- •Значение медицинской генетики для общей патологии человека.
- •Моногенные болезни. Частоты в популяциях. Примеры по типу наследования и локализации мутантного гена.
- •Феноменология проявления генов и принципы клинической генетики.
- •Генетическая гетерогенность наследственных болезней. Предсказание феномена с.Н.Давиденковым. Способы доказательства генетической
- •Определение: экзоны - кодирующие участки генов. Определение: интроны - некодирующие участки генов.
- •Структура гена. Экзоны, интроны, регуляторные области, спейсеры. (дубль)
- •Принцип и применение полимеразной цепной реакции ..
- •Типы генных мутаций. Мутации транскрипции и мутации трансляции.
- •Мутации транскрипции
- •Общие закономерности этиологии и патогенеза генных болезней.
- •Мутантный аллель → Патологический первичный продукт (качественно или количественно) → Нарушение метаболического пути → Клетки → Органы → Организм
- •Типы структурных хромосомных мутаций. Делеции, дупликации, транслокации, инверсии, инсерции, кольцевые и дицентрические хромосомы, изохромосомы и маркерные хромосомы. Примеры.
- •Классификация и общая фенотипическая характеристика хромосомных болезней. Популяционная частота и основные группы риска хромосомной патологии.
- •Хромосомные болезни, обусловленные структурными мутациями хромосом. Частичные моно- и трисомии.
- •Синдром Альфи (синдром 9р-)
- •Синдром Орбели (синдром 13q-)
- •Синдром кольцевой хромосомы 18
- •Синдром 18q-
- •Синдром моносомии короткого плеча 18 хромосомы (синдром 18р-)
- •Синдром делеции длинного плеча 21 хромосомы (синдром 21 q-)
- •Синдром кольцевой хромосомы 22.
- •Числовые нарушения хромосом. Понятие мозаицизма.
- •Микроделеционные и микродупликационные хромосомные синдромы. Клиника и этиология синдромов Лангера-Гидеона, Видемана- Беквита, Прадера-Вилли, Энгельмана и Вильямса.
- •Синдром Лангера-Гидиона (трихо-рино-фалангиальный синдром)
- •Синдром Видемана-Беквита
- •Синдром Прадера-Вилли
- •Синдром Энгельмана (синдром "счастливой куклы")
- •Синдром Вильямса (лицо "эльфа")
- •Синдромы, проявляющиеся хромосомной нестабильностью (анемия Фанкони, атаксия телеангиэктазия, синдром Блюма, синдромы Вернера, Ниймегена, Робертса).
- •Мультифакториальные заболевания: доказательства роли генетических факторов в развитии мфз.
- •Доказательства роли генетических факторов
- •Клинико-генеалогический метод
- •Близнецовые исследования
- •Популяционно-статистические исследования
- •Примеры доказательства роли генетических и средовых факторов в происхождении болезней с наследственным предрасположением.
- •Доказательства роли генетических факторов (см. Вопрос выше) Болезни обмена клеточных органелл. Митохондриальные болезни (этиология, патогенез, клиника, диагностика).
- •Этиология:
- •Патогенез:
- •Классификация:
- •Клиника:
- •Болезни обмена клеточных органелл. Лизосомные болезни (этиология, патогенез, классификация, клиника, диагностика).
- •Адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия
- •Наследственные болезни с нарушением в системе мембранного транспорта. Муковисцидоз (этиология, патогенез, клинические формы, методы диагностики, лечение, профилактика).
- •Общая характеристика болезней аминокислотного обмена.
- •Патогенез:
- •Клиническая картина.
- •Диагностика.
- •Лечение.
- •Наследственные болезни, обусловленные нарушением обмена соединительной ткани.
- •Целиакия. Этиология, патогенез, диагностика, лечение.
- •Этиология.
- •Патогенез.
- •Клиническая картина:
- •Диагностика:
- •Лечение.
- •Селективный скрининг на наследственные болезни обмена.
- •Качественные методы
- •Количественные методы
- •Методы подтверждающей диагностики наследственных болезней обмена.
- •Основные подходы к лечению наследственных заболеваний (симптоматическое, патогенетическое, этиологическое).
- •Методы пренатальной диагностики. Хорион- и плацентоцентез, амниоцентез, кордоцентез,показания для проведения инвазивной пренатальной диагностики.
- •Плацентоцентез (14-17 нед.)
- •Биохимический пренатальная диагностика с использованием сывороточных маркеров первого и второго триместра беременности. Программы расчета риска.
- •Профилактика наследственной патологии (пренатальный, постнатальный уровень профилактики наследственных болезней, доимплантационная диагностика).
- •Структура и организация медико-генетической службы в России,
- •Цели и задачи медико-генетического консультирования. Содержание работы медико-генетической консультации.
- •Цель и задачи медико-генетического консультирования. Показания для направления семейной пары в медико-генетическую консультацию
- •Просеивающие программы, цели и задачи, требования к методам, используемым в программах скрининга.
- •Генеалогический метод. Сбор и генетический анализ родословных. Возможные трудности при сборе анамнеза и составление родословной.
- •Сбор сведений о родственниках больного.
- •Составление родословной.
- •Анализ родословной.
- •Уровень:
Генетическая гетерогенность наследственных болезней. Предсказание феномена с.Н.Давиденковым. Способы доказательства генетической
гетерогенности. Клинические примеры.
Генетическая гетерогенность – явление, когда один и тот же патологический фенотип может быть обусловлен различными мутациями в одном и том же гене (аллельная гетерогенность), либо мутациями в различных генах (локусная гетерогенность). В настоящее время установлено генетическая гетерогенность практически для всех групп менделирующих наследственных болезней.
Выраженная генетическая гетерогенность наследственных болезней привела к пересмотру классификации и созданию новой систематики. В данной систематике каждому варианту на основании картирования локуса и/или идентификации гена выделяется отдельный номер по каталогу Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM).
Предсказание феномена С.Н.Давиденковым. Появление таких классификаций еще в 30-е годы XX века предвидел основоположник отечественной нейрогенетики Давиденков Сергей Николаевич. В своей книге «Проблема полиморфизма наследственных болезней нервной системы» он указывал, что рациональная классификация наследственных болезней должна быть каталогом генов, а не фенотипических различий.
Способы доказательства генетической гетерогенности. Выяснение степени генетической гетерогенности проходит по двум направлениям – клиническому и генетическомую
Клиническое направление. Анализ фенотипа (клинической картины болезни). Чем точнее изучен фенотип, тем больше возможностей в открытии новых форм болезней, в разделении изучаемой формы на несколько нозологических единиц.
Классические клинические методы - несколько форм нервно-мышечных дистрофий, наследственных форм карликовости.
Клинико-биохимические методы - наследственные несфероцитарные анемии, гемоглобинопатии, гликогенозы.
Иммунологические методы - дифференцированы первичные иммунодефицитные состояния.
Клинико-физиологические методы - описана гетерогенность гемофилии, цветовой слепоты.
Метод культуры клеток - мукополисахаридозы, болезни репарации ДНК.
1. Генетическое направление. Позволяет изучить тип наследования, установить локализацию гена, выяснить первичный биохимический дефект и установить тип мутации на уровне ДНК
Генеалогический метод позволяет разделять мутации с доминантным и рецессивным типами наследования - синдром Марфана (доминантное наследование) и гомоцистинурия (рецессивное наследование),
имеющие сходную клиническую картину (высокий рост, подвывих хрусталика, деформация грудной клетки).
Молекулярно-генетические методы - отнесение гена к одной или разным группам сцепления, локализация гена, его структура, сущность мутаций позволяют.
Структура гена. Экзоны, интроны, регуляторные области, спейсеры.
Определение: экзоны - кодирующие участки генов. Определение: интроны - некодирующие участки генов.
На долю интронов приходится в 5-7 раз больше нуклеотидных пар, чем на долю экзонов. Количество экзонов в гене больше, чем интронов.
Определение: сплайсинг - вырезание копий интронов из про-mРНК и сшивание копий экзонов с образованием mРНК.
Средний по размеру ген человека имеет кодирующую часть общей длиной в несколько тысяч пар оснований. Однако, общая длина гена значительно больше, поскольку кроме экзонов (кодируют) в состав гена входят интроны и участки, располоденные до (с 5’ - конца) и после (с 3’-конца) кодирующей части.
Наиболее рациональна гипотеза Джилберта: экзоны соотвествуют доменам белка, и в процессе эволюции гены белков собирались из соответствующего «набора» экзонов. Вполне возможно также, что функция интронов в том, чтобы обеспечить место для кроссинговера без разрыва кодирующих фрагментов и, следовательно, без нарушения функции домена.
Интроны вырезаются из первичного транскрипта гена в процессе
формирования зрелой мРНК.
С учетом интронов общая длина генов возрастает подчас до десятков раз. Кодирующая часть гена начинается всегда с метионинового кодона (из зрелого белка этот метионин удаляется). До начала кодирующей части расположены участки регуляции транскрипции. В районе 25-30 нуклеотидов «выше» (с 5’-конца) сайта инициации транскрипции в генах большинства эукариот, в том числе и человека, расположен участок, обогащенный А и Т, ТАТА-бокс. Ещё одна регуляторная последовательность – САТ-бокс – расположена в районе 70-80 нуклеотидов от сайта инициации транскрипции.
Межгенные участки ДНК – спейсеры, функция их невыяснена. У человека самым распространённым семейством таких последовательностей являются Alu-повторы, названные так из-за того, что они содержат сайт рестрикции для нуклеазы AluI. В геноме человека насчитывается несколько сотен тысяч копий Alu-повторов в спейсерах и интронах. (298-300 н)
STR (2-6 н) – микросателлиты
VNTR (варабилити намбер тамбер репид) – минисателиты (7-50 н)
Энхансеры – увеличивают скорость транскрипции, сайленсоры – уменьшают или прекращают.