книги / Органическая химия. Т
.1.pdfа) 1,3-дибромбутан; |
д) 2-хлорбицикло[1.1.0]бутан; |
б) 1,2-дихлорпропан; |
е) 2-фторбицикло[2.2.2]октан; |
в) 1,5-дифторпентан; |
ж) 2-бромбицикло[2.1.1]гексан; |
г) 3-метилпентан; |
з) 5-фторбицикло[2.1.1]гексан. |
Задача 3.16. Установите конфигурацию хиральных центров в стереоизомерах дибромбу-
тана. Какой из них является жезо-формой? |
ÇHj |
|
СН3 |
СН3 |
|
ФгВ |
"I4 \ Вг |
Вг. |
ВгФФ |
Н Ф Ф |
Вг ФФ |
СН3 |
сн3 |
СН3 |
А |
Б |
в |
Задача 3.17. Определите, являются ли следующие пары структур энантиомерами, диасте
реомерами, структурными изомерами или идентичными друг другу. |
|
|
|
|
||||
сн3 |
|
сн3 |
|
сн3 |
|
|
сн3 |
|
С1 |
|
a v r н |
г) |
Hv ?> Br |
|
HV^>H |
|
|
и |
с1 |
Ç |
и |
|
Ç |
|
||
С1 |
|
С1 |
|
сн3 |
|
|
СН2Вг |
|
сн, |
|
сн3 |
|
|
|
|
я |
|
|
|
ВЧ :>Н |
|
л |
|
|
|
|
|
|
|
д) |
и |
|
|
|
|
нф > |
и |
С |
с / |
|
|
|
||
|
|
с |
Р |
|
||||
|
F^i4H |
|
|
|
||||
F |
|
СН3 |
|
|
|
|
|
|
H |
|
H |
|
|
|
|
|
|
1 лиНч |
|
H |
чВг |
|
Вг |
|
лН |
|
л / |
и |
СНз/.J, |
е) |
С =С =С Ч |
н |
г=с=с |
> |
|
|
Br*' v^ ' s" |
Вг |
*Н |
|
А |
|
||
|
|
|
H |
|
Вг |
Задача 3.18. Объясните возможность стереоизомерии следующих соединений: а) ВгСН=С=С=СНВг; в) ВгСН=С=С=СВг2.
б) СН2=С=С=СНВг;
Задача 3.19. Определите конфигурацию каждого стереоцентра в следующих соединениях:
С1 |
С] Вг |
|
|
он |
|
а) |
в) |
|
д) |
-С1 |
|
|
|
|
|||
Вг |
С1 |
Вг |
|
|
|
|
он |
он |
|
он он |
|
б) |
Г) |
|
е) |
/ Я |
^О |
|
НО' |
|
|||
он он |
|
|
|
|
|
С1 |
|
|
он |
н |
Задача 3.20. Ниже показана проекция Ньюмена 2-хлорбутана.
СН,
“ Ж
С1
Определите ее конфигурацию по R,S-номенклатуре.
Задача 3.21. Изобразите конфигурацию продукта бромирования при облучении светом
(Л)-З-метилгексана по С3-атому. Каков механизм реакции? Какие еще продукты монобромирования при этом образуются?
Задача 3.22. Завершите уравнение реакции. Дайте механизм. Приведите конфигурацию преобладающего продукта реакции по R,S- и ©/.-номенклатуре.
|
|
|
SO, + Cl, |
CH,-CH,-CH,-CH,---- -------> |
|||
i |
i |
г. i |
hw |
Задача 3.23. Завершите уравнение реакции. Дайте механизм. Приведите конфигурацию преобладающего продукта реакции по R£- и ©/.-номенклатуре.
HNO, (разб.)
сн3-сн2-сн2-сн3------------>
3.5.ХИРАЛЬНОСТЬ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ.
ХИРАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВА
Мы научились определять оптическую активность и абсолю тную кон фигурацию органического вещества. Мы увидели, как м ож но разделить энантиомеры и получить органические вещества в энантиомерно-чистой форме. В се это не значит, конечно, что все прохиральные реакции химик стремится проводить так, чтобы выделять в каждом случае отдельны е энантиомеры .
Как мы видели, энантиомеры одинаковы как по химическим, так и по физическим свойствам, за исключением способности вращать плоскополяризованный свет. П оэтом у даже при наличии в том или ином органическом соединении хиральных атомов часто нет практической необходимости по лучать и применять это соединение в качестве энантиомера. Для многих превращений и областей применения пригодны и соответствую щ ие рацеми ческие формы .
Иная ситуация наблюдается в биологических системах. Для биохимичес кого синтеза, в целом, характерна высокая энантиоселективность (см. разд. 25.7). Как правило, природа «синтезирует» индивидуальные энантио меры, а не их смеси. Например, в живых организмах встречаются почти
исключительно L-аминокислоты и лишь некоторые бактерии способны синтезировать D -энантиомеры . Причина заключается в том, что биологи ческие субстраты хиральны, способны различать энантиомеры одного и т о го ж е хирального соединения и по-разному с ними реагировать. В частнос ти, имеются ф ерменты , которы е реагирую т лишь с одним из энантиомеров, оставляя второй энантиомер незатронутым. Одним из таких ф ерментов яв ляется липаза. Э тот ф ермент катализирует гидролиз сложны х эф иров кар боновых кислот.
уР |
+ Н20 ------ * R— С |
+ |
R'—ОН. |
R— С |
|||
OR' |
ОН |
|
|
С Л О Ж Н Ы Й |
карбоновая |
|
спирт |
эфир |
кислота |
|
|
Если гидролиз слож ного эф ира, имею щ его хиральный центр в замести теле R, проводится в условиях основного или кислотного катализа, но в от сутствие липазы, то оба энантиомера реагируют с одинаковой скоростью и неразличимы. Однако если проводить гидролиз в присутствии липазы, в ре акцию вступает лишь один из энантиомеров.
С4Н9- С Н - С , |
О |
н2о |
\ - с /0 |
|||
\ ос2н5 |
||||||
(липаза) |
||||||
|
|
|
C 4H 9''VC Счо с 2н : |
|||
этил-(±)-2-фторгексаноат |
|
этил-{R)-(+)-2-фторгсксаноат |
||||
(рецемическая форма) |
|
(> 99% оптической чистоты) |
||||
+ |
V |
c //0 |
+ С2Н 5ОН. |
|||
Цc |
Пi 9 |
|
Ч° н |
|
|
|
(5)-(-)-2-фторгексановая |
|
|||||
|
кислота |
|
|
По-видимому, /?-энантиомер не способен контактировать с активным хи ральным центром ф ермента, не подвергается поэтом у гидролизу и остается после гидролиза 5-энантиомера в первоначальном виде.
Другим примером различной биологической активности энантиомеров являются различные запахи энантиомеров карвона. (+)-Карвон и (-)-карвон выделены из природных душ истых масел и имею т одинаковые структурные формулы .
(+)-карвон |
(-)-карвон |
(запах укропа) |
(запах мяты) |
Однако каждый из энантиомеров обладает характерным, лишь ем у при сущим запахом. Очевидно, что рецепторы организма, ответственные за ощ ущ ение запаха, такж е хиральны и каждый из них способен контактиро вать лишь с определенны м энантиомером карвона.
Ещ е одним примером зависимости биологической активности органиче ских соединений от хиральности служ ат хиральные лекарства. В настоящ ее время установлено, что при наличии хирального центра в молекуле лекар ства фармакологический эф ф ек т проявляет только один из энантиомеров. Причина заключается в том , что биохимическая реакция (а тем самым и фармакологический эф ф ект) м ож ет состояться только при наличии кон такта между соответствую щ ими акт ивны м и цент рами молекулы лекарст ва и рецептора.
Например, из двух энантиомеров лекарственного препарата «ибупрофен»
только 5-изом ер биологически активен и обладает противовоспалитель ным и ж аропонижаю щ им действием. /?-Энантиомер неактивен, однако в ор ганизме он медленно превращается в активный 5-изомер.
Аналогично препарат «метилдофа» активен в качестве лекарственного средства, снижающ его внутричерепное давление, только в ф орме 5-изомера.
/ = |
\ |
VH3 |
СН3 |
|
н о |
Ъ—с н 2— с -с о о н |
С Н з-С -С Н -С О О Н |
||
J — ' |
N H 2 |
1 |
1 |
|
S H N H 2 |
||||
но |
|
|
пеницилламин |
|
|
метилдофа |
|
Точно так ж е пеницилламин эф ф ективен в лечении хронического артри та лишь в ф орм е 5-изомера. /?-Энантиомер не имеет ф армакологического эф ф ек та и является токсичным.
При обсуждении важности хиральной чистоты лекарственных средств нельзя не упомянуть наиболее характерный пример препарата «талидомид». Это лекарство бы ло разработано в ФРГ в середине 1950-х годов в качестве успокаиваю щ его (седативного) средства при берем енности . О днако в 1961 г. появились первые сообщ ения о серьезны х проблемах, связанных с его применением. Были отмечены многочисленны е случаи рождения детей с чрезвычайными дефектами у женщ ин, принимавших талидомид.
В 1979 г. немецкие химики разделили энантиомеры талидомида и пока зали, что отрицательные свойства им еет лишь 5-(-)-энантиом ер. М ож но было бы рекомендовать применение чистого /?-энантиомера, но в 1984 г. было показано, что оба энантиомера бы стро взаимопревращ аются при ф и зиологических значениях pH .
П олож ение с лекарствами для лечения ряда заболеваний, однако, столь критическое, что даж е после обнаружения всех отрицательных свойств та лидомида это лекарство рекомендуется для лечения особо тяжелы х ф орм проказы.
Учитывая все сказанное, неудивительно, что в настоящ ее время зару бежные фармацевтические фирмы выпускают больш ую часть лекарствен ных препаратов в виде индивидуальных энантиомеров, а не в виде рацеми ческих форм.
При этом не следует думать, что успешная «работа» в организме одного энантиомера исклю чает какую -либо пользу о т другого энантиомера. Выш е
уже бы ло отм ечено, что природные белки им ею т в своем |
составе лишь |
L-аминокислоты. Тем не м енее химики не отказываются |
от работы и с |
D-аминокислотами, из которы х получаю т О -белки. |
|
Установлено, что D -белки более устойчивы к действию расщ епляющ их ферментов. Эта устойчивость объясняется тем , что О -белки не имею т тех хиральных центров, которы е необходимы для контакта с активным цент ром расщ епляющ его ф ермента. О -Энантиомер, таким образом , м ож ет на ходиться в крови более длительное время и обеспечить тем самым боль шую продолжительность действия соответствую щ его лекарства. В озм ож ность создания лекарств пролонгированного действия на основе этого прин ципа была установлена на примере белковы х лекарств, механизм действия которы х не имеет в своей основе хиральность.
Глава 4. ЦИКЛОАЛКАНЫ
У глеводороды с циклическим скелетом, содерж ащ ие атомы углерода в цикле только в лр3-гибридизованном состоянии, назы вают ц и к лоал кан ам и . Общ ая формула гомологического ряда циклоалканов - (СН2)Я.
4.1.НОМЕНКЛАТУРА. ГЕОМЕТРИЧЕСКАЯ ИЗОМЕРИЯ
Ниж е даны примеры названий циклоалканов и их производны х п о номенклатуре И Ю П А К .
М оноциклические циклоалканы
А |
□ |
О |
О |
циклопропан |
циклобутан |
циклопентан |
циклогексан |
1,3-диметилциклогексан 1-бром-З-хлор- |
(35)-1,1-дихлор- |
циклогексан |
3-этилциклооктан |
Два заместителя, находящиеся в молекуле циклоалкана у различных ато мов углерода, могут быть расположены:
а) по одну сторону от плоскости цикла; такой дизамещ енный циклоалкан назы вают цис-изом ером \
б) по разные стороны от плоскости цикла; такой дизамещ енный цикло алкан назы вают т ран с-и зом ером .
ц и с,т ран с-И зом ери я - ещ е один пример стереоизомерии органических соединений. И зом ерию этого типа назы вают геом ет рической изом ерией.
С И з у ^ С Н з |
С Н з ^ Д ^ Н |
||
Н |
Н |
Н |
СН3 |
цис-1,2-диметил- |
транс-1,2-диметил- |
||
циклопропан |
циклопропан |
Бициклические циклоалканы
Если два цикла в м олекуле углеводорода им ею т один общ ий углеродный атом (узловой атом), то такие углеводороды называют сп и роалкан ам и .
7 |
|
|
4 |
2 |
■СО'7 6 4 3 |
спиро[2.4]гептан |
спиро[4.4]нонан |
Н азвание спироалкана образую т от названия соответствую щ его алкана; цифрами в квадратных скобках указывают, сколько углеродных атомов на ходится по каждую сторону от узлового атома углерода. Н умерацию ато мов в молекуле спироалкана начинают с меньш его цикла от атома, соседне го с узловым атомом.
Если два цикла в молекуле углеводорода имею т два общ их углеродны х атома (узловы е атомы), такие соединения назы вают б и ц и к л оалк ан ам и , или
м ост и ковы м и соединениям и.
7
8 >3
6
бицикло[2.2.0]гексан бицикло[3.2.1]октан
В названии бициклоалкана в квадратных скобках указы вают числа ато мов углерода в цепочках, которы е связывают узловые атомы . Н умерацию начинают с узлового атома в сторону другого узлового атома по более длинной цепочке.
4.2. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Природные источники
Ц иклопентан и циклогексан содержатся в нефти некоторы х сортов. Фрагменты циклоалканов часто присутствуют в природных соединениях. Больш инство циклоалканов получаю т синтетически.
Перициклические реакции
Сопряженные диены и полнены образую т циклические структуры в хо де внутримолекулярных электроциклических реакций, протекающ их как при нагревании, так и при ф отовозбуж дении. О бразую щ иеся циклические углеводороды легко переводят гидрированием в циклоалканы или их про изводные.
цис-1,2-диметил- циклобутан
СН3
Н2
кат.
СНз
транс-Ъ,4-диметил- транс-1,2-диметил- 1-циклобутен циклобутан
А лкены и алкадиены способны образовывать циклические углеводоро ды также и в реакциях циклоприсоединения.
СН3-СН=СН-СН3 + |
СНС13 (СНз)з-с°0к-0» сн3—н с -с н -с н 3 + |
||
2-бутен |
|
^ |
|
|
|
/ |
\ |
|
|
c i |
С1 |
|
|
2,3-диметил-1,1-дихлор- |
|
+ (СН3)3СОН + |
КС1. |
циклопропан |
|
2СН2=СН2 |
| |
| |
|
этилен циклобутан
Н
О
I-формил-3-циклогексен
П одробнее об этих реакциях смотри в гл. 5.4.6 и 7.4.6.
Металлоорганический синтез
Реакции получения алканов с применением металлоорганических реа гентов пригодны и в синтезе циклоалканов. В частности, дибромалканы ре агируют при нагревании с металлическим натрием или цинком по типу р е акции Вю рца. И з 1,5-дибромпентана м ож ет бы ть получен циклопентан, из 1,6-дибромгексана - циклогексан, а из 1,3-дибромпропана - циклопропан.
/Ш2-СН2—Вг
СН2
ЧСН2- С Н 2- В г |
|
1,5-дибромпентан |
циклопентан |
СН2- С Н 2- С Н 2- В г |
|
СН2- С Н 2- С Н 2- В г |
|
1,6-дибромгексан |
циклогексан |
ВгСН2СН2СН2Вг |
/ \ |
1,3-Дибромпропан |
циклопропан |
Циклопропан - один из немногих циклоалканов, которы е получаю т при этом с хорош им выходом.
1,1-Диметилциклопропан. 1,3-Дибром-2,2-диметилпропан (S62 г; 2,4 моль) по каплям прибавляют к нагретой до кипения и хорошо перемешиваемой смеси цинковой ныли : (628 г; 9,6 моль) в 1 л 85%-го этилового спирта. Затем нагревают смесь еще 24 ч. 1,1-Ди- j метилциклопропан, образующийся по мере нагревания смеси, собирают в хорошо охлаж- ; даемом приемнике, т.кип. 19,9-20,6 °С. Выход технического продукта 162 г (96%).
_________ |
i |
Обратите внимание! В методике синтеза 1,1-диметилциклопропана и в последую щ их методиках в скобках указан выход продукта в процентах от значения, рассчитанного теоретически.
Обработка дибромалканов малоновым эф иром в присутствии этилата натрия является общ им м етодом получения циклоалканкарбоновых кислот
(реакция П еркина, 1883 г.).
7CH2Br |
/ЮОС2Н5 |
УСН2 |
уСООС2Н5 |
СН2 |
+ СН2 |
C2HsONa |
|
с н 2 А |
|
||
СН2Вг |
Ъоос2н5 |
СН2 |
СООС2Н5 |
1,3-дибромпропан |
малоновый эфир |
диэтилциклобутан-1,1-дикарбоксилат |
Полученный таким образом эф ир гидролизуют и декарбоксилируют на греванием до циклобутанкарбоновой кислоты.
Пиролиз солей дикарбоновых кислот
Одна из реакций, ш ироко применяемых в синтезе циклоалканов, - реак ция циклизации дикарбоновых кислот, содержащ их более пяти атомов уг лерода в молекуле. Кальциевые соли этих кислот при сухой перегонке пре вращаются в циклоалканоны.
Са-соль |
цилопентанон |
адипиновой кислоты |
|
Са-соль |
циклогексанон |
пимелиновой кислоты |
|
Циклоалканоны легко превращ аются затем в циклоалканы восстановле нием карбонильной группы (см. разд. 19.1.4).
Гидрирование бензола и его гомологов
Каталитическое гидрирование бензола, его гомологов и некоторы х про изводных является надежным источником соответствую щ их циклогекса нов.
бензол |
циклогексан |
4.3.ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И СТРОЕНИЕ
П о физическим свойствам циклоалканы мало отличаются от линейных алканов, имею щ их то ж е число атомов углерода в молекулах. В частности, малые циклоалканы - циклопропан и циклобутан - бесцветны е газы , не