6 курс / Эндокринология / Механизмы_нейроэндокринной_регуляции_Угрюмов_М_В_1999

Перинатальный период, дни

Рис. 82. Содержание в среде пролактина при инкубации только гипофизов (/) или совместно гипофизов и гипоталамусов (2) плодов и неонатальных крыс [Khorram et al., 1984]

П - постнатальный день; Э - эмбриональный день. * - достоверные различия

		Что касается данных о вовле-
		чении нейрогормонов в первона-
		чальную	регуляцию	секреции
		пролактина, то они в основном
		получены in vitro и, следователь-
		но, носят косвенный		характер.
		Так, показано, что у крыс экзо-
		генный ТРГ способен стимулиро-
		вать выделение пролактина из ги-
		пофиза уже в конце пренатально-
		го периода, тогда как максимума
		этот эффект достигает на второй
		день после рождения [Khorrain et
		al., 1984]. В это же время иммуно-
		нейтрализация ТРГ в процессе со-
		вместной инкубации гипоталаму-
Рис. 83. Содержание в среде пролактина		са и гипофиза приводит к сниже-
		нию уровня секреции пролактина,
при инкубации гипофизов (а), гипофизов		что является показателем стиму-
и гипоталамусов (б), гипофизов и гипота-		лирующего влияния эндогенного
ламусов при добавлении в среду антисы-		ТРГ на лактотропоциты (рис. 83).
воротки к тиреотропин-рилизинг гормо-		В начале второй недели жизни лак-
ну (в) и нормальной сыворотки (г)		тотропоциты перестают быть чув-
[Khorram et al., 1984]		ствительными к ТРГ в физиологи-
Г и п о ф и з ы	и г и п о т а л а м у с ы в з я т ы от	ческой	концентрации	[Khorram
н о в о р о ж д е н н ы х	к р ы с я т . * - д о с т о в е р н ы е	et al., 1984], сохраняя при этом
различия		способность адекватно		реагиро-
	180

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

РЕГУЛЯЦИЯ АДРЕНОКОРТИКОТРОПНОЙ ФУНКЦИИ

Регуляция адренокортикотропной функции у взрослых млекопитающих

Прямая регуляция

Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система является одной из важнейших систем, обеспечивающих адаптацию организма к внешним стрессорным воздействиям и к изменениям внутренней среды организма [Меапеу et al., 1993].

	Гипоталаминеские		нейрогор-
	моны.	Гипоталамический КРГ об-
	ладает наиболее выраженным сти-				Норадреналин
	мулирующим влиянием на секре-
	цию клетками гипофиза АКТГ и			Гипоталамус
	других	производных	молекулы
	ПОМК (рис. 85). Это действие пе-
	редается через рецепторы и вто-				вип
	ричные мессенджеры - ионы каль-
	ция и цАМФ [Rivier et al., 1982;
	Vale et al., 1983; Keith, Kendall,
	1985; Taylor, Fishman, 1988]. Следу-
	ет подчеркнуть, что концентрация			Гипофиз	ПОМК
	рецепторов к КРГ и эффектив-
	ность его влияния на секрецию
	АКТГ в передней доле гораздо вы-
	ше, чем в промежуточной [De			Адреналин	АКТГ р-лт
	Souza et al., 1984; Grigoriadis et al.,				В-Эндорфин
	1993]. У человека регуляция сек-
	реции АКТГ и других производ-
	ных молекулы ПОМК ограничи-			Надпочечник
	вается передней долей, так как
	промежуточная доля		у взрослых	Адреналин
	особей отсутствует [De Souza et al.,
	1985].			Периферические эффекты
	Помимо КРГ в регуляции сек-
				Рис. 85. Схема нейроэндокринной ре-
	реции	АКТГ и других производ-
	ных ПОМК участвует ряд других			гуляции секреции адренокортикотроп-
				ного гормона (АКТГ) [Liotta, Krieger,
	нейрогормонов и нейротрансмит-
				1990]
	теров: ВП, ОТ, ВИП, СС, пептид
	гистидин-изолейцин,		ангиотензин	В И П -	вазоактивный интенстиналь-
	II, адреналин, норадреналин, серо-			н ы й полипептид; В П - вазопрессин; К Р Г		-
				кортикотропин-рилизинг гормон; р - Л Т		-
	тонин и ГАМК. Эти вещества ли-
				Р-липотропин; П О М К - проопиомеланокор-
	бо потенцируют стимулирующий			тин; СС - соматостатин. (+) - стимулирую-
	эффект КРГ на кортикотропоци-			щее влияние; (-) - ингибирующее влияние

183

Регуляция адренокортикотропной функции в онтогенезе

	Прямая регуляция
Гипоталамические	факторы. У незрелорождающихся животных

(крыса) гипоталамический стимулирующий контроль гипофизарно-адре- наловой системы проявляется уже за несколько дней до рождения, причем он продолжает усиливаться до конца пренатального периода. Доказательством первого положения служит то, что энцефалэктомия плодов крыс в этот период приводит к значительному снижению уровня секреции АКТГ и связанным с этим атрофии надпочечников и снижению секреции кортикостероидов [Chatelain, Dupouy, 1981; Dupouy, Chatelain, 1981; Ugrumov, Mitskevich, 1992]. Участие в этой регуляции нейрогормональных факторов, содержащихся в негипоталамических отделах мозга, по-видимому, можно исключить, так как ингибирование секреции АКТГ и другие последствия энцефалэктомии удавалось предотвратить путем внутричерепного введения экстрактов гипоталамусов плодов крыс [Ugrumov, Mitskevich, 1992].

У зрелорождающихся млекопитающих гипоталамический контроль адренокортикотропной функции устанавливается в первой половине внутриутробного развития - у человека с 16-й недели. Именно в это время у плодов анэнцефалов начинается атрофия надпочечников, сопровождающаяся снижением стероидогенеза, что удавалось предотвратить введением экзогенного АКТГ [Gray, Abramovich, 1980; Goodyer, 1989]. Не исключено, что гипоталамическая регуляция кортикотропоцитов гипофиза у человека начинается еще раньше - с 12-й недели, о чем косвенно свидетельствует совпадение по времени начала синтеза гипоталамического КРГ и активации поступления в кровоток АКТГ [Winters et al., 1974b; Bugnon at al., 1982a; Ackland et al., 1986; Goodyer, 1989].

Кортикотропоциты становятся чувствительными к КРГ, т.е. экспрессируют к нему рецепторы еще до установления гипоталамического контроля секреции АКТГ [Durand et al., 1986; Walker et al., 1986; Sato, Mains, 1986; Insel et al., 1988; Yamamoto et al., 1992; Scott, Pintar, 1993]. Это характерно как для зрелорождающихся, так и незрелорождающихся млекопитающих. По мере дифференцировки кортикотропоцитов их реактивность по отно1иению к КРГ многократно возрастает [Sato, Mains, 1986; Walker et al., 1986; Scott, Pintar, 1993; Walker, Vrana, 1993]. Следует отметить, что на ранних этапах развития клетки промежуточной доли обладают более высокой чувствительностью к КРГ по сравнению с передней долей [Sato, Mains, 1986], в то время как у взрослых животных происходит реверсия. При оценке роли КРГ в развитии необходимо иметь в виду, что у плодов помимо собственного гипоталамуса существует два дополнительных источника этого нейрогормона: плацента и организм матери [Goland et al., 1986; Sasaki et al., 1987].

Помимо КРГ в регуляции секреции АКТГ в онтогенезе принимает участие ВП, причем эффективность его действия у плодов выше, чем у взрослых животных [Durand et al., 1986; Blumenfeld, Jaffe, 1986]. Действие ВП передается через рецепторы, концентрация которых в промежуточной доле выше, чем в передней [Du Pasquier et al., 1991].

185

Адренокортикотропный гормон. Как у зрелорождающихся, так и у незрелорождающихся животных АКТГ участвует в регуляции развития и функционирования надпочечников. Об этом свидетельствуют атрофия надпочечников и снижение синтеза кортикостероидов у гипофизэктомированных животных (ягнята и поросята), а также у энцефалэктомированных плодов (крыса). Введение экзогенного АКТГ животным полностью предотвращает указанные изменения в надпочечниках [Dupouy, 1982; Nicolle, Bosc, 1989, 1990].

Начало синтеза кортикостероидов предшествует формированию его регуляции со стороны АКТГ [Cohen, 1963; Dupouy, Chatelain, 1981; Dupouy, 1982]. Такого рода регуляция формируется в пренатальном периоде, причем стимулирующий эффект АКТГ на секрецию кортикостероидов в надпочечниках усиливается в процессе пренатального развития и к моменту рождения превышает его эффективность у взрослых животных [Dupouy, 1982]. Далее, начиная с рождения и до препубертатного периода уровень базальной и АКТГ-стимули- рованной секреции кортикостероидов постепенно снижается, становясь таким же, как и у взрослых животных [Guillet et al., 1980].

Что касается чувствительности клеток коры надпочечников к АКТГ, то она возникает задолго до формирования гипоталамо-гипофизарного контроля надпочечников [Fujieda et al., 1981]. В течение всего последующего пренатального периода реактивность клеток надпочечников к АКТГ постепенно возрастает, что характерно для всех изученных видов млекопитающих; человека [Fujieda et al., 1981; Goodyer, 1989], кролика [Devaskar et al., 1980], овцы [Glickman, Challis, 1980] и морской свинки [Rudman et al., 1980].

Функциональное значение АКТГ, синтезирующегося у плодов, не ограничивается его действием в пределах развивающего организма [Chatelain et al., 1980]. Так, при экспериментально вызванном дефиците кортикостероидов в организме беременной самки (адреналэктомия) происходит активация гипофи- зарно-адреналовой системы у плодов. При этом кортикостероиды, синтезирующиеся надпочечниками плодов, проникают через плацентарный барьер, по крайней мере, частично компенсируя их дефицит в организме матери [Chatelain et al., 1980].

Роль АКТГ в развитии не ограничивается рамками нейроэндокринной функции. Так, например, АКТГ оказывает влияние на формирование нейромышечных взаимоотношений [Acker et al., 1985; Eberle, 1988], a также на общий уровень синтеза ДНК и белка [Waddell, 1993].

Вполне вероятно, что КРГ и АКТГ, вовлеченные в процесс развития, синтезируются не только в организме плодов, но также и в организме матери. Поступление этих гормонов из организма матери через плацентарный барьер в плод приобретает особое значение в конце пренатального периода, когда достигается максимальный уровень кортикостероидов у плодов [Waddell, 1993].

Регуляция по принципу обратной связи

Обратная связь регуляции в пределах гипоталамо-гипофизарно-адренало- вой системы формируется раньше, чем в пределах других специфических нейроэндокринных систем. Вероятно, это обусловлено ее особым значением в процессах адаптации развивающегося организма в ответ на изменения внутренней среды как в собственном организме, так и в организме матери.

186

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Длинная обратная связь. У незрелорождающихся животных (крысы) отрицательная обратная связь, обеспечиваемая кортикостероидами, начинает функционировать за несколько дней до рождения [Dupouy, 1972; Dupouy, Chatelain, 1981]. Доказательствами являются усиление секреции АКТГ и связанная с этим гипертрофия надпочечников у плодов крыс в ответ на ингибирование синтеза кортикостероидов, а также предотвращение гипертрофии надпочечников путем выключения гипоталамуса (энцефалэктомия) плодов или введения им кортикостероидов [Dupouy, Chatelain, 1981].

У зрелорождающихся млекопитающих (у плодов человека) отрицательная обратная связь в регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы формируется в течение последнего триместра внутриутробного развития, что косвенно подтверждается одновременным снижением уровня АКТГ и увеличением уровня кортикостероидов в крови [МыфЬу, Branchaud, 1983; Goodyer, 1989].

К одной из важных особенностей функционирования отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системе плода относится вовлечение в нее и кортикостероидов матери. Об этом, в частности, свидетельствует повышение уровня секреции АКТГ у интактных и энцефалэктомированных плодов при экспериментально вызванном дефиците кортикостероидов у матери [Dupouy, 1972].

Несмотря на то что важнейшими мишенями для кортикостероидов в гипоталамо-гипофизарной системе являются КРГ-продуцирующие нейроны и кортикотропоциты, они также активируют и дифференцируюгциеся вазопрессинергические нейроны [Grino, Burgunder, 1992].

Для понимания роли каждого из отделов нейроэндокринной системы (гипофиза, гипоталамуса и экстрагипоталамических афферентов) в формировании отрицательной обратной связи регуляции адаптации большое значение имеют исследования экспрессии рецепторов к кортикостероидам в указанных областях в онтогенезе. Как у незрелорождающихся [Scott, Pintar, 1993], так как и у зрелорождающихся [Blumenfeld, Jaffe, 1986; Goodyer, 1989] млекопитающих кортикотропоциты становятся чувствительными к кортикостероидам в пренатальном периоде задолго до возникновения регуляции ги- поталамо-гипофизарно-адреналовой системы по принципу отрицательной обратной связи. По мере развития кортикотропоциты передней доли гипофиза остаются чувствительными к глюкокортикоидам, а клетки промежуточной доли теряют ее, что является показателем соответственно постоянной и временной экспрессии рецепторов II типа [Scott, Pintar, 1993].

Центральное звено регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы - КРГ-продуцирующие нейроны гипоталамуса и их афференты - становится чувствительным к кортикостероидам задолго до появления отрицательной обратной связи и его регуляции и, по-видимому, до появления такого рода чувствительности у кортикотропоцитов. Прямые доказательства этого были получены на плодах овец, у которых введение в определенный период развития экзогенных глюкокортикоидов приводило к изменению уровня секреции АКТГ в нормальных физиологических условиях, но не при перерезке стебля гипофиза и соответственно при прерывании пути транспорта нейрогормонов по портальной системе циркуляции из гипоталамуса в аденогипофиз [Ozolins et al., 1990].

187

к периоду полового созревания формируется механизм регуляции экспрессии рецепторов к кортикостероидам этими гормонами. С этого времени прослеживается определенная корреляция между уровнем глюкокортикоидов в крови и концентрацией рецепторов к ним в мозге [Меапеу et al., 1985].

Наряду с оценкой концентрации рецепторов важнейшим показателем их функциональной активности является доля рецепторов, связанных с гормоном по отношению ко всему их пулу. Этот параметр количественно не меняется для изученных структур мозга (гипоталамус и гиппокамп) в течение постнатального периода, колеблясь в диапазоне 10-15% как у новорожденных, так и у взрослых крыс [Меапеу et al., 1993]. Другими словами, в отличие от концентрации рецепторов пул рецепторов не зависит от содержания кортикостероидов в крови.

Помимо прямого действия кортикостероидов на дифференцирующиеся нейроны эти гормоны могут оказывать на нейроны и влияние, опосредованное через глиальные клетки - астроциты первого типа [O'Banion et al., 1994]. Действительно, кортикостероиды регулируют экспрессию, по крайней мере, двенадцати специфических синтезов в глиальных клетках, причем два из них нетканеспецифичны (глюкокортин и глютамин), а остальные характерны для асгроцитов. В большинстве случаев кортикостероиды оказывают стимулирующее влияние на специфические синтезы в астроцитах, хотя имеется и пример ингибирующего действия [O'Banion et al., 1994].

Для оценки динамики вовлечения тех или иных структур мозга в регуляцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы по принципу отрицательной обратной связи были проведены исследования в основном на крысах экспрессии рецепторов к кортикостероидам с помощью радиолигандного метода и гибридизации in situ. Оказалось, что в течение последней трети пренатального периода концентрация рецепторов к глюкокортикоидам в переднем мозге сравнима с таковой у взрослых животных. После рождения концентрация рецепторов резко падает и затем снова увеличивается, достигая прежнего уровня к третьей неделе [Меапеу et al., 1985; Rosenfeld et al., 1993]. Эти данные указывают на то, что в первые две недели жизни существенно уменьшается чувствительность переднего мозга, включая гипоталамус, к кортикостероидам, что не может не отразиться на эффективности отрицательной обратной связи. На фоне общего снижения концентрации рецепторов в переднем мозге существуют и исключения - транзиторная (в течение первых двух недель жизни) экспрессия рецепторов к глюкокортикоидам в супрахиазматическом ядре гипоталамуса. Эти данные свидетельствуют скорее о вовлечении глюкокортикоидов в регуляцию развития супрахиазматического ядра, чем в регуляцию его специфических функций [van Eekelen et al., 1987; Rosenfeld et al., 1993].

Что касается региональнь1х особенностей экспрессии рецепторов к глюкортикоидам, то в течение первых двух недель жизни у крыс наиболее высокий уровень ее отмечен в гипоталамусе: в мелкоклеточной части паравентрикулярного ядра, в вентральной области переднего гипоталамического ядра, в аркуатном ядре, в дорсальной части вентромедиального ядра и в центре дорсомедиального ядра [van Eekelen et al., 1991]. После третьей недели жизни экспрессия рецепторов к глюкокортикоидам остается на высо-

188

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/