогенеза и дифференцировки адипоцитов в жировой ткани сопровождается образованием так называемых «малых» адипоцитов, ко торые более чувствительны к инсулину и имеют сниженную способность к сек реции лептина, а-ФНО и СЖК (С. R. Kahn и соавт,2000).
Изучая влияние росиглитазона на регуляцию экспрессии генов в адипоцитах человека, J. Rieusset и соавт. (1999) впервые продемонстрировали, что стимуля ция PPARy вызывает экспрессию мРНК субъединицы р85а фосфатидилинозитол 3-киназы, которая является одной из важных субъединиц рецептора к инсулину, участвующая в трансдукции биологического действия инсулина, влияя на транс порт и внутриклеточный метаболизм глюкозы. Этот механизм в какой-то мере объясняет влияние тиазолидиндионов на повышение тканевой чувствительнос ти к инсулину. Одновременно со стимуляцией указанного гена, отмечалась экс прессия гена белка 2 типа, разобщающего окислительное фосфорилирование. Известно, что у так называемых «ожирелых» крыс (obese zucker rat) в островках поджелудочной железы происходит патологическая структурная перестройка островка поджелудочной железы, что сопровождается гиперплазией (3-клеток с повышением содержания в них инсулина и дессиминированное (вместо упорядочного), распределение р-клеток. Дача таким животным розиглитазона спо собствует восстановлению нормальной структуры островка поджелудочной же лезы, предупреждает развития у них нефропатии и описанных выше изменений в островках поджелудочной железы (R. E. Buckingham и соавт,1998).
76
Дальнейшим подтверждением прямого влияния росиглитазона на секретор ную активность р-клеток были исследования С. Yang и соавт., 2001), в которых показано, что розиглитазон в дозе 0,045-4,5 мкгмоль/л стимулировал секре цию и высвобождение инсулина, статистически достоверно повышая как пер вую (на 80,7%), так и вторую фазу (на 52,4%) его секреции. Указанное влияние росиглитазона проявлялось как при концентрации глюкозы 6 ммоль/л, так и при концентрации - 10 ммоль/л. Это влияние розиглитазона достоверно угнеталось применением ингибитора (LY294002), который специфически блокирует дейс твие фосфатидилинозитол 3-киназы. Потенцирующее влияние розиглитазона на вторую фазу секреции инсулина может быть как следствием повышения экс прессии транспортеров глюкозы -ГЛЮТ-2 (Н. I. Kim и соа вт.,2000), количество которых увеличивается под влиянием троглитазона и 9-cis ретиноивой кислоты, так и стимулирующим его влиянием на экспрессию белков фосфатидилинози тол 3-киназы. Не исключается, что розиглитазон способствует экспресии генов ГЛЮТ-2 и фосфатидилинозитол 3-киназы. Данные, полученные С. Yang и соавт. (2001) четко продемонстрировали прямое влияние росиглитазона на секрецию инсулина, при чем механизм его действия отличается от хорошо известного влияния глюкозы на процессы биосинтеза и секреции инсулина, т.е. росиглитазон и глюкоза оказывают стимуляцию секреции инсулина в р-клетках различ ными механизмами. Интересным являются наблюдения L. Chao и соавт. (2000), которые показали, что у мышей с высокой гипергликемией, гиперлипидемией и инсулиновой резистентностью, но при отсутствии у них жировой ткани, на значение росиглитазона восстанавливало нарушенный липидный обмен, тогда как изменения углеводного обмена и секреции инсулина оставались без изме нений. Эти исследования являются свидетельством того, что наличие жировой ткани в организме необходимо для проявления антидиабетических эффектов розиглитазона, но не для коррекции нарушений обмена липидов.
Росиглитазон как и другие препараты из группы тиазолидиндионов спо собствует увеличению массы тела и ИМТ, в основном за счет увеличения под кожно-жирового депо, при этом снижается количество висцерального депо и степень выраженности печеночного стеатоза (гепатоза) и гепатомегалии (D. G. Carey и соавт.,2000). Однако это побочное действие росиглитазона может быть уменьшено или даже полностью нивелировано, при одновременном примене нии у больных низкокалорийной диеты (В. С. Richard и соавт.,2002). Длитель ная терапия тиазолидиндинонами может сопровождаться увеличением объема циркулирующей плазмы при снижении концентрации гемоглобина в крови (ре зультат разведения), что сопровождается задержкой жидкости в организме, наблюдавшейся как у здоровых добровольцев, получавших в течение 8 недель по 8 мг препарата в сутки, так и у больных сахарным диабетом типа 2 (М. А. Капп и соат.,2002). По данным P. Dogterom и соавт., 1999) росиглитазон не влияет на эритропоэз или на преждевременную деструкцию эритроцитов.
Применение росиглитазона у больных сахарным диабетом типа 2 в дозе 4 или 8 мг/сут (один или два раза в день) сопровождалось статистически достовер ным снижением гликемии как натощак (на 0,9-2,1 ммоль/л на дозе 4 мг и на 2-3 ммоль/л на дозе-8 мг), так и через 2 часа после приема пищи, а также -уровня гликозилированного гемоглобина (на 0,3% на дозе 4 мг и на 0,6-0,7% на дозе 8 мг
77
) [Y Miyazaki исоавт,2001; J. J. Holan исоавт.,2000]. Следует отметить, что сниже ние гликемии крови наступает лишь через 2-4 недели от начала терапии, а сни жение гликозилированного гемоглобина - после 8-й недели лечения. М .A. Khan и соавт. (2002) провели сравнительную оценку эффективности росиглитазона и пиоглитазона у больных сахарным диабетом типа 2, которым до этого проводи лось лечение троглитазоном. Терапия росиглитазоном проводилась 60 больным (33 женщины и 27 мужчин) в суточной дозе 2-8 мг, а пиоглитазон 15-45 мг (в за висимости от предыдущей дозы троглитазона). У больных обеих групп после 4-х месяцев лечения уровень гликозилированного гемоглобина в крови остался на исходном уровне, но при этом у всех больных отмечалось увеличение почти на 2 кг массы тела. У больных, получавших лечение пиоглитазоном, улучшился липидный профиль, тогда как в группе больных, леченных росиглитазоном, уровень содержания липидов в сыворотке крови практически не изменился.
Росиглитазон обладает еще одним положительным эффектом, который по ложительно влияет на образование тепловой энергии за счет энергии жировой запасов организма. Назначение розиглитазона сопровождается стимуляцией экспрессии митохондриальных белков типа 1 и 2, разобщающих окислительное фосфорилирование (J. E. Digby и соавт,2000), которая в основном наблюдается в преадипоцитах подкожно-жировой ткани. Функция этих белков заключается в разобщении окисления жирных кислот от процессов синтеза АТФ, способствуя переходу энергии в тепло. Одновременно со стимуляцией экспрессии этих бел ков, росиглитазон оказывает значительное влияние на процессы дифференцировки адипоцитов. Следует указать, что розиглитазон оказывает не идентичное влияние на дифференцировку адипоцитов из преадипоцитов в жировой ткани висцерального или подкожного депо. Как установлено van Harmelen и соавт. (2002), секреция лептина была в три раза выше, а норадреналином стимули рованный липолиз был в 6 раз ниже в подкожно-жировой ткани по сравнению с жировой тканью сальника, тогда как секреция аФНО и базальный липолиз в преадипоцитах из обоих жировой депо был одинаков. С одной стороны, авто ры продемонстрировали различное влияние росиглитазона на дифференци ровку преадипоцитов в адипоциты в жировой ткани сальника (висцеральное депо) и подкожно-жирового депо, а с другой стороны, показано, что на диф ференцировку адипоцитов, помимо, внешних факторов (различные глитазоны) оказывают влияние и различные внутренние (генетические) факторы, которые программируют процессы дифференцировки зрелых форм адипоцитов из раз личных предшественников периферических тканей, которые в свою очередь находятся под контролем эндокринно-метаболических процессов двух специ фических депо жировой ткани. Росиглитазон, таким образом, не только in vitro, но и у больных сахарным диабетом типа 2 селективно влияет на дифференци ровку преадипоцитов в адипоциты в подкожно-жировом депо, не влияя на эти процессы в висцеральном жире. Увеличение на 3% массы тела больных сахар ным диабетом типа 2, получавших росиглитазон, происходило за счет подкож- но-жировоп, а не висцерального жира (М. Banerji и соавт.,2001).
Сравнивая эффекты действия росиглитазона и метформина на жировые депо организма, D. E. Kelley и соавт. (2002) показали, что под влиянием терапии росиг литазоном в течение 4-х мес масса тела увеличилась на 1,1 кг, а на терапии мет-
78
формином отмечалось снижение - на 2,7 кг. Однако количество висцерального жира у больных, получавших росиглитазон, уменьшалось на 10%, тогда как у боль ных, получавших терапию, никаких изменений в параметрах перераспределения жира не отмечалось. В другом исследовании К. A. Virtanen и соавт. (2002) изучали у больных сахарным диабетом типа 2 влияние росиглитазона и метформина на поглощение глюкозы жировой тканью. На фоне приема розиглитазона отмеча лось повышение инсулин-стимулированного поглощения глюкозы в висцераль ную жировую ткань и, особенно, в подкожно-жировую ткань области бедер, что проявляется улучшением чувствительности к инсулину. У больных, получавших метформин, отмечалось уменьшение количества подкожно-жировой клетчатки в области живота с повышением поглощения глюкозы в этой области. Минималь ные изменения указанных показателей отмечались в других жировых депо.
Показано, что повышение СЖК в сыворотке крови больных СД типа 2 сопро вождается повышением степени выраженности инсулиновой резистентности и ухудшением течения диабета (G. Boden, 1999). Тиазолидиндионы, видимо, посредством повышения чувствительности периферических тканей к инсулину модифицируют липолиз, приводя к снижению уровня СЖК в сыворотке крови больных. Так, под влиянием 26 недельной терапии росиглитазоном в дозе 4 или 8 мг в день, L.S. Phillips и соавт.(2001) отметили снижение СЖК на 7% и 19% от исходного уровня, тогда как у больных, получавших плацебо выявлено повыше ние уровня СЖК на 4%. Более выраженное изменение обмена СЖК на фоне те рапии авандиа наблюдалось в исследовании V. Fonseca и соавт.,(2000), в кото ром прием в течение 26 недель препарата в суточной дозе 4 и 8 мг в сочетании с метформином достоверно сочетался со снижением уровня СЖК в сыворотке крови соответственно на 14% и 23 % (Р<0.001), тогда как терапия только мет формином сопровождалась снижением СЖК всего лишь на 0,5%.
Помимо приведенного, установлен еще один эффект положительного вли яния росиглитазона на улучшение течения СД типа 2. Хорошо известно, что у определенной части больных СД типа 2 при длительном течении заболевания развивается вторичная резистентность к препаратам, обладающим секретогенным действием, что сопровождается декомпенсацией углеводного обмена, несмотря на повышение суточной дозы применяпемых лекарственных веществ. Указанное является свидетельством недостаточности функции (3-клеточного аппарата, а объективным подтверждением этого - повышение уровня проинсулина в сыворотке крови и увеличение отношения проинсулин/инсулин. Изме нение этого состояния в сторону уменьшение отношения проинсулин/инсулин в сыворотке крови указывает на восстановление функциональной активности островкового аппарата поджелудочной железы. Изучая влияние росиглитазона на функцию р-клеток у больных СД типа 2, L. E. Porter и соавт. (2000) впервые отметили тенденцию к нормализации отношения проинсулин/инсулин и повы шения уровня инсулина в сыворотке крови, тогда как этот эффект отсутствовал у больных получающих плацебо или глибурид. В последующем это положитель ное влияние росиглитазона было подтверждено F. Ovalle и D. S. H. Bell (2002), которые наблюдали подобный эффект у больных СД типа 2, у которых терапия метформином или сульфонилмочевинными препаратами не приводила к ком пенсации углеводного обмена. Интересным является тот факт, что второй ши-
79
рокоприменяемый препарат из группы тизалидиндионы актос или пиоглитазон не обладает подобным положительным влиянием на функцию островкового ап парата поджелудочной железы (К. Kubo, 2002).
Помимо сахароснижающего действия росиглитазон достоверно уменьша ет степень выраженности инсулинорезистентности, характерной для сахарно го диабета типа 2. Одним из объективных показателем наличия инсулиновой резистентности является повышение скорости образования глюкозы печенью при повышенном уровне инсулина в крови, отражая, таким образом, наличие инсулиновой резистентности в печени. Назначение росиглитазона повышает чувствительность тканей к инсулину и этот эффект усиливается ограничени ем пищи (L Pickavance и соавт.,1999). Под влиянием росиглитазона в жировой ткани наряду с ускорением дифференцировки адипоцитов, на их мембранах происходит увеличение количества рецепторов к инсулину и повышение экс прессии нескольких генов, включая ген ГЛЮТ4, ген синтезы жирных кислот, ген гормончувствительной липазы, ген белка, транспортиоующего жирные кисло ты (G. Moore и соавт.,2002). Применение росиглитазона в дозе от 2 до 8 мг/сут в качестве монотерапии у больных сахарным диабетом типа 2 сопровождалось статистически достоверным снижением инсулинорезистентности, тогда как у больных, получавших глибенкламид (Т. В. Leonard и соавт, 2001) или плацебо (J. Gerich и соавт.,2001), показатели инсулинорезистентности остались без из менений, что подтверждает данные о том, что розиглитазон улучшает гликемический контроль диабета посредством изменения инсулинорезистентности и функциональной активности р-клеток и его эффективность действия является результатом первичного уменьшения гликогенолитического и глюконеогенного компонентов образования глюкозы в печени. Уменьшение степени выражен ности инсулиновой резистентности у больных сахарным диабетом типа 2 под влиянием терапии розиглитазоном снижает на 9 -27% риск развития сердечно сосудистых заболеваний (Т. В. Leonard и соавт, 2001).
Выше отмечалось, что точкой приложения действия тиазолидиндионов яв ляются PPARy рецепторы, которые преимущественно экспрессируются в жи ровых клетках. Несмотря на это уменьшение резистентности к инсулину при их применении отмечается не только в жировой ткани, но и в скелетных мышцах, где степень экспрессии PPARy находится на низком уровне. Эти казалось бы парадоксальные данные могут свидетельствовать о том, что тиазолидиндионы модулируют образование каких-то посредников между жировой мышечной тка нью, которые и оказывают соответствующее влияние на проявление инсулино вой резистентности в перечисленных тканях. Высказывались предположения, что такими ключевыми модуляторами изменения инсулиновой резистентности могут быть лептин (Н. Shimomura и соавт.,1999), аФНО (G. S. Hotamisligil и со авт,1993), адипонектин (Т. Yamauchi и соавт,2001), резистин (С. М. Steppan и соавт, 2001) или СЖК (М. Е. Griffin и соавт.,1999). Имеются убедительные дан ные о том, что содержание липидов в тканях сочетается с наличием инсулино вой резистентности как в мышцах (J. К. Kim и соавт, 2001), так и в печени (L. Ryysy и соавт.,2000). Сравнительно недавно А. В. Mayerson и соавт. (2002) про вели исследование с использованием Н-ядерно-магнитно-резонансной спект роскопии для определения содержания триглицеридов в скелетных мышцах и
80