новая папка 2 / 145051

ственное определение фактора или на показания АПТВ. Наиболее эффективными при гемофилии А являются фирменные концентраты фактора VIII и криопреципитат (КП). Главным недостатком последнего является то, что он нестандартен по активности и содержит от 40 до 60 % фактора VIII, в связи с чем в педиатрии препарат практически не используется.

Каждая единица факторов повышает его концентрацию в плазме на 1,3 ± 0,6. В связи с этим необходимо знать следующее.

1.При небольших гематомах, кровотечениях, гемартрозах, удалении одного-двух зубов уровень фактора следует поддерживать выше 10 %. Это примерносоответствует15–20ЕДконцентратафакторовкровина1кгмассы тела больного в сутки.

2.При тяжелых гемартрозах, полостных операциях, ортопедических вмешательствах, уровень фактора необходим выше 25–30 %. Применяемый препарат вводят в дозе 35–40 ЕД/кг/сутки.

3.Кровотечения при больших травмах, кровоизлияния опасной локализации, травматичные операции требуют концентрации фактора VIII выше 40–50 %. Доза препарата повышается до 60–100ЕД/кг/сут.

Все антигемофилические препараты должны вводиться только струйно и достаточно быстро, а назначения любых кровезаменителей следует избегать, так как это снижает уровень АГГ. В настоящее время в мире и в нашей стране производится достаточное количество препаратов фактора VIII. Это – КОЭЙТ ДВИ, Гемофил М, Иммунат, Октанат, Октофактор, Гемоктин, Коагил-VII (очищенные концентраты, вирусинактивированные, безопасные).

Для лечения гемофилии В используются современные моноклональноочищенные факторы – Иммунин, Мононайн, Октанайн, рекомбинантный фактор IX и др.

Большой проблемой является лечение гемартрозов у детей. При острых гемартрозах показана временная иммобилизация (на 2–5 дней) пораженной конечности в физиологическом положении. После введения препаратов VIII или IX фактора крови необходима ранняя аспирация излившейся крови с обязательным цитологическим исследованием аспирата, промывание суставной щели физиологическим раствором, введение дипроспана или кеналога. Также необходимо ввести в полость сустава кислород до появления ощущения в виде распирания.

Через 3–4 дня назначается физиотерапия: электрофорез гидрокортизона, гальванизация, Д'Арсанваль, лечение лазером, электрофорез рассасывающими препаратами на 2–2,5 недели, затем тепловые процедуры. Поддерживающая терапия антигемофилическими препаратами проводится, как правило, в первые 3–6 дней. Через 5–6 дней назначают гимнастику и ЛФК, постепенно увеличивая комплекс «нагрузочных упражнений». Симптомати-

41

ческая терапия заключается в назначении обезболивающих средств, при наличии анемии – препаратов железа, трансфузий эритромассы.

Пункций гематом следует избегать, однако при сдавлении нервных стволов, сосудов, полых органов аспирация их необходима. Место локализации гематомы определяется с помощью УЗИ, компьютерной томографии.

При почечных кровотечениях используются большие дозы антигемофилических препаратов (60–80 ЕД/кг). Существенно потенцирует эффект их действия преднизолон в дозе 1–2 мг/кг/сут на 5–7 дней.

Желудочно-кишечные кровотечения лечат также концентратами факторов крови в сочетании с ε-АКК.

При низких титрах ингибиторных антител (у «низкоотвечающих» больных) для преодоления ингибиторного эффекта может быть достаточным увеличение дозы необходимого препарата. Однако главной проблемой для клинической практики являются «высокоотвечающие» больные, особенно с титром антител свыше 50 БЕ. Главными путями лечения таких больных являются: 1) индукция иммуннотолерантности; 2) шунтирование (применение препаратов, «обходящих» недостающий фактор). В особо серьезных случаях применяются плазмаферез и иммуносорбция.

Еще одним средством лечения, в частности в сочетании с заместительной терапией, является иммуносупрессия.

Индукция иммунотолерантности (ИТ) означает введение высоких доз недостающего фактора в течение длительного времени. При этом, вероятно, происходит истощение компетентных антителообразующих В-клеток и, с другой стороны, привыкание организма больного к переливаемому фактору и устранение аллоиммунной реакции, т. е. данный фактор перестает быть для организма антигеном. Еще одним вероятным механизмом индукции ИТ является выработка антиидиотипических антител, ранее отсутствовавших в организме. При гемофилии А дозы ФVIII, применяемые в этих целях, составляют 100–200 Ед/кг.

Индукция ИТ при этом заболевании осуществляется по двум протоколам: Боннскому и Мальмо. Боннский включает ежедневное применение доз ФVIII 200–300 Ед на 1 кг массы тела в течение нескольких месяцев или даже лет в сочетании с 50–100 Ед/кг ФЕЙБА или других концентратов активированного протромбинового комплекса (КАПК). Этот способ лечения достаточно эффективен и индуцирует иммунотолерантность у «низкоотвечающих» больных более чем в 90 % случаев.

Протокол Мальмо предусматривает первоначальную адсорбцию IgG насефарозеспротеиномАспоследующимпереливаниемконцентратовфакторов свертывания VIII или IX в нарастающих дозах с одновременным введением циклофосфамида и/или иммуноглобулина. При этом ИТ развивается приблизительно у 60 % больных. Этот протокол применяется для «высокоот-

42

вечающих» больных с титром ингибиторных антител свыше 10 БЕ. Как уже было сказано, протокол включает экстракорпоральную адсорбцию антифакторных антител и введение циклофосфана (12–15 мг/кг внутривенно в l и 2 день лечения, затем 2–3 мг/кг перорально с 3 по 10 день).

Оба протокола индукции ИТ (Боннский и Мальмо) относятся к высокодозной терапии.

Другой путь лечения ингибиторных форм гемофилии – шунтирование – означает достижение гемостатического эффекта в обход недостающего коагуляционного фактора, т. е.его введения в организм больного, что исключает риск образования ингибиторных антител.

Наиболее распространенные шунтирующие препараты – активированные КАПК. Другими представителями этой категории являются рекомбинантные активированные препараты фактора свертывания VIIа (гФVIIа). Последние годы постепенно внедряются в практику рекомбинантные активированные препараты фактора свертывания Ха (гФХа).

Наиболее широко применяемыми препаратами группы КАПК являются: ФЕЙБА, Аутоплекс, Аутоплекс Т. Препараты ФЕЙБА (ФЕЙБА ТИМ 4 ИММУНО, ФЕЙБА УН и др.) обладают преимущественно прокоагулянтной активностью. В их состав входят факторы свертывания II, IX и Х (в основном неактивированный), а также фактор VII (чаще активированный). Дозы препаратов ФЕЙБА четко определены для каждого конкретного случая. Как правило, они составляют 50–100 Ед/кг массы тела, причем суточная доза не должна превышать 200 Ед/кг массы тела.

Препараты группы Аутоплекс, в отличие от ФЕЙБА, в качестве активных компонентов содержат активированные факторы свертывания IX и VII. Подобно ФЕЙБА, приблизительно в 80 % случаев они эффективны при самых различных кровотечениях. Главным недостатком КАПК является риск тромботических осложнений при применении препаратов в высоких дозах.

Другой вид шунтирующей терапии ингибиторных форм гемофилии – это использование гФVIIа. К ним относятся препарат НовоСэвен, ниастаза и др. Как и все рекомбинантные средства, они полностью исключают риск переноса гемотрансмиссивных инфекций.

До недавнего времени единственным выпускаемым гFVIIa являлся препарат НовоСэвен. В 2010 г. в России появился и стал успешно применяться для лечения больных с ингибиторной формой гемофилии первый отечественный препарат гFVIIa – Коагил-VII.

Механизм их действия заключается, в первую очередь, в активации внешнего пути свертывания крови: формируя комплекс с активированным тканевым фактором (ФIIIа) в месте повреждения сосудов (внешний теназный комплекс), благодаря этому они активируют фактор Х, стимулируя тем самым формирование протромбиназного комплекса и выработку тромбина.

43

Однако это не единственный механизм их действия. Согласно опубликованной версии, они также могут напрямую активировать фактор Х непосредственно на поверхности активированных тромбоцитов. Оба механизма действия исключают необходимость введения больному недостающих факторов, чем и предотвращается выработка ингибиторных антител.

ЭффективностьгФVIIаприсамыхразличныхгеморрагическихсостояниях была многократно доказана. В отдельных исследованиях она достигала 100 %. При хирургических вмешательствах гФVIIа является предпочтительным средством (гемостаз восстанавливается у 80–100 % больных). Он также успешно применялся при подготовке к индукции ИТ, так как снижал титр ингибиторов у больных.

Оптимальный путь введения больному НовоСэвен, Коагила-VII также является предметом дискуссии. Их известно два: непрерывный внутривенный и парентеральный, в виде болюсов. Болюсное введение создает кратковременный высокий уровень ФVIIа в кровотоке. Особенно это относится к мегадозам до 320 мкг/кг массы тела (в противоположность стандартным болюсным дозам – 90–120 мкг/кг). Такой кратковременный, но выраженный эффект обусловлен кратким периодом существования гФУI1а в крови (менее 3 часов). Последнее обстоятельство, вероятно, снижает риск тромботических осложнений. Высокая стоимость лечения препаратами гФVIIа ограничивает их применение.

Эффективным путем удаления ингибиторных антител к ФVII1 и ФIХ из кровообращения является их экстракорпоральная адсорбция. Описаны случаи удаления 90 % анти-ФVIII-антител из плазмы крови больных после циркуляции их крови по одной или двум колонкам, наполненным синтетическим полистиреновым сорбентом (так называемая иммуноадсорбция с использованием аффинной матрицы). При этом удалялось до 540 БЕ и не наблюдалось адсорбции коагуляционных факторов, а также отрицательного влияния на активацию системы комплемента.

При вторичном ревматоидном синдроме выраженный эффект у больных дает гормонотерапия в течение месяца в дозе 1 мг/кг/сут, в лечении можно использовать дексаметазон. Кроме этого рекомендуется проведение 3–4 сеансов плазмафереза по 2 раза в неделю.

Профилактика геморрагий при гемофилии

Больной ребенок постоянно находится под угрозой кровотечения. Поэтому родители должны быть знакомы с особенностями ухода за больным, чтобы оградить его от травмы. Уже в раннем возрасте необходимо приучать ребенка к осторожности, занимать его внимание чтением книг, настольными играми, телепередачами, развивать склонность к умственному труду. Из оби-

44

хода удаляют металлические и пластмассовые игрушки, режущие и острые предметы. Мебель должна быть с закругленными краями, углы желательно обмотать поролоном, пол покрыть мягким ковром. Для защиты суставов и предупреждения травм в одежду вшивают поролоновые щитки.

Вместе с тем необходимо помнить, что хорошо развитая мышечная система – лучшая защита для больного. В связи с этим рекомендуется заниматься плаванием, бадминтоном. При присоединении инфекционных заболеваний лекарства желательно давать через рот или внутривенно, но если объем препарата, вводимого внутримышечно, не превышает 2 мл, опасность развития гематомы невелика. Необходимо место укола прижать пальцем на 5 мин. Проведение прививок не противопоказано.

Ребенок должен уметь чистить зубы, массажировать десны, чтобы не было кровотечений, каждые 3 месяца проходить осмотр у стоматолога. Важен правильный выбор профессии, предпочтительнее выбрать профессии врача, экономиста, бухгалтера, программиста.

Генопрофилактика гемофилии пока не разработана, но уже сделаны первые шаги по пересадке больным определенной линии клеток печени, ответственных за синтез антигемофилических факторов. Определение мужского пола плода с последующим ДНК-зондированием (клетки получают при амниоцентезе) позволяет своевременно прервать беременность при носительстве им гемофилического гена.

45

4. ИММУННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ (ИГА)

Приобретенные иммунные ГА подразделяются на идиопатические и симптоматические (рис. 1).

Идиопатические

Изоиммунные	Трансиммунная	Гетероиммунные	Аутоиммунные
Неонатальная	Неонатальная	Лекарственные	С неполными	тепловыми
Посттрансфузио		Вирусные	агглютининами
нная			С тепловыми гемолизинами
Симптоматические			С холодовыми агглютининами
При: коллагенозах,			Пароксизмальная	холодовая
гемобластозах, ХАГ,
неспецифическом язвенном колите и др.			гемоглобинурия (ПХГ)

С антителами против эритрокариоцитов костного мозга

Рис. 1. Приобретенные иммунные гемолитические анемии

Гемолиз при ГА может быть внутриклеточным, и внутрисосудистым, а также смешанным.

О гемолизе свидетельствуют следующие признаки: желтуха + анемия + ретикулоцитоз + гиперплазия красного ростка костного мозга + повышение уровня непрямого билирубина в сыворотке крови + повышенное содержание железа в сыворотке крови + повышение ЛДГ.

При внутриклеточном гемолизе дополнительно развиваются: боли в животе + спленомегалия + потемнение окраски кала и мочи (моча цвета пива) +.

В пользу внутрисосудистого гемолиза свидетельствуют боли в поясничной области + рвота + потемнение кала и мочи (моча черного цвета) + олигурия + повышение уровня свободного Нb крови + фрагментированные эритроциты в анализах крови (шизоциты) + азотемия.

Таким образом, общими для обоих видов гемолиза являются желтуха, анемия, изменение окраски кала и мочи при наличии в анализах крови ретикулоцитов и высокого содержания непрямого билирубина + гиперплазия красного ростка костного мозга + повышенное содержание железа в сыворотке крови и ЛДГ.

46

Патогенез ГА

Об изоиммунной ГА можно говорить в тех случаях, когда перелиты несовместимые Эр, а в период внутриутробного развития плода и новорожденности при антигенной несовместимости между клетками матери и ребенка (мать вырабатывает антитела, направленные против Эр, у ребенка развивается ГА).

Гемолитическая болезнь новорожденного (ГБН) – иммунный конфликт перинатального периода, обусловленный различиями в антигенной структуре Эр матери и плода. Практическое значение имеет несовместимость по резус- и АВО-системам.

К группе трансиммунных относят ГА, при которых в кровь плода через плаценту проникают антитела от матери, страдающей аутоиммунной ГА, направленные к собственным эритроцитарным антигенам, общим с антигенами ребенка.

Под гетероиммунными следует понимать такие ГА, при которых антитела направлены против чужеродного антигена, фиксированного на клетках, разрушаемых под влиянием антител. Антитела могут быть направлены против лекарств, фиксированных на поверхности Эр, что приводит к их разрушению. Цитолиз может также произойти, когда антитела направлены против вируса, фиксированного на поверхности Эр. Кроме этого, гетероиммунная ГА развивается, когда под влиянием любых факторов изменяется структура антигена, и иммунная система вырабатывает антитела на фактически чужой антиген.

В настоящее время описаны иммунные ГА, связанные с приемом хинидина, ПАСК, сульфаниламидов, с введением больших доз пенициллина и цефалоспоринов. Обычно требуется небольшая доза лекарства для развития острого гемолиза. После отмены препаратов ГА полностью проходит.

Аутоиммунные ГА (АИГА) – это группа заболеваний, при которых клетки крови или костного мозга разрушаются антителами или лимфоцитами, направленными против собственных неизмененных антигенов. АИГА в соответствии с серологическими принципами разделяют на анемии с неполными тепловыми агглютининами (реагируют с Эр при температуре тела не менее 37 °С), тепловыми гемолизинами (фиксируются на Эр при охлаждении тела и вызывают гемолиз при последующем повышении температуры тела до 37 °С), неполными холодовыми агглютининами (реагируют с Эр при температуре менее 37 °С) и двухфазными гемолизинами.

Резкое уменьшение числа Т-лимфоцитов в крови сопровождается повышением количества В-лимфоцитов, с чем связано повышение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови больных. У большинства пациентов с АИГА на Эр фиксируются иммуноглобулины G (IgG), у 10 % выявляется

47

IgА, редко – IgМ. Холодовые антитела по своей природе относятся в большинстве случаев к IgМ, двухфазные гемолизины – к IgG.

Распространённость АИГА составляет 1 : 75 000–1 : 80 000, причём у 80 % больных любого возраста она вызвана тепловыми AT (агглютининами). У детей в 79 % случаев они направлены против RhAr. Реже наблюдают анемии с холодовыми AT, чаще после вирусной инфекции у детей раннего возраста и пожилых людей.

Среди АИГА у детей преобладают «идиопатические», но меньшая часть их связана с лимфомами и ретикулосаркомой и инфекциями, а если аутоантитела тепловые, то с СКВ. При лимфомах частота анемии достигает примерно 5 %. Из инфекций данную патологию могут вызвать атипичная пневмония, вирусные заболевания, включая корь, инфекционный мононуклеоз, инфекционный гепатит и бактериальные инфекции.

Для АИГА характерны три механизма гемолиза. Первый – фагоцитирование моноцитами-макрофагами Эр, покрытых антителами и/или комплементом; второй – лизис Эр, покрытых IgG, моноцитами-макрофагами; третий (редко) – комплементопосредованный лизис. Комплемент обычно участвует только в действии антител IgМ, редко – IgG.

Из всех перечисленных форм наиболее часто встречается анемия с неполными тепловыми агглютининами. Антитела при этой анемии относят к классу IgG, они не способны связывать комплемент. Соответственно, Эр выводятся из кровотока посредством их связывания и эритрофагоцитоза в основном в селезёнке. По специфичности антитела часто направлены против детерминант, ассоциированных с комплексом Rh-антигенов.

Клиническая картина

В клинике доминируют анемические и гемолитические симптомы (бледность, желтушность кожи и слизистых, тахикардия, слабость, одышка, увеличение размеров селезенки), нередко отмечаются фебрильная температура, гемоглобинурия.

При тепловых антителах наблюдается гемолиз различной степени, но, как правило, вызывающий побледнение, желтуху, темные кал и мочу и явную спленомегалию. В некоторых случаях описана гангрена кожи и пальцев рук. Синдром холодовых гемагглютининов, вызванный присутствием холодовых антител, сопровождается характерными симптомами, напоминающими болезнь Рейно, включая болезненную отечность ушей и пальцев в холодную погоду. Анемия легкая и перемежающаяся, опять-таки связанная с переохлаждением. Желтуха и спленомегалия встречаются реже, но возможна холодовая гемоглобинурия.

48

Диагностика

При лабораторном обследовании обнаруживают:

1)ретикулоцитоз;

2)лейкоцитоз и нормобластоз;

3)нередко тромбоцитопению;

4)умеренное повышение уровня неконъюгированного билирубина в сыворотке крови.

При тепловой ГА наблюдается выраженный сфероцитоз вместе с полихромазией и псевдомакроцитозом. При холодовой форме все эти явления менее выражены. При обеих формах возможна аутоагглютинация в мазках и пробах крови. Обе формы иногда могут сопровождаться нейтропенией или тромбоцитопенией. Снижение осмотической резистентности и аутогемолиз примерно пропорциональны степени сфероцитоза. Жизнь Эр укорочена, и происходит их секвестрация преимущественно в селезенке, но при сверхостром гемолизе в значительной мере в печени.

Основным методом исследования является прямая проба Кумбса (или проба на антитела к человеческому глобулину), поставленная на Эр больного. Для того чтобы получить положительную реакцию при использовании обычных антисывороток против γ-G, требуется от 300 до 500 молекул γ-G на Эр. Более чувствительные методы, например потребления антиглобулина, могут обнаружить примерно 50 молекул γ-G на клетку. Если прямая проба Кумбса положительная, то связанные клетками антитела при тепловой АГА можно считать γ-G на том основании, что реакция реактива Кумбса (антитела к человеческому γ-глобулину) с Эр больного подавляется предварительным подмешиванием небольшого количества чистого γ-G-глобулина (тест на ингибицию γ-глобулина).

При холодовых формах АИГА глобулин, покрывающий Эр, содержит значительный не γ-компонент (например, β-глобулины+комплемент), и реакция клеток с реактивом Кумбса блокируется чистым γ-G в меньшей степени. Можно также выявить это различие, если пользоваться реактивами Кумбса, приготовленными против различных фракций глобулина.У многих больных

степловой АИГА и у всех с холодовой формой аутоантитела IgG присутствуют не только на Эр, но и в сыворотке.

При холодовой АИГА сыворотка, как правило, содержит полные антитела IgM (19S), которые могут агглютинировать нормальные Эр в солевом растворе при 4 °С до титра 1 : 1000 и значительно выше. Для того чтобы этот тест был достоверным, необходимо собрать кровь в нагретую пробирку и держать при 37 °С, пока сыворотка не будет отделена от эритроцитов. Холодовые агглютинины становятся патологическими, если они присутствуют в высоком титре или концентрации, а также если имеют широкую «термиче-

скую амплитуду».

49

Многие холодовые агглютинины, присутствующие в высоких концентрациях, имеют гемолитическую активность при кислом рН и в присутствии комплемента.ПриПХГклеткиособенночувствительныктакомулизису.Для прочного связывания некоторых холодовых агглютининов, по-видимому, необходим комплемент, и при его наличии клетки могут дать положительную реакцию с сывороткой Кумбса типа не γ. В некоторых случаях холодовые агглютинины в высоких концентрациях идентичны криоглобулинам.

Холодово-тепловые антитела Доната–Ландштейнера своеобразны, так как они реагируют с Эр и связывают комплемент на холоде, но лизируют клетки только после нагревания до 37 °С. Если клетки вначале согреваются, а потом охлаждаются, то лизиса не происходит.

Лечение АИГА

Агрессивность подхода к лечению АИГА с неполными тепловыми агглютининами зависит от клинической переносимости анемии и темпов снижения концентрации гемоглобина (Hb). Переносимость анемии в большей степени зависит от выраженности ретикулоцитоза, чем от показателей содержания Нb и Ht, поскольку ретикулоциты очень эффективно отдают кислород периферическим тканям вследствие высокого уровня 2,3-дифос- фоглицерата. При выраженном ретикулоцитозе (> 10 ‰) дети хорошо переносят даже очень низкие уровни Нb – 35–45 г/л. Если АИГА развилась после инфекционного заболевания, уровень Нb не ниже 55–60 г/л, ретикулоцитоз высок, переносимость анемии хорошая и темпы снижения Нb не более 10 г/л в нед, то выжидательная тактика оправдана. В таких случаях нередка спонтанная регрессия гемолиза в течение 2–6 мес. В остальных случаях необходимо медикаментозное лечение.

Впротоколы терапии АИГА входит внутривенное введение иммуноглобулинов в дозах 3–5 г/кг (т. е. вдвое–втрое превышающих таковые при ИТП). Это эффективный метод терапии у маленьких детей с легко протекающей постинфекционной или «поствакцинальной» АИГА с неполными тепловыми агглютининами.

Современная терапия анемии не обходится без использования ГКС. Кортикостероиды детям старшего возраста назначают в зависимости от тяжестиГАвсуточнойдозеот30до80мг(60мг/кгвсут).Детямраннего,втом числе грудного возраста, преднизолон вводят из расчета не менее 2 мг/кг/сут. Длительность курса терапии в среднем составляет 2 месяца. При достижении эффекта дозу преднизолона начинают снижать – по 5 мг в 3–5 дней. При дозе 15 мг/сут темп снижения уменьшается – по 2,5 мг в 7–10 дней.

Врезистентных к гормонам случаях с высокой активностью иммунопатологического процесса прибегают к одновременному назначению

50