Хронический панкреатит
Определение
Хронический панкреатит (ХП) - это гетерогенное, преимущественно воспалительное, заболевание поджелудочной железы (ПЖ), характеризующееся структурными изменениями ткани железы (которые сохраняются и, в ряде случаев, прогрессируют даже после прекращения действия этиологического фактора), проявляющееся постепенным развитием экзо- и эндогенной недостаточности.
Морфологически панкреатит представлен очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными или деструктивными изменениями экзокринной ткани ПЖ, атрофией ее железистых элементов и замещением их соединительной тканью; изменениями в протоковой системе с нередким образованием псевдокист и кальцификатов.
Следует указать, что до настоящего времени среди интернистов нет общепринятого подхода к дефинициям и к трактовке патогенетической взаимосвязи острого и обострений хронического панкреатитов. Большинством исследователей принимается, что отличительной особенностью хронического панкреатита является именно сохранение и даже прогрессирование морфологических и функциональных изменений поджелудочной железы при устранении действия этиологического фактора.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
Частота встречаемости хронического панкреатита, по данным многочисленных исследований, варьирует в широких пределах. Это зависит от разных факторов: национальных особенностей, включая диетические; возрастного спектра популяции (с увеличением возраста увеличивается частота заболеваемости ХП), и т.д.
В среднем, частота выявления ХП составляет 0,2-0,6% (на аутопсии от 0,04 до 5%). В США и Дании ХП регистрируется в 3,5-10 случаях на 100000 всех госпитализированных. Среди гастроэнтерологических заболеваний доля панкреатита составляет 5-9%.
ЭТИОЛОГИЯ И ЭЛЕМЕНТЫ ПАТОГЕНЕЗА
• Алкоголь является лидирующим этиологическим фактором ХП в развитых странах, являясь причиной от 38 до 95% всех панкреатитов (в том числе хронических 25-50%). Считается, что алкоголь и его метаболиты могут непосредственно повреждать ткань поджелудочной железы; кроме того, этанол вызывает выделение панкреатического сока, перенасыщенного белком-литостатином, с последующим осаждением последнего в протоках в виде мелких белковых конкрементов (пробок), нарушающих отток секрета. У интенсивно пьющих на вскрытии панкреатит выявляется в 45-50%. При длительном (6-18 лет) приеме алкоголя в дозе более 150 мг/сут, хронический панкреатит развивается в 60-70% случаев. При ежедневном употреблении алкоголя в дозе более 20 граммов чистого спирта/сутки, алкогольный панкреатит возникает у мужчин через 18, у женщин - через 11 лет.
• Желчнокаменная болезнь является причиной 25-40% панкреатитов (так называемых холепанкреатитов, или билиарнозависимых ХП). Для понимания патогенеза этого варианта ХП с определенными допущениями принимается теория «общего протока», согласно которой мелкие камни могут нарушать отток панкреатического секрета и приводить к аутовоспалению поджелудочной железы. В иностранной литературе ЖКБ в основном рассматривается как этиологический фактор острых панкреатитов.
• Идиопатический, неизвестной природы, панкреатит составляет не менее 10-40% всех ХП. Обычно данный вид выделяется методом исключения других возможных причин панкреатита. Выделяют ювенильный вариант, развивающийся в 15-20 лет, протекающий с выраженным болевым синдромом, экзокринной недостаточностью и сахарным диабетом, и старческий - после 60 лет. При последнем часто наблюдается кальцификация, сахарный диабет, стеаторея, тогда как болевой синдром нехарактерен. В данную группу при несвоевременной диагностике автоматически «зачисляются» все нижеописанные этиологические варианты ХП.
Более редкие причины ХП.
• Тропический панкреатит. Это Относительно нередкий вариант ХП в странах тропического пояса. Считается, что возникает из-за недостатка белков, микроэлементов-антиоксидантов (медь, цинк, селен) и приеме некоторых токсических веществ. В последнее время обсуждается генетическая природа заболевания.
• Патология сфинктера Одди (стриктуры, оддит и т.д.). Патогенез идентичен таковому при ЖКБ.
• Лекарства (среди «агрессивных» препаратов выделяют азатиоприн, гипотиазид, фурасемид, тетрациклин, сульфасалазин, эстрогены, парацетамол, цисплатин, сульфаниламиды, кортикостероиды, метронидазол, НПВП)
• Гиперлипидемия (в основном - гипертриглицеридемия 1 и 5, редко - 3 и 4 типы дислипидемии по классификации Фредриксена). Считается, что при высоком уровне триглицеридов (более 500 мг/дл, или 5,6 ммоль/л) их взаимодействие с липазой ПЖ приводит к образованию большого количества свободных жирных кислот, поражающих поджелудочную железу. Это проявляется приступами острого панкреатита с возможной хронизацией.
• Наследственность. Этот редкий вид ХП (обычно кальцифицирующего), проявляется приступами острого панкреатита с последующей хронизацией, наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрацией. Нередко сочетается с гипераминоацидурией. Патогенез не изучен.
• Наследственные заболевания (муковисцидоз, гемохроматоз, недостаточность альфа1-антитрипсина, синдром Швахмана и т д.)
• Врожденные аномалии поджелудочной железы: кистозный фиброз ПЖ, удвоенная поджелудочная железа (она наблюдается у 5-7% населения).
• Ишемия. Может наблюдаться у лиц с резко выраженным атеросклеротическим поражением аорты и ее ветвей.
• Панкреатит, вторично развивающийся после (на фоне) других заболеваний и состояний - при язвенной болезни (пенетрация язвы в железу), при вирусных гепатитах В и С, после инфекционного паротита (в связи с родством амилазпродуцирующих клеток поджелудочной и околоушных желез), после операций, травм ПЖ, после ЭРПХГ, на фоне диффузных заболеваний соединительной ткани (во многом патогенез схож с ишемическим панкреатитом) и т.д.
• Гиперкальциемия (у 1-2% с кальцифицирующим панкреатитом обнаруживают гиперпаратиреоз). Патогенез связан со способностью кальция косвенно стимулировать секрецию панкреатических ферментов.
• Курение (в последнее время предлагаемый возможный этиологический фактор ХП).
Патогенез панкреатита
Основная функция ацинарных клеток ПЖ:
1) синтез предшественников пищеварительных ферментов или зимогенов в эндоплазматическом ретикулуме (трипсиногена, химотрипсиногена, проэластазы, прокарбоксипептидазы А и В, фосфолипазы А2);
2) сохранение их в неактивном виде (проферментов) в секреторных гранулах и высвобождение посредством экзоцитоза в межклеточное пространство;
3) пассаж проферментов в составе сока ПЖ в просвет двенадцатиперстной кишки (ДПК).
Основной механизм защиты от протеолиза состоит в синтезе и перемещении неактивных форм ферментов внутриклеточно и ингибировании протеаз a1-антитрипсинами и a2-макроглобулинами, которые содержатся в межклеточном пространстве и в системном кровотоке.
Основные ферменты ПЖ
Трипсиноген, основной пищеварительный профермент, содержится в составе сока ПЖ в двух изоформах - трипсиноген-1 и трипсиноген-2, соотношение которых у здоровых людей составляет 4:1 соответственно. В просвете ДПК происходит конверсия трипсиногена в трипсин под действием энтерокиназы, в ходе которой трипсиноген теряет концевой пептид - трипсин активный пептид (ТАП). Трипсин - ключевой фермент, под действием которого быстро активируются все остальные проферменты, включая и трипсиноген.
Первая фаза воспаления пж
Состоит в действии этиологических факторов, причем, механизмы, объясняющие их связь с непосредственным развитием повреждения ПЖ, до сих пор неизвестны. В клинической практике установлена коррелятивная связь между временем обструкции (например конкрементами) общего желчного протока и тяжестью ХП. При экспериментальном панкреатите (П) - перевязка общего желчного протока уже в первые часы по данным гистологического исследования обнаружены очаги некроза в железе. Кроме того, установлен факт активации в ацинарной клетке трипсиногена лизосомальными гидролазами (катепсином В), что является основной из причин внутриклеточного поражения при П. В результате взаимодействия пищеварительных и лизосомальных ферментов происходит разрушение клеток ПЖ. В дальнейшем ферменты поступают в межклеточное пространство ПЖ, забрюшинное и в брюшную полость или системный кровоток, где они разрушают ткани в результате липолиза, протеолиза и локального самопереваривания ткани.
Вторая фаза
В прогнозе П наибольшее значение имеет индивидуальный характер общей иммуннореактивности при воспалительном ответе в ПЖ, а именно, баланс между про- и противовоспалительными цитокинами, что весьма важно для назначения адекватной противовоспалительной терапии.
Фактически, патогенез П и его осложнений идентичен таким состояниям, как сепсис, политравма, реперфузия ишемических тканей и ожоги, когда в развитие вышеуказанных состояний вовлекаются не пищеварительные ферменты ПЖ, а каскад провоспалительных цитокинов вслед за повреждением ацинарных клеток.
Ограниченное воспаление в ПЖ - это начальный физиологический защитный ответ, потеря контроля над которым приводит к поликлональной активации клеток иммунной системы и выбросу медиаторов воспаления, что в свою очередь сопровождается развитием полиорганной дисфункции в виде легочной, почечной, печеночной недостаточности, шока.
Таким образом, развитие осложненных форм панкреатита начинается от локального некроза и воспаления ПЖ с последующим формированием псевдокист и абсцессов.
КЛАССИФИКАЦИИ
Единой общепринятой классификации ХП нет. Ранее широкую известность получила довольно удобная в клинической работе классификация А.С.Логинова (1980). В последнее время нередко используется (особенно в научной литературе) международная Марсельско-Римская классификация. Однако необходимость изучения морфологии ПЖ ограничивает ее широкое использование. Как своеобразный компромисс, предложена классификация Хазанова А.И., в которой делается попытка приблизиться к суждению о морфологическом типе ХП по данным лучевых методов исследования (УЗИ и КТ). В иностранной литературе для схожих целей используется Кембриджская классификация.
По клиническому проявлению (по А.С.Логинову 1980):
1. Рецидивирующий ХП (периоды рецидивов с резкими болями сменяются периодами ремиссии).
2. Болевой ХП (с постоянным болевым синдромом). -
3. Псевдоопухолевой или псевдотуморозный ХП (проявляющийся механической желтухой).
4. Латентный, или безболевой (манифестирует внешнесекреторной, реже - внутрисекреторной недостаточностью).
5. Склерозирующий ХП (обычно исход других форм, проявляется выраженной недостаточностью ПЖ).
Марсельско-Римская международная классификация (1987-89):
1. Хронический кальцифицирующий ХП. Характеризуется образованием белковых пробок или камней в протоках поджелудочной железы. Встречается в 49-95%, имеет два подварианта - с твердыми правильными кристаллами, обычно связанный с алкоголизмом и нарушением питания, и мягкими рентгеннегативными камнями - обычно при наследственном ХП.
2. Хронический обструктивный ХП (выявляется обструкция панкреатического протока или фатерова соска камнем, опухолью, при стриктуре соска и т.д.).
3. Хронический фиброзно-индуративный, или воспалительный ХП. Гистологически характеризуется наличием мононуклеарно-клеточной инфильтрации и сопутствующим фиброзом паренхимы поджелудочной железы.
4. Хронические кисты и псевдокисты ПЖ (кистозный ХП).
Клиническая классификация, поданным КТ и УЗИ (Хазанов Л.И. и соавт. 1997):
1. интерстициальный ХП
2. паренхиматозный ХП
3. фиброзно-склеротический ХП
4. гиперпластический ХП
5. кистозный ХП