новая папка 2 / 145051

В случае отсутствия эффекта от консервативной терапии, наличия глубокой ТП, геморрагического синдрома и угрозы развития опасныхкровотечений больным показано проведение спленэктомии. Вопрос о ней решается индивидуально для каждого случая. Показания к спленэктомии у детей: длительность заболевания более 12 мес, число тромбоцитов менее 10 000/мкл и кровотечения в анамнезе; длительность заболевания более 12 мес, число тромбоцитов 10 000–30 000/мкл и тяжелые кровотечения.

72–80 % детей достигают полной гематологической ремиссии послепроведения оперативного лечения. Из них у 14 % возможен рецидив заболевания через несколько лет после спленэктомии, особенно при наличии дополнительных селезенок, которые встречаются в 15–20 % случаев.

Эффект оперативного лечения является комплексным. Во-первых, селезенка является основным местом продукции аутоантител к тромбоцитам. Во-вторых, в ней происходит деструкция последних. Хорошим прогностическим фактором считается повышение числа тромбоцитов более 400 000– 600 000/мкл через несколько дней после операции, а также отсутствие антитромбоцитарных антител.

Потенциальными факторами риска спленэктомии являются технические сложности во время операции у больных с ТП, длительно получавших гормоны, развитие кровотечений во время и в послеоперационном периоде,

атакже инфекционно-септические осложнения (20 % случаев).

Впоследние годы широко используется лапароскопическая спленэктомия (ЛС), которая имеет значительно меньше операционных и послеоперационных осложнений, оставляет минимальный косметический дефект, сокращает срок пребывания больного в стационаре.

Удаление селезенки отрицательно влияет на иммунологическую реактивность организма ребенка. Селезенка является единственным источником тафтсина – одной из фракций γ-глобулинов, который влияет на фагоцитар- нуюактивностьнейтрофиловирегулируетдеятельностьТ-иВ-лимфоцитов. Дефицит тафтсина приводит к снижению фагоцитарной активности лейкоцитов и депрессии РЭС.

Спленэктомия повышает восприимчивость к грибковым и вирусным инфекциям. В 0,6–0,9 % наблюдений возникает общая постспленэктомическая инфекция (ОПСИ-синдром), резистентная к терапии. Случаи смертельного исхода от бактериальных инфекций, особенно у детей до 5 лет, составляют 1 : 300, 1 : 1000 больных в год. Большинство из них происходит в течение 2 лет после операции. К основным причинам относятся пневмококковая и менингококковая инфекции, развивающиеся по типу молниеносного сепсиса с ДВС. Поэтому за 2 недели до операции рекомендовано введение пневмококковой, менингококковой и Н. influenzaе вакцин и длительный, не менее 2 лет, профилактический прием пенициллинов.

21

Плазмаферез с заменой 3 л плазмы ежедневно в течение 3–5 дней может оказаться эффективным для некоторых больных хронической ИТП, особенно при наличии высокого титра ЦИК. Полная гематологическая ремиссияотмечаласьменеечему1/3пациентов,описанныхв3исследованиях, и оказалась непродолжительной (1–4 нед). Технические сложности процедуры при выраженной ТП, а также высокая стоимость не позволили ей найти широкого применения.

Интерферон-α2 (ИФН-α2) является активным физиологическим регулятором. Он представляет собой высокоочищенный белок с молекулярной массой около 19 тыс. Полученный по рекомбинантной технологии с использованием генноинженерного штамма E.coli, ДНК которой кодирует синтез этого белка человека, ИФН-α2 обладает многими свойствами эндогенных α-интерферонов человека. Он оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям. ИФН-α2 оказывает антипролиферативное действие на ряд опухолей человека, подавляя экспрессию онкогенов, ингибируя пролиферацию клеток.

Впервые терапия ИФН-α2 в лечение взрослых больных со стероидорезистентной ИТП была проведена в 1988–89 гг. после появления сообщений об увеличении числа тромбоцитов у больных с ВИЧ-инфекцией и хроническим гепатитом В при использовании препарата.

Механизм действия его при ИТП остается пока неясным. Однако очевиден его ингибирующий эффект на продукцию иммуноглобулинов В-клетками in vitro за счет уничтожения излишков популяции клональных В-лимфоцитов, вовлеченных в выработку аутоантител.

Вкачестве побочных эффектов ИФН-α2 возможны лихорадка, озноб, потеря аппетита, вялость, головная боль, потливость, миалгии, боли в суставах, тошнота, реже рвота, гепатотоксичность, лейкопения и усиление ТП.

В1996 г. для лечения ИТП стали использоваться препараты ин- терферона–реаферон, интрон-А, реоферон-А. Доза препарата составляет 500 тыс. МЕ/сут детям до 5 лет, 1 млн МЕ/сут больным от 5 до 12 лет и

2 млн МЕ/сут – старше 12 лет (интерферон-α2вводится внутримышечно три раза в неделю в течение 3 месяцев).

Впервыеданазол(данокрин)былсинтезированвWinthropLaboratories Нью-Йорка. Это синтетический андроген, являющийся производным этинилтестостерона. Препарат обладает выраженным антигонадотропным эффектом, блокируя синтез лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза.

С1982 г. препарат используется в терапии стероидорезистентных больных с ИТП. Механизм действия даназола при ИТП до конца не ясен. Считается, что он модулирует экспрессию Fc-γ-рецепторов на мононуклеарных фагоцитах, препятствуя опсонизации и деструкции тромбоцитов, и,

22

возможно, вызывает повреждения в популяциях Т-лимфоцитов, продуцирующих аутоантитела. Кроме того, по структуре даназол напоминает холестерол, что позволяет ему проникать внутрь клеточных мембран и участвовать в выполнении их функции.

Эффективность применения даназола при лечении больных с хронической ИТП оценивается от 10 до 80 % случаев. Увеличение числа тромбоцитов наблюдается на 2–4 нед от начала терапии.

Назначаемые дозы препарата различны: от 25–50 до 400–800 мг/сут в течение 3 и более месяцев для стабилизации эффекта. Препарат хорошо переносится и может использоваться длительное время, что позволяет отсрочить спленэктомию.

Побочные эффекты обычно наблюдаются при неправильном подборе дозы и заключаются в симптомах вирилизации (усиление сальности кожи и волос, незначительный гирсутизм, огрубление тембра голоса, появление приступов обильного потоотделения), эмоциональной лабильности, тошноте, головокружении, спазмах скелетных мышц, задержке жидкости, сыпи, выпадении волос, гепатотоксичности.

Циклоспорин А относится к нестероидным иммунocyпpeccaнтам, однако в отличие от других вызывает селективную супрессию клеточноопосредованного ответа путем ингибиции Т-клеточной активности. Препарат действует на Т-лимфоциты-эффекторы, подавляя продукцию цитокинов. Данное лекарство применяется для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации печени, почек, сердца; лечения апластической анемии.

Попытки лечения циклоспорином А рефрактерных к терапии больных с ИТП приводили к стабилизации клинико-гематологических показателей через 1–3 нед от начала приема препарата, однако рецидивы заболевания возникали сразу после его отмены.

Возможные побочные эффекты циклоспорина А– гиперплазия десен, нефротоксичность, гирсутизм, гиперкортицизм, задержка жидкости, гепато- и нейротоксичность, артериальная гипертензия, а также фатальное осложнение – «синдром повышенной проницаемости капилляров» у реципиентов костного мозга. Кроме этого, увеличивается риск развития злокачественных новообразований.

Несмотря на определенный опыт применения ритуксимаба и элтромбопага (активатор рецепторов тромбопоэтина) при хронической ИТП, лечение этого состояния не внесено в официально зарегистрированные показания при назначении этих препаратов.

Прогноз при иммунной ТП. Неонатальные формы ТП протекают остро, не рецидивируют, в большинстве случаев прогноз заболевания благоприятный. Однако при внутриутробной реализации геморрагий и крово-

23

излияниях в ЦНС, другие жизненно важные органы возможны летальные исходы либо ранняя инвалидизация детей.

Острая АИТП также обычно протекает благоприятно, заканчиваясь полным выздоровлением. Смертельно опасные геморрагии в мозг, надпочечники встречаются редко, чаще у детей раннего возраста. При хронической АИТП возможны внутричерепные кровоизлияния (3,3–5 % случаев), что осложняет ее течение.

Диспансерное наблюдение. Осуществляется по месту жительства педиатром в течение трех лет с момента нормализации числа тромбоцитов. В случае отсутствия эффекта от терапии к моменту выписки из стационара показано лечение на дому под наблюдением гематолога.

В периоде диспансерного наблюдения необходимо соблюдение безаллергенной диеты, медотвод от прививок, введения γ-глобулина, ограничение пребывания на солнце. Противопоказано применение дезагрегантов, обязательно лечение очагов инфекции.

Контрольные осмотры ЛОР-врача, стоматолога и других специалистов не реже 1 раза в квартал. У спленэктомированных детей отмечено снижение уровня IgA, IgM, в связи с этим они должны наблюдаться у педиатра и гематолога. Контрольные анализы крови – 3 раза в месяц в первые три месяца после выписки из стационара, далее – ежемесячно в течение года. На втором году наблюдения – ежеквартально и после любого заболевания.

24

2. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ (БОЛЕЗНЬ ШЕНЛЕЙН–ГЕНОХА)

Геморрагический васкулит (ГВ) – распространенное в детском возрасте заболевание, в основе которого лежит множественный системный микротромбоваскулит иммунокомплексного генеза. При этом заболевании поражаются преимущественно мелкие сосуды кожи, суставов, брыжейки, слизистой оболочки кишечника, почек.

Этиология и патогенез ГВ

По современным представлениям, ГВ относится к классическим иммунокомплексным заболеваниям, т. е. в его основе лежит 3 тип иммунопатологических реакций. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) постоянно образуются в здоровом организме преимущественно при эквимолярном соотношении в плазме антигена и антитела, которые преципитируют

иэлиминируются из кровотока фагоцитирующими клетками (макрофагами, моноцитами).

Образование ЦИК имеет биологически защитный механизм, направленный на элиминацию из организма генетически чужеродных антигенов (экзо-и эндогенной природы). Эндогенные антигены (АГ) могут образовываться при изменении антигенной структуры собственных клеток организма, связанном с их старением или повреждением. ЦИК могут активировать систему комплемента и взаимодействовать с Fc- и С3-рецепторами различных типов клеток в зависимости от своей физико-химической характеристики, что и определяет их судьбу: элиминация из циркуляции макрофагальной системой или отложение в тканях.

Соединение АГ с АТ активируется системой комплемента, который состоит из 9 основных компонентов (С1–С9) и 3 энзимоингибиторных систем. Каждый из компонентов этой системы включается в реакцию последовательно и выполняет функцию, направленную на усиление связи между АГ

иАТ, на подготовку этого комплекса к фагоцитозу. Известно, что существуют два пути активации системы комплемента: классический и альтернативный. Единого мнения о том, какой путь активации преимуществен при ГВ, нет.

Характеристика ЦИК зависит от свойства входящих в их состав АГ (размер, валентность, заряд) антител (АТ) – класс, валентность, их концен-

25

трации, эквимолярности. Соотношение АГ : АТ в значительной степени генетически детерминировано, а поэтому процесс образования ЦИК также можно считать в немалой степени генетически детерминированным. Наиболее важными свойствами ЦИК являются их размеры и растворимость. Мультивалентные АГ способны к образованию крупномолекулярных ЦИК, а моновалентные АГ – низкомолекулярных. Концентрация ЦИК зависит от скорости их образования, количества поступающего АГ, интенсивности синтеза АТ и скорости их удаления системой мононуклеарных фагоцитов.

Крупные ЦИК в течение 60 мин исчезают из кровотока на 90 %, а мелкие длительно персистируют в циркуляции, и 90 % их клиренс происходит в течение 4 сут.

Нарушение функционирования макрофагальной системы способствует длительной циркуляции ЦИК в кровотоке и их повышенному отложению в органах и тканях. В основе патогенного действия ЦИК лежат следующие механизмы: активация системы комплемента и выделение биологически активныхвеществ(БАВ);взаимодействиескомплентарнымирецепторами,что сопровождается выделением ферментов, катионных белков, аминов, медиаторов лимфоцитов и макрофагов; активация фактора Хагемана с последующей стимуляцией коагуляционной и фибринолитической систем; модуляция иммунного ответа через афферентные и эфферентные звенья.

В норме ЦИК элиминируются фагоцитами из сыворотки крови, при ГВ этот процесс резко редуцирован в связи со снижением адгезивной и хемотаксической функций макро- и микрофагов, что усугубляется дефицитом С3-компонента комплемента, который должен активировать фагоцитоз. В итоге, ЦИК оседают на эндотелии сосудов, приводя к возникновению ГВ. Чем выраженнее депрессия в клеточном звене иммунитета и фагоцитоза, тем тяжелее клиника ГВ, который протекает с поражением почек и принимает рецидивирующее течение.

Растворимые ЦИК возникают в условиях преобладания антигена (гиперантигенемия) либо при недостаточном антителообразовании (иммунодефицит). В этих случаях образуются низкомолекулярные ЦИК, которые не подвергаются фагоцитозу, активируют комплемент по альтернативному пути и «торпедируют» эндотелий мелких сосудов. При этом возникает асептическое воспаление, которому способствует ряд факторов: полиморфноядерные лейкоциты, высвобождающие свободные радикалы кислорода и лизосомальные ферменты; активированные макрофаги; тромбоксан А2, интерлейкины 6 и 8, дезорганизующие сосудистую стенку с появлением очагов некроза, периваскулярного отека. Подобные нарушения возникают у детей под влиянием провоцирующих факторов – вирусных и бактериальных инфекций, охлаждения, ожогов, прививок и др.

26

В 80 % случаев в состав иммунных комплексов входят IgA, а в 20 % – IgG, причем при последних ГВ протекает тяжелее, прогноз хуже из-за более тяжелого поражения почек.

Поражение сосудистой стенки ЦИК и активированными компонентами системы комплемента приводит к закономерной активации системы гемостаза. Проведенные исследования у детей, страдающих ГВ, позволило выявить:

1)значительную активацию тромбоцитов, частую циркуляцию в кровотоке спонтанных агрегатов, что обнаруживается на базе следующих лабораторных проб: АДФ-агрегации, ристомицин-агрегации, коллагенагрегации, адреналин-агрегации и др.;

2)выраженную гиперкоагуляцию, сочетающуюся в тяжелых случаях со снижением уровня в плазме антитромбина III (АТ III), что приводит к вторичному тромбофилическому состоянию с появлением гепаринорезистентности. В генезе последней принимают участие также белки острой фазы воспаления, связывающие гепарин (d1-кислый гликопротеин, фибронектин, фибриноген и др.);

3)тромбинемию, документируемую положительными паракоагуляционными тестами – ортофенантролиновым и др. Последний выявляет в сыворотке больных ГВ в активной фазе болезни в 7 раз больше компонентов фибриногенового пула, чем у здоровых людей;

4)тромбогенные сдвиги, усиливающиеся депрессией фибринолиза, особенно внутреннего его механизма (фактор XIIa-зависимого);

5)повышение уровня в плазме фактора Виллебранда, отражающего тяжесть и распространенность поражения эндотелия сосудов – основного места синтеза этого белка.

Эти изменения в системе гемостаза закономерно регистрируются при всех формах ГВ и коррелируют с тяжестью течения болезни.

Таким образом, клинические проявления, иммуноморфологические изменения и сдвиги в системе гемостаза обнаруживают при ГВ системный иммунный микротромбоваскулит или синдром множественного тромбирования микрососудов.

Классификация ГВ, согласно А. С. Калиниченко (1968), проводится

по следующим признакам:

–формы: кожная, кожно-суставная, кожно-абдоминальная, кожноабдоминальная с почечным синдромом;

–тип течения: молниеносный, острый, подострый, затяжной, хронический, рецидивирующий;

–степень активности: I, II, III.

27

Клиника

Для ГВ характерны кожный, суставной, абдоминальный и почечный синдромы. Наличие только кожного и суставного синдромов свидетельствует о более легком и прогностически благоприятном течении болезни, а присоединение абдоминального и почечного синдрома – о тяжелом. Возможны различные сочетания перечисленных синдромов, которые могут принимать затяжное и рецидивирующее течение. Крайне редко встречаются острые (молниеносные) формы, в основе которых лежат реакции цитотоксического типа (II тип), при этом, как правило, развивается ДВС-синдром и острая надпочечниковая недостаточность. Эти формы дают высокую летальность, требуют интенсивной терапии.

Кожный синдром – обязательный признак заболевания, возникающий у 100 % больных, своего рода визитная карточка ГВ, без которого постановка диагноза немыслима. Характеризуется он множественными относительно мономорфными, симметричными папулезно-геморрагическими высыпаниями, локализующимися преимущественно на передней поверхности голеней, вокруг голеностопных и коленных суставов. Менее выраженными бывают высыпания на бедрах, предплечьях, вокруг локтевых суставов, на ягодицах, туловище. При надавливании сыпь не исчезает, при длительном течении кожного синдрома на месте высыпаний остаются пигментные пятна. Нередко элементы сыпи сливаются, и над их поверхностью образуются кровяные корочки. При наиболее тяжелом течении заболевания в месте сливной сыпи образуются язвенно-некротические элементы.

Кожный синдром в подавляющем большинстве случаев возникает первым. Лишь у некоторых больных сыпь может возникнуть через несколько часов или дней после появления абдоминального и /или суставного синдромов.

Суставной синдром – второй по частоте признак ГВ, который обычно возникает одновременно с кожными высыпаниями и, по данным разных авторов, встречается у 28,7–77 % больных. Проявляется он летучими болями различной интенсивности в крупных суставах: чаще всего голеностопных, за которыми по частоте встречаемости следуют коленные и локтевые сочленения и очень редко суставы кистей рук и позвоночника. В наиболее выраженных случаях возникают припухлость и сглаженность контуров пораженных суставов. Указанный синдром купируется довольно быстро – за 3–6 дней, не оставляя дефигураций суставов.

Абдоминальный синдром (АС) наблюдается у детей в 50–70 % случаев. Появляется он обычно после кожного и суставного синдромов, но иногда ГВ дебютирует острыми болями в животе, что существенно затрудняет его диагностику. Основные проявления АС – сильные схваткообразные локализованные или разлитые боли в животе, симптом Блюмберга – положитель-

28

ный. Могут отмечаться диспепсические расстройства: тошнота, повторные рвоты, задержка стула. Одно из опасных проявлений АС – кишечные кровотечения, обусловленные тромбозами микрососудов и некротическими изменениями слизистой оболочки кишки.

При массивном кишечном кровотечении развивается клиника острой постгеморрагической анемии – резкое ухудшение состояния больного, бледность кожных покровов и слизистых оболочек, слабость, адинамия, заторможенность, тахикардия и т. д. При снижении артериального давления возникают головокружение, мелькание «мушек» перед глазами, похолодание дистальных конечностей, нарушение сознания. Наличие АС требует привлечения детского хирурга для исключения инвагинации и некроза части тонкой кишки с развитием перитонита.

Вместе с тем практика показывает, что часть больных с абдоминальной формой ГВ неоправданно подвергается операции по поводу «острого живота», чаще всего из-за подозрения наличия аппендицита. Однако, как правило, находят лишь «катаральный аппендицит», а через несколько часов или дней после операции врачи «с удивлением» отмечают папулезную сыпь на коже.

Продолжительность АС колеблется от нескольких часов до нескольких суток, может наблюдаться его волнообразное течение. Боли в животе мучительны для детей, часто требуется неотложная помощь.

Почечный синдром встречается у 1/4–1/2 больных и возникает не раньше 2–3 недель заболевания. Проявляется он чаще макрогематурией, которая держится в течение двух, редко трех недель, затем микрогематурией, сохраняющейся длительно – несколько месяцев. В основе синдрома лежит поражение почечного клубочка ЦИК без развития нефрита.

При затяжном и рецидивирующем варианте ГВ может развиться вторичный гломерулонефрит, клинически выражающийся, как правило, макрогематурией (гематурическая форма заболевания). Реже наблюдается нефротический синдром (НС). При исследовании почечных биоптатов обычно обнаруживаются мезангиопролиферативные изменения. Вместе с тем у части больных могут возникать мембранозный и, что особенно неблагоприятно, мембранозно-пролиферативный либо экстракапиллярный гломерулонефриты, характеризуются смешанной формой заболевания (сочетание НС с гематурией, артериальной гипертензией), гормональной резистентностью и угрозой развития ХПН.

Таким образом, нефротический, смешанный и быстро прогрессирующий варианты васкулитного нефрита встречаются значительно реже, чем гематурический. Поражение почек при ГВ у детей (гематурические варианты) протекает более благоприятно, чем формы хронического гломерулонефрита другого происхождения.

29

Диагностика ГВ

Диагностика геморрагического васкулита чаще всего не представляет трудностей, поскольку в 100 % случаев налицо кожный синдром –ключ к диагностике. Проблемы возникают при более позднем появлении сыпи и дебюте заболевания с артралгического или АС. В этих случаях ставятся самые различные диагнозы – ревматизма, дискинезии желчевыводящих путей, отравления и т. д. Болевой синдром может имитировать клинику «острого живота», в этом случае задачей врача является исключение проведения неоправданного оперативного вмешательства. В то же время необходимо наблюдение хирургом для исключения инвагинации или некроза кишечника.

В анализе крови при ГВ обычно не обнаруживаются значительные отклонения от нормы, однако при АС отмечается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, при кишечных кровотечениях – постгеморрагическая анемия. Следует проводить анализ мочи, пробу по Нечипоренко для своевременного выявления почечного синдрома. При подозрении на почечную недостаточность определяют уровень мочевины, креатинина в сыворотке крови, проводят пробу Зимницкого.

Для выявления тромбогенных сдвигов и проведения контролирующей антитромботической терапии проводят исследование системы гемостаза, причем объективную информацию дают стандартизированные тесты: агрегатограмма, активированное парциальное тромбопластическое время (АПТВ), ортофенантролиновый тест (ОФТ), уровень D-димера. В табл. 3 представлены результаты этих тестов при ГВ. Изменения во всех звеньях системы гемостаза коррелируют с активностью ГВ и наиболее выражены при абдоминально-почечных формах, наличии язвенно-некротических элементов на коже, тромбозов.

Таблица 3

Изменения основных параметров системы гемостаза при ГВ

Тесты	Патология	Норма
АПТВ, с	< 35	38–45
АДФ-агрегация, с	6–8	10–12
ОФТ · 10–2 г/л	> 3,5	Отрицательный
АТ III, %	< 80	80–120
D-димер	> 232нг/мл	0–232нг/мл

30