3 курс / Фармакология / Диссертация_Шаталова_О_В_Сравнительная_клинико_экономическая_оценка
.pdfФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕБЮДЖЕТНОЕ
УЧРЕЖДЕНИЕВЫСШЕГООБРАЗ ВАНИЯ
ВОЛГОСУДАРСТВЕННЫЙГРАДСКИЙМЕДИЦУНИВЕРСНСКИТЕТ
МИНИСТЕРСТВАЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОССИЙСКОЙФЕДЕРАЦИИ
Направахрукописи
ШаталоваОльгаВикторовна
СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНБЕЗОПАСНОСТИПЕР РАЛЬНЫХ
АНТИВКОМПЛЕКСНОМАГУЛЯЛЕЧЕ ИИТОВ ТРОМБОЗАГЛУБОКИХВЕН
14.03.06 Фармакология,клиничесфарма аяология
ДИССЕРТАЦИЯ насоисканиеученойстепени
докторамедицинскихук
Научный консультант:
ЗаслуженныйдеятельнаукиРФ,
академикРАН,д.м.н.профессор,
Петров ВладимирИванович
ВОЛГОГРАД – 2017
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ |
|
|
|
4 |
ГЛАВА1ОБЗОР. ЛИТЕРАТУРЫ |
|
|
14 |
|
1.1. Тромглувенбо:с зких |
овременноесостояниепроблемы |
14 |
||
1.2. Фармакотерапия венозных тромбоэмболическихосложнений |
20 |
|||
1.2.1. Основприные |
ципыантикоагулянтнойтерапии |
20 |
||
1.2.2. Длительностьантикоагулянтнойтерапии |
24 |
|||
1.2.3. Критерииоценкиэффекантитерапиикоагулянтнойвности |
|
25 |
||
1.2.4. Прогностическвероятностишкалырецидвенозныхва |
|
тромбозов 30 |
||
1.2.5. Критерииоценкибезопасностиантикоагулянтнойтерапии |
33 |
|||
1.2.6. Прогностическгеморрагическихшкалыосложнений |
|
|
||
антикоагулянтнойтерапии |
|
40 |
||
1.2.7. Эффективносбезопасностьновыхор льныхикоагулянтов |
|
|||
вл ечениитромглувенбокихза |
|
42 |
||
1.3. Привержпацик ентновсть |
|
фармакотерапии |
52 |
|
1.4. Фармакоэкономическийанализ |
воптимизфармациикотерапии |
56 |
||
1.4.1. Фармакоэспеантикоагулянтнойономическиетытерапии |
|
|
||
влечениитромглувенбокихза |
|
|
60 |
|
ГЛАВА2МАТЕРИАЛЫ. МЕТОД |
|
|
63 |
|
2.1. Общиепри |
нципыпроведенияисследования |
|
63 |
|
2.1.1. Условияпроведе |
нисследования |
63 |
||
2.1.2. Этическиеаспектыроведенияисследования |
|
63 |
||
2.1.3. Персональныеданныеиконфиденциальность |
65 |
|||
2.2. Дизайнсследования |
|
|
65 |
|
2.2.1. Этапыиметодыисследования |
|
65 |
||
2.2.2. Фармакоэпиисслеоценкэффективнодованиеемологичестикое |
|
|||
безопасносантикоагулянтной |
терапии |
66 |
|
|
|
|
|
3 |
|
2.2.3. Мета-анализэффективности |
безопасностиновых |
|||||
|
пероральных антикоагулянтов |
|
71 |
|||
2.2.4. Просравнительноепективноеисследование |
|
эффективности |
||||
|
безопасностипримененантикоагулянтовновыхпероральных |
|
|
|||
|
(риварок,даб)исгатандартнойнаабанатерапии |
|
у |
|||
|
пациентовстромглубокихвензом |
|
75 |
|||
2.2.5. |
Фармакоэкономическийнализ |
|
86 |
|||
2.2.6. |
Статистическаяобраб |
откарезультатовисследования |
90 |
|||
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО |
||||||
ИССЛЕДОВАНИЯ |
|
|
93 |
|||
ГЛАВА4РЕЗУЛЬТАТЫ. |
МЕТА-АНАЛИЗАЭФФЕКТИВНОСТИ |
|||||
БЕЗОПАСНОСТИНОВ |
ПЕРОРАЛЬНЫХАНТИКОАГУЛЯ |
НТОВ 117 |
||||
ГЛАВА |
5 |
. |
РЕЗУЛЬТАТЫПРОСПЕКТИВНОГО |
|||
СРАВНИТЕЛЬНОГОИССЛЕДОВАНИЯЭФФЕКТИВНОСТИ |
|
|||||
БЕЗОПАСНОСТИПРИМЕНЕНИЯРИВАРОКСАБАНА, |
|
|
||||
ДАБИСТАНДАРТНОЙГЕРАПИИРАНАУПАЦИЕНТОВС |
|
|
||||
ТРОМБОЗОМГЛУБ |
ОКИХВЕН |
|
130 |
|||
ГЛАВА6 |
. РЕЗУЛЬТАТЫФАРМАКО |
ЭКОНОМИЧЕСКОГО |
||||
АНАЛИЗА |
|
|
|
149 |
||
ГЛАВА7. |
ОБСУЖДЕНИЕРЕЗУЛЬТАТИССЛЕДОВАНИЯ |
160 |
||||
ВЫВОДЫ |
|
|
|
186 |
||
ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ |
|
|
189 |
|||
ПЕРСПЕКТИВЫДАЛЬНЕЙШЕЙРАЗРАБОТКИТЕМЫ |
|
190 |
||||
СПИСОКСОКРА |
ЩЕНИЙУСЛОВНЫХОБОЗНАЧЕНИЙ |
191 |
||||
СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ |
|
|
194 |
|||
ПРИЛОЖЕНИЕ |
|
|
229 |
4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальностьтемыисследования
ВнастоящеевремявенозныетромбоэмболическиеосложненияВТЭО(), |
|
||
вследвыраспространенностиокойтвиевесомоговклзаболеваемостьдаи |
|
||
смертностьнаселения |
,остаютсязначклиническоймедико |
-социальной |
|
проблемой, |
затрагивающейврачейразличныхспециальностей |
(JCS, 2010; ACCP |
(CHEST), 2012, 2016; Goldhaber S.Z., 2012; ESC, 2014; NICE, 2014; Raskob G., et al., 2014; ISTH, 2014; Al-Badri A, 2014; Martinez C., et al., 2014; ASCO, 2015; Heit J.A., et al., 2015; Российсклиническиерекомендацииподиагност,л чен юке
ипрофилактикевенозныхтромбоэ |
|
мболическихосложнений, 2015 |
; Heit J.A., et al., |
|
2016; Delluc A, et al., 2016). |
|
|
|
|
Экспертами Global Data прогнозируетсяежеготемпростадный2% |
|
|||
заболеваемостиВТЭОвовсем |
|
мире. |
К г2025одужидаетсярост |
|
диагностированслучаевзаболеванияых |
|
до377 612 (GlobalData,Электронный[ |
||
ресурс] Режимд// |
оступа: http://wwwдатаобращения.pharmaetrack.com/ ( |
|
||
01.11.16). |
|
|
|
|
Вструктуресмертностиоткарди |
|
|
оваскуляросложнений,ВТЭОых |
|
занимаюттретьюпозициюослекоронарностроготрогосиндрома |
|
|
|
|
нарушениямозгкровообращенияго |
|
(Hunter D.J., 2014; ISTH, 2014; Nichols M., |
||
et al., 2013), ежегодноявляясьпричинойсмертиприблизительно300 |
|
000 и450 |
||
000 жителейСШАстранЕвро |
|
пы соответственно (Tagalakis |
V., et al., 2013; |
|
Cohen A.T., et al., 2007). |
|
|
|
|
Являясьпотенциальнообратимымпредотвратимымсостоянием, |
|
|
ВТЭО |
|
входятчиосновныхлопричинсмертнонаселениявразвст,ранахчтыхо |
|
|
|
|
определяетпоискновыхтера одходовевтических |
|
|
клечениюпрофила |
ктике |
даннойгруппызаболеваний. |
|
|
|
|
|
5 |
ОсновойлеченияВТЭОявл ется |
антикоагултерапи,котораянтная |
должнабытьначатаверификациидиагнозаприподозрениинавенозный |
|
тромбоз (Российсклиническиере омендацииподиагност, чен юке |
и |
профилактикевенозныхтромбоэмболическихосложнений, 2015 |
; ACCP (CHEST), |
2012, 2016; Goldhaber S.Z., 2012; ESC, 2014; NICE, 2014; Sandén P et al., Shannon,
W. Finks 2016; Riva N., 2015). |
|
|
|
|
Последнеедесятилетиеознамепоявлениемфармацевтическовалось |
|
ом |
||
рынкеновыхпероральныхантикоагулянтовНОАК( ) |
|
- |
селектингивныхбиторов |
|
фактора Xa (рив,аропи,эдоксабан)ипрямыхингибифактораов |
|
|
||
IIa (дабигатранэте),которыесилатобеспечиливозмождальностьейшего |
|
|
|
|
усовершенствованияантитромботиче |
|
скойтерапии. |
|
|
Насегодня |
шнийденьновые |
|
пероральантикоагулянтыза ыеяли |
|
определенное местовклиничепрактикевкачествередствкойпрофилактики |
и |
|||
леченияТГВТЭЛА. |
Благодстабильнойфарямакокинетике,быстромуначалу |
|
||
иокончаниюдействия,отсутствию |
|
|
необходимости постоянного лабораторного |
|
контроля,атакжеблагоприятномупроэффективностиилюбезопасности, |
|
|
|
|
убедительнопродемонстрвмасштабныхклиническихсследованияхрованному |
|
|
||
IIIфазы,они |
представсобойдостойнуюльтеяютваринативуфарину |
|
||
низкомолекулярнымгепаринам |
(Schulman S, et al., 2009; Schulman S, et al., 2014; |
The EINSTEIN, 2010; 2012; Prins MH et al. 2013; Agnelli G., et al., 2013; ACCP (CHEST), 2012, 2016; ESC, 2014; ISTH, 2014; Holbrook A, 2012; Frost C, 2013;
Schulman S., 2014; Chang M, 2016). |
|
||
Однако,п |
роведениеисследовани |
й напопациентовуляции,ограниченной |
|
достаточножесткимикритериямивключения/исключения,атакжестрогость |
|
||
условийнаблюдениязапациентамивусловклиняхсслческн дованияго |
|
||
всегдапозволяютэкстраполиров |
атьих |
результатынаситуациювреальной |
|
клиничеспракойтике |
|
. |
|
Поэтомуважнейшимэтапомформированиидоказательнойбазы
лекарственныхпрепаратов являетсянакоплениеанализрезультатовприменения
препаратавусловияхреак ьиническойпрактики.
|
|
|
|
|
6 |
|
|
Вка честве правовой нормыв |
РФ введеноопределение |
«комплексная |
|||||
оценкалекарственногопреп», мкахрата |
|
|
|
|
которой |
проводитсяоценка |
|
зарегистрированногоЛС |
,включающаясебяанализинформации |
сравнительной |
|||||
клиническэффективностибезопасностиЛСй |
|
|
|
, атакж е оценкуэкономичес |
ких |
||
последствий егоприменения |
(Федеральныйзаконот12.04.2010 |
N 61-ФЗред(.от |
|
||||
29.12Обо.2015) « |
бращениилекарственныхсредств») |
|
. |
|
|
||
Такимобразом, |
|
выбормедицинскойтехнологииечения |
|
венозного |
|||
тромбоза всовременномздравоохранен |
|
иинеобходиморассматриватьтолько |
|
|
|||
порезультатам кли,ниэкономическихфакторов.Новыетехнологии |
|
|
|
||||
зачастуютребуютдополнительныхрасход,поэтихфармакоэкономическаявму |
|
|
|
|
|||
оценка наоснове |
всестороннегоанализа |
|
сталанеобходусловиемпр мымн |
|
ятия |
||
решонеобходимостинйзменениясложившейсяпрактики. |
|
|
|
|
|
|
|
Степеньразрабпроблемытанности |
|
|
|
|
|
||
Степеньнаучнойразрабпрэффективнойтанностиблемы,безопасной |
|
|
|
|
|||
экономическиобосноватерапТГВостаетсяедостаточноинойвысокойи |
|
|
|
|
|
||
основы,основномается, |
|
|
наработахзаруч.ежных |
|
|
||
ОпубликоврезультIIIфазыРКИпоэффективностиныбезопасности |
|
|
|
|
|||
НОАКвлеченииВТЭО(EINSTEIN, RE |
|
|
|
-COVER,котпоAMPLIFY),рыеказали |
|
||
схожуюэффективностьНОАК |
|
|
стандартной терапиисдостовернымснижением |
|
|||
частотыбольших |
кровотечений(Schulman S, et al., 2009; Schulman S, et al., 2014; |
|
The EINSTEIN, 2010; 2012; Prins MH et al. 2013; Agnelli G., et al., 2013; Kakkos S.K., Kirkilesis G.I., Tsolakis I.A., 2014; Gómez-Outes A., Lecumberri R., Suárez-Gea M.L., et al., 2015; Mantha SПострегистрационные., AnsellисследованияJ., 2015).
эффективностибезопасностиНОАКактивнопрод. лжаются |
|
ПрименениеНОАКсопряженовопросамилабораторногомониторинга.На |
|
сегоддестандартизиряшнийьлаборатпоказас стояниярныхванныхелей |
|
сисвтекровиртымыдоступногоанияверсальногоантидотадляНОАК |
|
РФнет.Именпоэтинпредотересмуи тавляютследования,посвященные |
|
оценкепрогностическойвозможнспециальныхшкалпопределениюриска |
|
развиповторныхтромбозовияилигемор |
рагическихосложнений. |
|
|
7 |
|
|
Выполненныезарубежные |
исследованиязаразныепромежутки |
|
||
времениоднозначнопоказываустойчивый,чтонаблюдаеросрасходовнася |
|
|
|
|
лечвентромбозовозныхие(FernandezЭкспертыMM., et al., 2015). |
|
- аналитики |
||
GlobalData |
(GlobalData,Электронныйресурс[] Режимдоступа//: |
|
|
|
http://wwwдатаобращения.pharmaetrack:к01году.202511.16),.com/ ( |
|
|
||
прогнозируюткакростчислазаболев,такиростатнаемостилеченратВТЭОе |
|
|
||
на2,89%,достигнувобъема3,7млрд$Ежегодные. прямыезатратынал |
|
|
ечение |
|
профилактикуВТЭОвстранахЕвропы,СШАиВеликобританииоцениваются |
|
|
||
суммуот1,5до10млрд. $. |
|
(Dobesh PP., 2009; Beckman MG., 2010; Grosse SD., |
||
2012; Grosse SD., et al., 2015; Yusuf H.R., et al., 2012; 2014). Львинаядоляпр мых |
||||
затпэтриат |
омпринадлежитНОАК. |
|
|
|
НаданныймоментНОАКодобреныкприменениюзарегистрированы |
|
|
||
РФГосударственный( реестрлекарственныхсредствhttp://grls.rosminzdrav.ru/). |
|
|
||
Это,всвоюочередь,открываетновыевозможностидляпрофилактикилечения |
|
|
||
сердечно-сосудистыхзаболевкакдляправрактиний,такдлячейских |
|
|
||
организатоздраов. оохранения |
|
|
|
|
Данноедиссисследованиертациявляетсяоригинальнымннп зволяет |
|
|
||
оценитькомплекснуюклинико |
- экономическуюцелесообразностьприменения |
|
||
норвыхальныхнтикоагуля |
нтовприТГВвырабостраэффективногоегиюать |
|
||
их использования приограничфинансовыхесурсахнных |
. |
|
||
Цельисследования |
:наоснкомплекснвсестороннейвании, оценки |
|
|
|
эффект,безопасностирезультатоввностифармакоэкономическогоанализа |
|
|
||
примененияновы |
хпероральныхантикоагулянтовривароксабана( дабигатрана) |
|
|
|
предложитьпутиоптимизфармациикотерапии |
тромбозаглубокихвен |
. |
||
Задачиисследования: |
|
|
|
1.оценитьструктуруназначения,потребленияантикоагулянтной
терапииупациентовстромбозомглубокихвенусл |
овияхреакльинической |
практики;
2. оценитьэффективностьбезопаснантиктерапииагулянтнойсть пациентовстромбозомглубокихвенусловияхреа ьиническойпрактики;
|
|
|
|
8 |
|
3. |
оценить |
объемрозничных |
продажвденежноминатуральном |
||
выражении вРФ |
инар |
егиональномуровне |
|
АТС-груподгруппы[B] [B01] |
|
«Ант икоагулянты» |
,атакже ассортиментныепоз |
ицЛСизучаемойигруппы; |
4. выполоцеиинкутеграциюитьРКИпоизучениюэффективности
безопасностиНОАКпритромбозеглубокихвен;
5. |
оценитьпрогностическоезначе |
ниешкалыHAS |
-BLEDдля |
стратификациипациентовтромбозомглубовенкожихнпоихечностей |
|
|
|
рискуразв |
итиягеморросложнантикоагулянтнойгичтерапиискихний; |
|
|
6.оценитьчастотуразвитиякровотечений,охарактеризовать
кровотеченияпостепенитяжести,локал |
изацназначениипр |
стандартной |
|
терапииэноксап( /варф)иНОАКаринривароксабана( дабигатрана)у |
|
|
|
пациентовстромб |
озомглубокихвен; |
|
|
7.выполнитьфармакоэкономическийанализзатраты« -эффективность»,
анав«линабюджетяниез»анализчувствительности |
|
сцельювыявления |
|||
доминирующейсхемылечениятромбозаглубокихвен; |
|
|
|
|
|
8. |
разрабтактикиьалгорин значениятантикоагулянтноймтерапии |
|
|
||
упациентовстромбозомглубокихвеннаоснованиивсестороннейоценке |
|
|
|
||
эффективности,безопфармакоэкономическогосности |
сследования. |
||||
Научнаяновизна |
|
|
|
|
|
Впервыевыполнен |
о |
фармакоэпидемиологическоеисследованиецелью |
|
||
изученияструктурыназначения,потреблен,эффектбезопасностиявности |
|
|
|||
фармакотерапии при тромбозеглубокихвен |
региональномуровне |
. |
|||
Впервыевыполнено |
|
фармакоэпидемиологическоеисследованиецелью |
|
||
изучениясуществующихмоделей»применения« оральныхвых |
|
|
|
|
|
антикоагулянтовпослерегистрациинатерритории |
РФ. |
|
|||
Впервыесцельюопробъемаделениясоотв тствующегогментарынка( |
|
|
|||
натуральномиденежномвыражении); |
|
|
определениядолипроизводителя |
|
|
соотвегментетствующемрынка;прослеживаниядинамдолпроизводителяки |
|
|
|||
проанализобъемрознпродажиАТСрованчных |
|
|
-груподгруппы[B] [B01] |
|
|
«Ант икоагулянты»региональномуровне. |
|
|
|
|
|
|
9 |
|
Впервые |
РФ выполненмета |
- анализэфф |
ектбезопасностивн сти |
новыхпероральныхантикоагулянтовпри |
|
венозныхтромботических |
|
осложнениях. |
|
|
|
Впервыеусловияхреак ьиническойпрактикивыполнено
проспектравнисследованиевноеэффективностильноеибезопасностиновых
пероральныхантикоаг |
|
улянтовривароксабана( дабигатрана)притромбозе |
глубокихвенсопределвзаимосеразниждугевитмязиоррагическихем |
||
осложненийстепеньюрискавозникниспользованиемниякровсотечений |
||
валидизированнойшкалы |
HAS-BLED. |
|
Впервыевыполнен |
|
комплексный фармакоэкономическийан (нализ |
«затраты -эффективность»,анализвлияние«бюджет»анализ |
||
чувствительности) |
примененияновыхпероральныхантикоагулянтовпри |
|
тромбозеглубокихвен. |
|
|
Теоретическаяпрактическаязначимостьработы
Полученныеданныеим еютсущественаучце,ннпосколькунуюость всесторонняяклинико -экономическаяоценкапримененияновыхпероральных антикпозвонаагубоснлчноилаянтметодическиеовподходыатьвыбору антикоагулянтнпрепаратапритромбглубокихвен. гозе
Результаты диссертациисследпослужилиобоснованиемваниянного
внедпрактикуработыениясосудистыххиру, ,рклиническихургов
фармаколг.Волгогалгназначенияорговитмадантикоагулянтнойтерапиидля
пациентовстромбозомглубовеннижкоихн.ихечностей
Результаработвключекурсылекционныекафедреклинич |
еской |
фармакологииинтенсивнойтерапиикурсамикл фармаческойлогии
ФУВ,клиническойаллергФУВолгоогииградскогосударственного
медицуниверситетанпксеминарсользуютсяго |
кихзанятияхдля |
практическихврачейкурсантовФУВ.
Методологияметодыисследования
Выполнениенаучнработысостоялоиздвухйэтапов |
- теоретического |
эксперимента.Теоретичэтаписслепоьнскдованиявященборуанализугой
|
|
10 |
|
|
литературныхданныхо |
эпидемиологии |
заболевания,эффективности |
|
|
безопасностиантикоагулянтнойтерапии,примененииновыхпероральных |
|
|
||
антикоагулянтовривароксабана( дабигатрана),возможностиэффективности |
|
|
||
использованпрогностшкалдляоценкирискаразвияческихповторныхия |
|
|
||
тромбозовигеморрагичосложнприназначенииантскнийкоагулянтнойх |
|
|
||
терапии,такжефа |
|
рмакоэкооцеантикоагулянтнойомическойкетерапии |
у |
|
пациентовстромбозомглубовеннижкоихн.Методологическойихечностей |
|
|
||
основойпроведения |
сследпослужилвания |
итрудызарубежныхи |
|
|
отечественныхученыхобластипроведенияфармакоэпидемиологических |
|
|
||
исследований,клиничесфармакойл |
|
огии,доказательмедици, нойы |
|
|
фармакоэкономанализа,медицинстат.Припроведенииисчестикойого |
|
|
||
исследованиябылипр филосменены |
офскиеобщеметодынаучныеого |
|
||
познметод(абстрагирования,индукции |
|
едукцнаблюдения, |
|
|
сравнения). |
|
|
|
|
Экспериментальныйэтапвы олненрименениемдвухбазовых |
|
|
||
гносеологическихметодов |
- научногонаблюдениэкспер.Задачиямейнта |
|
||
научного |
аблюдениясталоизучениеэффективностибезопасности |
|
|
|
антикоагулянтной ерапииетроспективноманализеданных.Входе |
|
|
||
эксперэтапаизученментальногорискразвитиягеморрагичосл жнескихний |
|
|
||
приназначенииантикоаг |
|
улянтныхпреупациентовратовстром |
бозомглубоких |
|
веннижкон.Планированиеихечностейпроведенэкспериментальнойчасти |
|
|
||
былооснприовабинципахостандартахэтикиНадлежащ« клинической |
|
|
||
практики»сиспользован |
иемспециальныхмедицинскихметодов |
|
||
(ретроспанализмедициктивныйской |
|
документации,метспонтанных |
|
|
сообщений,проведениепроспективногоранд |
|
омизированногоклиническ го |
|
|
исследованияя). |
|
|
|
Выводысделанынаоснованиистатистическиобработанныхрезультатов,
полученныхвходенаблюдениэкспериментов. й