- •Значение медицинской генетики для общей патологии человека.
- •Моногенные болезни. Частоты в популяциях. Примеры по типу наследования и локализации мутантного гена.
- •Феноменология проявления генов и принципы клинической генетики.
- •Генетическая гетерогенность наследственных болезней. Предсказание феномена с.Н.Давиденковым. Способы доказательства генетической
- •Определение: экзоны - кодирующие участки генов. Определение: интроны - некодирующие участки генов.
- •Структура гена. Экзоны, интроны, регуляторные области, спейсеры. (дубль)
- •Принцип и применение полимеразной цепной реакции ..
- •Типы генных мутаций. Мутации транскрипции и мутации трансляции.
- •Мутации транскрипции
- •Общие закономерности этиологии и патогенеза генных болезней.
- •Мутантный аллель → Патологический первичный продукт (качественно или количественно) → Нарушение метаболического пути → Клетки → Органы → Организм
- •Типы структурных хромосомных мутаций. Делеции, дупликации, транслокации, инверсии, инсерции, кольцевые и дицентрические хромосомы, изохромосомы и маркерные хромосомы. Примеры.
- •Классификация и общая фенотипическая характеристика хромосомных болезней. Популяционная частота и основные группы риска хромосомной патологии.
- •Хромосомные болезни, обусловленные структурными мутациями хромосом. Частичные моно- и трисомии.
- •Синдром Альфи (синдром 9р-)
- •Синдром Орбели (синдром 13q-)
- •Синдром кольцевой хромосомы 18
- •Синдром 18q-
- •Синдром моносомии короткого плеча 18 хромосомы (синдром 18р-)
- •Синдром делеции длинного плеча 21 хромосомы (синдром 21 q-)
- •Синдром кольцевой хромосомы 22.
- •Числовые нарушения хромосом. Понятие мозаицизма.
- •Микроделеционные и микродупликационные хромосомные синдромы. Клиника и этиология синдромов Лангера-Гидеона, Видемана- Беквита, Прадера-Вилли, Энгельмана и Вильямса.
- •Синдром Лангера-Гидиона (трихо-рино-фалангиальный синдром)
- •Синдром Видемана-Беквита
- •Синдром Прадера-Вилли
- •Синдром Энгельмана (синдром "счастливой куклы")
- •Синдром Вильямса (лицо "эльфа")
- •Синдромы, проявляющиеся хромосомной нестабильностью (анемия Фанкони, атаксия телеангиэктазия, синдром Блюма, синдромы Вернера, Ниймегена, Робертса).
- •Мультифакториальные заболевания: доказательства роли генетических факторов в развитии мфз.
- •Доказательства роли генетических факторов
- •Клинико-генеалогический метод
- •Близнецовые исследования
- •Популяционно-статистические исследования
- •Примеры доказательства роли генетических и средовых факторов в происхождении болезней с наследственным предрасположением.
- •Доказательства роли генетических факторов (см. Вопрос выше) Болезни обмена клеточных органелл. Митохондриальные болезни (этиология, патогенез, клиника, диагностика).
- •Этиология:
- •Патогенез:
- •Классификация:
- •Клиника:
- •Болезни обмена клеточных органелл. Лизосомные болезни (этиология, патогенез, классификация, клиника, диагностика).
- •Адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия
- •Наследственные болезни с нарушением в системе мембранного транспорта. Муковисцидоз (этиология, патогенез, клинические формы, методы диагностики, лечение, профилактика).
- •Общая характеристика болезней аминокислотного обмена.
- •Патогенез:
- •Клиническая картина.
- •Диагностика.
- •Лечение.
- •Наследственные болезни, обусловленные нарушением обмена соединительной ткани.
- •Целиакия. Этиология, патогенез, диагностика, лечение.
- •Этиология.
- •Патогенез.
- •Клиническая картина:
- •Диагностика:
- •Лечение.
- •Селективный скрининг на наследственные болезни обмена.
- •Качественные методы
- •Количественные методы
- •Методы подтверждающей диагностики наследственных болезней обмена.
- •Основные подходы к лечению наследственных заболеваний (симптоматическое, патогенетическое, этиологическое).
- •Методы пренатальной диагностики. Хорион- и плацентоцентез, амниоцентез, кордоцентез,показания для проведения инвазивной пренатальной диагностики.
- •Плацентоцентез (14-17 нед.)
- •Биохимический пренатальная диагностика с использованием сывороточных маркеров первого и второго триместра беременности. Программы расчета риска.
- •Профилактика наследственной патологии (пренатальный, постнатальный уровень профилактики наследственных болезней, доимплантационная диагностика).
- •Структура и организация медико-генетической службы в России,
- •Цели и задачи медико-генетического консультирования. Содержание работы медико-генетической консультации.
- •Цель и задачи медико-генетического консультирования. Показания для направления семейной пары в медико-генетическую консультацию
- •Просеивающие программы, цели и задачи, требования к методам, используемым в программах скрининга.
- •Генеалогический метод. Сбор и генетический анализ родословных. Возможные трудности при сборе анамнеза и составление родословной.
- •Сбор сведений о родственниках больного.
- •Составление родословной.
- •Анализ родословной.
- •Уровень:
Адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия
надпочечников) (1:5 000). Недостаточность 21-гидроксилазы. Наиболее частой причиной является мутация гена, кодирующего фермент 21- гидроксилазу. Метод скрининга основан на выявлении увеличения содержания 17-α-оксипрогестерона методом ИФА.
Галактозамия (1:40 000). Дефицит галактозо1- фосфатуридилтрансферазы. Для скрининга используется биохимический тест, определяющие содержание галактозы в крови.
Муковисцидоз (1:3 500). Аномалия белка — трансмембранного регулятора проводимости хлоридов в клетки. Определение высокого содержания иммунореактивного трипсина в крови.
Необходимо помнить о том, что процедура скрининга не обеспечивает окончательного диагноза, так как для скрининга используются высокочувствительные реакции, которые в ряде случаев могут давать ложноположительные реакции. Необходим второй этап – повторное обследование и подтверждение диагноза.
Наследственные болезни с нарушением в системе мембранного транспорта. Муковисцидоз (этиология, патогенез, клинические формы, методы диагностики, лечение, профилактика).
E84.0 - Кистозный фиброз с лёгочными проявлениями (МКБ 10 - E84.0) или классический
муковисцидоз с ненарушенной функцией поджелудочной железы (PS) - случаи с нормальной экзокринной функцией поджелудочной железы, подтвержденной результатами лабораторного исследования (отсутствие нейтрального жира в копрограмме, уровень панкреатической эластазы-1 в стуле не ниже 200 мкг/г кала). При генетическом исследовании выявляются мутации, при которых функция поджелудочной железы остается относительно сохранной.
E84.8 - Кистозный фиброз с другими проявлениями (МКБ10- E84.8) или классический
муковисцидоз с панкреатической недостаточностью (PI) соответствует классическому
муковисцидозу с абсолютной панкреатической недостаточностью без и с осложнениями.
Хроническая панкреатическая недостаточность у пациентов с кистозным фиброзом
(муковисцидозом) определяется активностью панкреатической эластазы-1 в стуле: колебания активности эластазы-1 в стуле от 100 до 200 мкг/г кала свидетельствуют об умеренной степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы; снижение показателя активности эластазы-1 в стуле менее 100 мкг/г кала выявляет тяжелую степень панкреатической недостаточности
Кистозный фиброз (муковисцидоз, МВ) — аутосомно-рецессивное моногенное наследственное заболевание, характеризующееся поражением всех экзокринных желёз, а также жизненно важных органов и систем
ЭТИОЛОГИЯ
Причиной муковисцидоза являются мутации в гене CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, кистозного трансмембранного регулятора, КФТР / МВТР - трансмембранный регулятор проводимости муковисцидоза)), часть которого образует хлоридный канал.
Ген расположен в середине длинного плеча 7 аутосомы, содержит 27 экзонов и охватывает 250 000 пар нуклеотидов. Он контролирует структуру и функцию одноимённого белка. Последние исследования показали, чтоь МВТР является собственно хлоридным каналом.
Белок МВТР локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), он регулирует транспорт электролитов (главным образом хлора) между этими клетками и межклеточной жидкостью
В результате мутации легочный эпителий дефектен по этому регулятору. Это приводит к хроническим инфекциям, воспалениям и постепенному разрушению (derangement) дыхательного аппарата. Одни мутации в гене КФТР ведут к снижению синтеза белка КФТР из-за незавершенности процессинга РНК, другие - к качественным изменениям мембранных хлорных каналов . Однапервичная биохимическая аномалия (нарушение транспорта хлоридов) обусловливает возникновение мультиорганного патологического процесса
(прогрессирующее поражение дыхательных путей, хронические синуситы, недостаточность экзокринной секреторной функции поджелудочной железы, стерильность у мужчин).
Муковисцидоз встречается в среднем у 1 из 2000-3000 новорожденных
Общим в патологии всех желез внешней секреции является нарушение процесса транспорта хлоридов через мембраны эпителиальных клеток. Данный процесс сопровождается избыточным выделением хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что сопровождается нарушением их секреции. Нарушение ведет к застойно-обтурационным изменениям в соответствующих органах с последующими воспалительными и склеротическими изменениями.
При этом в клинической картине обращает на себя внимание внешний вид больного: бледная кожа с землистым оттенком, акроцианоз, общий цианоз, одышка в покое, бочкообразная форма грудной клетки, деформации грудины по типу «клиновидной» и деформации концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», ограничение двигательной активности, снижение аппетита и уменьшение массы тела.
СКРИНИНГ.
Скрининг на муковисцидоз основан на значительном повышении концентрации ИММУНОРЕАКТИВНОГО ТРИПСИНА в крови новорожденных, страдающих этим заболеванием.
Протокол скрининга включает 4 этапа:
Первичный тест на ИРТ (иммунореактивный трипсин), если уровень ИРТ≥70нг/мл, то проводят 2 этап
Ретест на ИРТ проводят на 21-28 день, если уровень ИРТ≥40нг/мл, то 3 этап
Потовая проба - определение хлоридов в поте бх методом. (делают дважды, но сейчас не делают)
Если 60-80 ммоль/л - пограничный результат и проводят 4 этап Если > 80 ммоль/л - скрининг положительный
Эластаза в кале (метод ИФА) ДНК-диагностика
ЛЕЧЕНИЕ и ПРОФИЛАКТИКА.
Ранние лечебно-реабилитационные мероприятия, включающие заместительную ферментую терапию, приводят к улучшению нутритивного статуса, что ведет к улучшению состояния и замедлению необратимых процессов в бронхолегочной системе
Обязательные составляющие лечения:
Диетотерапия;
Заместительная терапия недостаточности экзокринной функции поджелудочной
железы;
Муколитическая терапия;
Дренирование бронхиального дерева и лечебная физкультура;
Антибактериальная терапия;
Витаминотерапия;
Предупреждать и лечить обострения инфекционно-воспалительного процесса в
околоносовых пазухах (ОНП) для уменьшения степени нисходящей контаминации
бронхолегочной системы;
Терапия осложнений
В клинической практике для муколитической терапии используются:
o дорназа альфа** - разрывает водородные связи молекул ДНК, которые являются основной составляющей гнойной мокроты, и является базисной муколитической терапией, обеспечивает эффект в течение суток.
Применяется ингаляционно в дозе 2,5 мг в сутки;
7% гипертонический раствор натрия хлорида с 0,1% натрием гиалуронатом
применяется ингаляционно через небулайзер по 5 мл 2 раза в день, улучшает клиренс
дыхательных путей и является базисной муколитической терапией с быстрым муколитическим эффектом
Также может применяться 3% гипертонический раствор натрия хлорида, особенно у детей младшего возраста