новая папка 2 / 145051

Лечение ГВ

Дети с любой формой ГВ должны быть госпитализированы. Средние сроки госпитализации при кожно-суставной форме 2–3 недели, а при присоединении абдоминально-почечного синдрома эти сроки удлиняются в зависимости от динамики клинической симптоматики и лабораторных данных. Из рациона исключают аллергизирующие продукты –кофе, какао, шоколад, цитрусовые и т. д.

Следует избегать назначения антибиотиков, если нет очагов инфекции, рутина, викасола, хлористого кальция, антигистаминных препаратов. При всех ситуациях, в том числе и при кишечных кровотечениях, категорически противопоказано применение с так называемой гемостатической целью фибриногена, КП, плазмы и всех ингибиторов протеаз, особенно ε-аминокапроновой кислоты. Эти препараты усиливают тромбогенный сдвиг, вызывают депрессию фибринолиза, индуцируют тромбоз почек и гибель больных.

Ранее большие надежды при лечении ГВ возлагали на преднизолон и другие глюкокортикоидные препараты. Данные средства не укорачивают сроков течения болезни и не предупреждают поражения почек. Хорошо известно, что глюкокортикоиды значительно усиливают гиперкоагуляцию, вызывают депрессию фибринолиза, тем самым способствуя прогрессированию микротромбоваскулита. Преднизолон нужно назначать лишь при молниеносных формах, нефротическом и смешанном варианте поражения почек. Эти ситуации при ГВ очень редки, а во всех остальных случаях глюкокортикоидная терапия не показана.

Базисным методом лечения болезни Шенлейн–Геноха должна быть комплексная и контролируемая антитромботическая терапия, включающая применение дезагрегантов, гепарина и активаторов фибринолиза непрямого действия.

Наибольшее применение нашли дипиридамол (курантил), пентоксифиллин (трентал).

Дипиридамолобратимоподавляетпервуюволнуагрегациитромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном и адреналином. Механизм действия его обусловлен блокированием фосфодиэстеразы и повышением уровня цАМФ в тромбоцитах. Суточная доза дипиридамола – 4–6 мг/кг. Побочные эффекты практически отсутствуют.

Пентоксифиллин, ингибируя фосфодиэстеразу в тромбоцитах и эритроцитах, способствует накоплению в них цАМФ и тем самым дает дезагрегационный эффект. Кроме того, он повышает степень деформируемости эритроцитов, ослабляя тем самым их агрегацию, расширяет сосуды, улучшает микроциркуляцию и снабжение тканей кислородом. Назначают трентал по

31

8–10 мг/кг/сут в 3 приема внутрь или 0,1 г (1 амп.) в 250 мл изотонического раствора в/в капельно.

Дезагреганты назначают всем больным ГВ в возможно ранние сроки болезни. Контроль за эффективностью действия этих препаратов можно проводить с помощью агрегационных тестов. Антиагрегационное действие лекарства считается достаточным, если время агрегации удлинилось в 2–2,5 раза по сравнению с нормой.

Для осуществления антикоагулянтной терапии назначают гепарин и его низкомолекулярные аналоги (НМГ). Эффективность лечения в значительной степени зависит от правильного индивидуального подбора доз этих препаратов и способов их введения, обеспечивающих поддержание равномерной умеренной гипокоагуляции в течение суток. Показанием для назначения гепарина являются:

1)рецидивирующая сливная кожная сыпь, особенно с язвеннонекротическими элементами, а также абдоминальный и почечный синдромы;

2)гиперкоагуляционный сдвиг по данным АПТВ;

3)положительные реакции паракоагуляционных тестов. Клинические данные являются основными, а лабораторные –допол-

нительными критериями для назначения гепарина.

Препараты гепарина вводятся обычно подкожно в клетчатку живота 4 раза в сутки либо внутривенно капельно на изотоническом растворе хлорида натрия. Наиболее эффективны введения при помощи аппарата типа «Инфузоматор». Внутривенные и подкожные введения можно сочетать. Стартовая суточная доза гепарина – 300–400 ЕД/кг.

Оценка эффективности проводится:

1)по положительной клинической динамике: купированию абдоминального синдрома, прекращению появления свежих высыпаний на коже, уменьшению некротических элементов на коже, снижению гематурии;

2)по лабораторным данным: поддержанию нормоили умеренной гипокоагуляции по данным АПТВ (увеличение показаний теста в 1,5 раза по сравнению с нормой) и получению отрицательных результатов паракоагуляционных тестов.

Если доза гепарина 400 ЕД/кг/сут оказывается недостаточной, то ее ступенеобразно увеличивают на 100 ЕД/кг/сут вплоть до обеспечения указанных выше сдвигов лабораторных показателей. Однако в наиболее тяжелых случаях гепарин, даже в дозах 400–500 ЕД/кг/сут, оказывается неэффективным, часто это связано с высоким содержанием в плазме белков острой фазы. В этих случаях к терапии подключают этапный плазмаферез. При дефиците АТ III показаны трансфузии супернатанта плазмы (её взвесь, остающаяся после приготовления КП). Полная гепаринорезистентность, требую-

32

щая плазмафереза, отмечается у 20 % больных с абдоминально-почечной формой ГВ.

При наращивании дозы гепарина возможно развитие кровоточивости, тромбоцитопении, аллергических реакций, а при его быстрой отмене – рикошетных тромбозов.

В настоящее время в терапии ГВ широко используются низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, фрагмин и др.), обладающие рядом преимуществ перед обычным гепарином.

При тяжелых формах заболевания, особенно молниеносной с нарастающей ОПН, терапию начинают с интенсивного плазмафереза. Проводят замену 2,5–10 объемов циркулирующей плазмы за 5–10 сеансов, причем первые 3–4 плазмаэксфузии проводят ежедневно, а последующие – с перерывом в 1–3 дня. Замещение удаленной плазмы больного проводят физиологическим раствором, реополиглюкином. Параллельно всегда используются дезагреганты и гепарин.

Вкомплексной терапии ГВ с целью активации фибринолиза широко применяют никотиновую кислоту и ее производные (теоникол, компламин

идр.). Практически важно, что комплексная и контролируемая антитромботическая терапия абсолютно показана при абдоминальных формах с кишечными кровотечениями и при гематурии.

Результаты наблюдений показывают, что терапия гепарином, дезагрегантами, активаторами фибринолиза не оказывает непосредственного влияния на интенсивность иммунокомплексного процесса, но предотвращает или смягчает множественное тромбирование сосудистой стенки, что способствует благоприятному исходу ГВ у большинства детей.

Менее однозначно мнение о целесообразности применения глюкокортикостероидов (ГКС). Они могут назначаться при упорных рецидивах заболевания, присоединении нефротического синдрома, экстракапиллярного гломерулонефрита, наличии осложнений в виде отека легких, мозга; выраженной гуморальной активности; появлении криоглобулинов (что сопровождается интоксикацией, лихорадкой, отеками Квинке, некротизирующими сыпями).

Следует учитывать то обстоятельство, что клиническая оценка эффективности тех или иных препаратов и других лечебных подходов при ГВ должна быть крайне осторожной, так как течение этого заболевания отличается цикличностью, большой вариабельностью и нередко непредсказуемо: может самопроизвольно купироваться или переходить в более или менее длительную ремиссию и столь же неожиданно рецидивировать.

Всвязи с этим следует отметить, что у некоторых больных с упорным многомесячным течением болезни после первых курсов лечения отмечались кратковременные ремиссии, а в последующем они удлинялись, обострения

33

становились более редкими, после чего наблюдалась уже полная ликвидация болезни. Поэтому недостаточный эффект однократного курса лечения не должен лишать ни врача, ни родителей ребенка надежды на более благоприятный эффект повторных курсов и, в конечном счете, ликвидацию болезни.

34

3. ГЕМОФИЛИЯ И ЕE ИНГИБИТОРНЫЕ ФОРМЫ

Гемофилия относится к наследственным коагулопатиям – группе геморрагических заболеваний, при которых кровоточивость обусловлена нарушениями в плазменной свертывающей системе крови.

Гемофилия А–это наиболее часто встречающаяся коагулопатия, обусловленная дефицитом или аномалиями фактора VIII. Он представляет из себя крупномолекулярный белковый полимер с молекулярной массой около 1 000 000 – 1 500 000 Да. Этот полимер состоит из ряда субъединиц – гликопротеины с прокоагулянтной активностью, с активностью фактора Виллебранда, антигенный маркер VIII и белок, связанный с ристоцетинкофактором.

Частота выявляемых форм гемофилии колеблется в пределах от 6,6 до 18 на 100 000 жителей мужского пола, причем около 87–94 % приходится на гемофилию А.

Ген гемофилии локализуется в X-хромосоме, он рецессивен, поэтому женщины-кондукторы этого заболевания, имеющие вторую нормальную X-хромосому, кровоточивостью не страдают, но активность фактора VIII у них снижена в среднем в два раза по сравнению с нормой. Если нормальный уровень фактора VIII варьирует в пределах от 50 до 150 %, то у передатчиц гемофилии этот уровень может колебаться от 30 до 125 %, а у некоторых снижается до 11–20 %.

По правилам наследования гена все дочери больного гемофилией являются гетерозиготными его носителями, тогда как все сыновья, получившие только одну X-хромосому от здоровой матери, должны быть здоровыми. Сыновья достоверных передатчиц имеют равные шансы родиться больными или здоровыми, а дочери – одинаковые шансы быть или не быть носительницами гемофилии.

Брак женщины-носителя патологической хромосомы и мужчиныгемофилика – очень редкое явление, но в этом случае может быть рождение гомозиготной дочери «X + X+» со всеми признаками заболевания. Наследственный генез устанавливается при гемофилии А в 70–85 % случаев, при гемофилии В – в 90–91 %. Связано это с тем, что в некоторых семьях между появлениями двух больных гемофилией нередко имеется разрыв в несколько поколений, с другой стороны, семьи больных малочисленны и сведения об

35

их предках скудны. Тем не менее, ген гемофилии относится к наиболее часто мутирующим.

Согласно современной классификации, выделяют несколько типов гемофилии:

А – дефицит VIII фактора;

В – дефицит IX фактора.

Европейская классификация гемофилию по тяжести делит следующим образом:

а) тяжелая – с уровнем фактора VIII или IX от 0 до 2 %;

б) средней степени тяжести – уровень факторов от 2 до 5 %; в) легкая – с уровнем факторов от 5 до 50 %.

Из осложнений, возникающих при гемофилии, выделяют:

–появление ингибиторов к факторам VIII и IX;

–вторичный ревматоидный синдром;

–иммунные формы тромбоцитопении, лейкопении, анемии;

–подвывихи суставов;

–контрактуры суставов и т. п.

Клиническая картина

Обусловлена гематомным типом кровоточивости, поэтому преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные гематомы, кровотечения при травмах, причем отчетливо проявляется возрастная эволюция разных симптомов болезни. Редко первые признаки гемофилии обнаруживаются в периоде новорожденности – пупочные кровотечения, обширные кефалогематомы. Чем легче гемофилия, тем позднее появляются тяжелые геморрагии и тем позже они распознаются.

По статистике, первые проявления заболевания обнаруживаются в грудном возрасте у 57,3 % больных; на 2 году – у 23,7; на 3 – у 13,4; после 7 лет – у 5,6 % детей. Иногда болезнь выявляется после первой внутримышечной прививки, при прорезывании зубов, в первые годы жизни возможны кровотечения из слизистых полости рта, связанные с травматизацией острыми предметами, надрывами уздечки языка и т. д.

Когда ребенок начинает ходить, возможны носовые кровотечения, появление гематом на ногах, ягодицах, в области черепа.

На 2–3 годах жизни на первый план выступают геморрагии в крупные суставы верхних и нижних конечностей. Гемартрозы у детей наблюдаются в 56–57 % случаев, при этом чаще поражаются коленные (41 %), локтевые (35 %) суставы, реже – голеностопные (12 %), плечевые (5,5 %), тазобедренные (2–3 %), еще реже – суставы кистей и стоп (1 %). Острый гемартроз

36

характеризуется внезапным (чаще всего через 6–12 ч после травмы) появлением боли в суставе, отчего больные плачут, занимают вынужденное положение, плохо спят. Сустав увеличен в объеме, горячий на ощупь, кожа над ним гиперемирована, движения в нем ограничены, чаще определяется флюктуация.

В формировании артропатии играют роль реакция синовиальной оболочки, гемосидероз, фиброз хрящевой ткани, атрофия мышц с формированием порочного круга. Итог этих превращений – анкилозы и контрактура суставов, ранняя инвалидность ребенка.

При гемофилии опасны обширные и напряженные межмышечные, субфасциальные, забрюшинные гематомы. Они могут достигать огромных размеров, распространяться по межмышечным пространствам, прорываться в брюшную полость, сдавливать нервы, кровеносные сосуды, что может привести к ишемии, некрозу, параличу, контрактурам. Гематомы мягких тканей глотки, гортани, а также в области шеи и средостения могут привести к стенозированию дыхательных путей.

Почечное кровотечение наблюдается у 14–30 % детей, причем у больных до 5 лет оно выявляется редко. Гематурия может быть как спонтанной, так и связанной с травмой поясничной области, наличием гломерулонефрита, нефропатии. Появлению кровотечений способствуют прием аспирина, массивные трансфузии крови и плазмы. Почечные кровотечения могут рецидивировать, что с годами приводит к развитию тяжелых изменений.

Желудочно-кишечные кровотечения могут быть спонтанными, но чаще обусловлены приемом салицилатов, глюкокортикоидов и т. д. Источником кровотечений при гемофилии может служить язва желудка и двенадцатиперстной кишки. Кровоизлияния в брыжейку, сальник, стенку кишки имитируют различные хирургические заболевания в брюшной полости. Они могут быть причиной развития кишечной непроходимости из-за сдавления кишки гематомой. Единственным ориентиром здесь может быть эффективность заместительной терапии в течение первых часов.

Внутричерепные кровотечения считаются главной причиной смерти больных гемофилией. Частота таких проявлений – от 3,8 до 13,8 %, причем летальность достигает 50–60 %. Внутричерепные кровотечения могут возникать в любом возрасте после минимальной травмы. Степень распространенности кровоизлияний определяет глубину черепно-мозгового повреждения. Как правило, вслед за беспокойством, головной болью появляются «стволовые симптомы»: нистагм, анизокория, нарушения ритмов дыхания и сердечных сокращений.

Кровоизлияния в спинной мозг у детей встречаются редко, и клинические проявления данных геморрагий не имеют специфических особенностей.

37

Очень опасны для жизни кровотечения при травмах и операциях. Многодневные кровотечения наблюдаются из мест порезов кожи и слизистых оболочек, при удалении зубов, полостных операциях. Они возникают не сразу после травмы, а через 1–5 ч. Любые хирургические вмешательства должны проводиться только под достаточной защитой антигемофильных препаратов.

По мере увеличения продолжительности жизни больных отмечается нарастание частоты и выраженности осложнений заболевания, причем чаще они имеют иммунный генез. Появление в крови детей иммунных ингибиторов фактора VIII или IX приводит к развитию ингибиторных форм гемофилии. При этом базисная терапия утрачивает свою эффективность, так как вводимый препарат инактивируется ингибитором – IgG.

Нейтрализующее действие ингибиторных антител на факторы свертывания крови известно с 1970-х гг., когда появились первые сообщения о неэффективности переливания фактора VIII больным тяжелой формой гемофилии А. С этого времени специалисты-медики решают эту проблему с переменным успехом.

При гемофилии А основной путь лечения – заместительная терапия фактором VIII, претерпевшая эволюцию от применения цельной крови и плазмы до использования рекомбинантного ФVIII (гФVIII). Создание рекомбинантных препаратов уменьшило риск гемотрансмиссивных вирусных инфекций. Однако их применение, как и введение ФVIII, выделенного из плазмы, может осложниться выработкой у больного ингибиторных антител. Это осложнение наблюдается приблизительно у 30 % больных, причем ингибитор в крови может то появляться, то исчезать.

Ингибиторы ФVIII обычно появляются после 9–12 дней лечения. Их появление сопровождается быстрой инактивацией ФVIII и снижением эффективности лечения. Неподдающиеся коррекции кровотечения могут быть угрозой для жизни больного. Факторы риска развития ингибирования пока не вполне изучены. На первом месте стоит тяжесть заболевания, однако прямой корреляции между тяжестью заболевания и титром ингибиторов нет. Вероятно, такая взаимосвязь объясняется тем, что при тяжелых формах гемофилии больные получают самые высокие дозы коагуляционных факторов. Наиболее важные мутации гена ФVIII, такие как инверсии винтроне 22 Х-хромосомы, большие делеции также повышают риск образования ингибиторов.

Среди факторов риска можно назвать принадлежность к негритянской расе, но это не более чем предрасположенность. Даже у близнецовгемофиликов одновременное наличие ингибиторных антител наблюдается в половине случаев. Риск развития ингибирования также возрастает при раннем (в возрасте до 2 лет) начале лечения гемофилии.

38

Ингибиторные антитела к ФVIII и ФIХ представляют собой иммуноглобулины, относящиеся к классу IgG4.Проведенные исследования по изучению ингибирующего действия этих антител показали, что механизм их ингибиции довольно разнообразен. Это может быть и препятствие связыванию ФVIII и ФIХ с поверхностью активированных тромбоцитов или формирование иммунных комплексов, элементарно разрушаемых комплементом, или просто каталитическое расщепление молекул ФVIlI и ФIХ.

Вчастности, анти-А2-ингибиторы блокируют взаимодействие ФVIIlа

сФIХа. Другой тип ингибиторов, вероятно, предотвращает взаимодействие ФIХа с ФХ (субстратом теназного комплекса). Особый класс ингибиторов препятствует активации ФVIII и его высвобождению из комплекса ФVIII/ ФВиллебранда, замедляя тем самым включение ФVIII в теназный комплекс.

Титрингибитороввплазмекровибольныхможетсовременемменяться. При длительном отсутствии лечения титр антител может существенно снизиться. Однако при следующем переливании концентрата фактора крови титр его ингибиторов может вновь увеличиться и даже стать очень высоким.

По поводу механизма выработки ингибиторных антител к факторам свертывания крови существуют различные точки зрения. В частности, распространена точка зрения, что у больных тяжелой формой гемофилии А переливаемые концентраты ФVIII воспринимаются организмом как чужеродные белки и поэтому вызывают у него выработку антител, нейтрализующих активность ФVIII. Однако в 2000 г. были опубликованы данные в пользу гипотезы предсуществования аутоантител к ФVIII в крови больных и даже здоровых людей.

При ингибиторной гемофилии иногда обнаруживаются антитела против маркера фактора Виллебранда, поэтому у больных выявляются нарушения и тромбоцитарного звена гемостаза.

Вторичный ревматоидный артрит (ВРА) впервые описан в 1969 г. Первые случаи его, как правило, начинают диагностироваться у больных старше 12 лет, но заметно учащаются после 25–30-летнего возраста. Чаще ВРА развивается при ингибиторных формах, когда приходится увеличивать дозу препарата в 2–3 раза. Диагноз ставят на основании следующих признаков:

1) воспаление в мелких суставах кистей и стоп, не поражавшихся ранее кровоизлияниями, с последующим развитием дефигураций;

2) появление утренней скованности в суставах;

3) изменение течения собственно гемофилических артропатий (боли становятся постоянными, не купируются лечебными средствами);

4) прогрессирование суставного процесса, не связанное со свежими кровоизлияниями.

Рентгенологически выявляются признаки ревматоидного артрита: расширение и сужение суставных щелей межфаланговых суставов, остеопо-

39

роз, узурация суставных поверхностей. В анализе крови – ускорение СОЭ, повышение уровня в плазме крови γ-глобулинов, белков «острой фазы».

Среди других иммунных осложнений важна тромбоцитопения, лейкопения. Как правило, число тромбоцитов редко снижается до 60–80 · 109/л. Возможно развитие большой эозинофилии, гемолитической анемии. Гематомы у больных гемофилией могут подвергаться оссификации и приводить к деструкции костей и хрящей, возникновению переломов. Довольно часты и другие осложнения – подвывихи, контрактуры, укорочения сухожилий и т. д.

Диагностика гемофилии

Диагноз данного заболевания основывается на наличии гематомного типа кровоточивости с поражением суставов, упорных поздних кровотечений после травмы. При исследовании периферической крови можно обнаружить постгеморрагическую анемию разной степени тяжести, время свертывания крови и время рекальцификации – удлинены.

Решающее значение имеет выявление изолированной гипокоагуляции, по данным АПТВ, показатели тромбинового и протромбинового времени – в пределах нормы. Завершает диагностику количественное определение дефицитного фактора, титра ингибиторных антител, что имеет значение для определения тяжести болезни и проведения терапии.

Гемофилию, прежде всего, следует дифференцировать от болезни Виллебранда, а также от других более редких коагулопатий. Для оценки степени тяжести поражения костей и суставов, состояния внутренних органов проводят рентгенологическое исследование, используют фиброгастродуоденоскопию, колоноскопию. Выявление гематом, их локализацию существенно облегчают радиоизотопные, эхографические методы сканирования, томография, артроскопия. Важным является исследование функционального состояния печени, определение наличия гепатита В, С; иммунологического статуса.

Лечение гемофилии

Основным методом лечения гемофилии является заместительная терапия. Следует помнить, что фактор VIII лабилен и практически не сохраняется в крови и нативной плазме. Вследствие короткого периода полужизни фактора (около 8–10 ч) трансфузии препаратов с низким содержанием его должны проводиться не реже трех раз в сутки.

Нормализация времени свертывания и времени рекальцификации у больных наступает при уровне фактора выше 3–4 %, поэтому при лечении и предоперационной подготовке следует ориентироваться только на количе-

40