Пособия / Неврология-учебное-пособие
.pdfпроизводных нейротрофических агентов, проникающих через ГЭБ. Одно из возможных терапевтических направлений – комбинированное применение нейротрофических агентов с антиоксидантами, блокаторами кальциевых каналов и др.
Для лечения БАС в последние годы предлагаются также и клеточные технологии. В 1988 году в клинике Святого Людвига Элиан Глюкман провела первую в мире трансплантацию гемопоэтических клеток пуповинной крови в Париже ребёнку с анемией Фанкони. К 2003 году было проведено более 1000 подобных пересадок пои опухолевых (лейкозы, лимфомы) и неопухолевых (анемии, врождённые иммунодефициты, обменные болезни) заболеваний. Родственные трансплантации в 2 раза более эффективны (63% против 29%). In vitro стромальные стволовые клетки после добавления специальных сигнальных веществ на 80% превращались в нейроны. В эксперименте при болезнях, связанных с патологией двигательных нейронов (инсульт у мышей) , с помощью стволовых клеток было получено частичное восстановление двигательной активности. Однако для подобных технологий существует ряд медицинских, этических и юридических ограничений.
3.2 Болезнь Паркинсона
Паркинсонизм – хроническое, полиэтиологическое заболевание, известное медицине уже в течение нескольких столетий. Название заболевания и наиболее яркое его описание связаны с именем лондонского врача Джеймса Паркинсона, который в 1817 году в своих знаменитых «Эссе о дрожательном параличе» привёл несколько описаний «новой» болезни, впоследствии получившей его имя. Паркинсон предложил называть новое заболевание дрожательным параличом, т.к. дрожание и слабость он считал главными симптомами заболевания.
В эволюции взглядов на природу заболевания можно выделить четыре основных этапа. Первый был связан с изучением клинической картины и отграничением от других неврологических заболеваний (1817 г). Между 1860 и 1890 гг. большое количество больных наблюдал Шарко, который обнаружил связь между паркинсонизмом и депрессией и стал рассматривать паркинсонизм, как клиническую разновидность неврозов и предложил назвать болезнью Паркинсона, т.к. обозначение «дрожательный паралич» считал неудачным. Вскоре были предложены термины «синдром Паркинсона и паркинсонизм» после того, как было доказано существование симптоматических форм этого заболевания (постэнцефалитического, сифилитического, атеросклеротического).
Третий этап начался после опубликования результатов лечения больных паркинсонизмом с помощью препаратов L-дофа. Настоящий этап изучения
201
паркинсонизма характеризуется лавинообразным накоплением новой информации и формированием мультидисциплинарного подхода к проблеме. Особый вклад в изучение проблемы внесли медико-генетические исследования, проведённые в последние годы.
Эпидемиология. По данным разных исследователей, распространённость БП колеблется от 65,6 до 187 случаев и в среднем составляет 100 случаев на 100 000 человек. БП редко встречается в возрасте до 40 лет, распространённость существенно увеличивается после 50 лет и достигает наибольшей величины в возрасте 70-79 лет. Ещё более вариабельным является показатель заболеваемости, который колеблется от 4,5 до 23,8 случаев на 100 000 населения в год. В связи с увеличением продолжительности жизни больных на фоне адекватной терапии увеличивается и число выживших в общей когорте, что сказывается на росте показателей распространённости заболевания. Мужчины болеют в 1,1-1,6 раза чаще женщин. Паркинсонизм значительно сокращает продолжительность жизни. Смертность среди больных с паркинсонизмом в 3 раза выше, чем в популяции. Через 10 лет после начала заболевания 2/3 больных становятся тяжёлыми инвалидами или умирают. Наиболее частыми причинами летальных исходов являются бронхопневмония и инфекционные поражения мочевыводящих путей. Паркинсонизм, как основная причина смерти, признаётся ежегодно у 1,9 мужчин и 1,5 женщин на 100 000 жителей.
Этиология. Вопрос об этиологической классификации паркинсонизма является предметом неослабевающих дискуссий. Хотя заболевание носит преимущественно спорадический характер, изучение семейных случаев болезни Паркинсона, генеалогическое и молекулярно-генетическое исследования привели к выводу, что существует наследственная предрасположенность к БП. Особенно значимо роль наследственности выступает при анализе семей, в которых БП наследуется как моногенный признак по аутосомно-доминантному типу. Были открыты 4 генетических локуса ответственных за развитие аутосомно-доминантных случаев БП, причём для двух из них идентифицированы мутантные гены. Первый из них расположен на хромосоме 4q 21-23 и кодирует синтез α-синуклеина. Второй ген локализован на хромосоме 4q14 и кодирует синтез убиквитин-карбокси- терминальной гидролазы L, данный белок составляет 1-2% от всего белкового состава мозга. Ещё один хромосомный локус картирован на хромосоме 2q13, и, наконец, на хромосоме 4р14. Таким образом, очевидно многообразие генетических вариантов семейного идиопатического паркинсонизма. Повидимому, развитие заболевания может быть обусловлено повреждением большого числа генов и их белковых продуктов. В настоящее время все формы
202
паркинсонизма подразделяют на две основные группы: болезнь Паркинсона (идиопатический паркинсонизм, первичный паркинсонизм по терминологии разных авторов) и вторичный (симптоматический) паркинсонизм, возникновение которого провоцируется различными факторами (инфекции, интоксикации, травмы и т.д.). При этом симптоматический паркинсонизм считается полигенным мультифакториальным заболеванием, генетическая карта которого усиленно изучается. Можно выразить уверенность, что дальнейшее развитие молекулярной генетики позволит установить природу БП, понять причины клинического полиморфизма.
Патогенез. Болезнь Паркинсона (первичный, идиопатический паркинсонизм) в настоящее время признаётся хроническим, прогрессирующим наследственным заболеванием, в основе возникновения которого лежит скрытый дефицит фермента L-тирозингидроксилазы, ответственного за трансформацию тирозина в диоксифенилаланин с уменьшением количества дофаминэгических нейронов, возникающим вследствие инволюционных процессов или в результате поражения этих клеток, обусловленном травмой, интоксикацией и другими причинами, скрытый дефицит тирозингидроксилазы трансформируется в явный. Возникает дефицит дофамина, медиаторный дисбаланс, обусловленный относительным преобладанием ацетилхолина над дофамином, что и приводит к появлению симптомов, составляющих сущность заболевания. В настоящее время установлено, что в патологический процесс при паркинсонизме вовлекаются почти все уровни нервной системы, начиная от коры головного мозга, подкорковых структур, стволовых и спинальных образований, и кончая периферическими нервами и мионевральными синапсами. Однако, дефицит дофамина, безусловно, является лишь промежуточным звеном патогенеза и свидетельствует лишь об утрате дофаминпродуцирующей функции нигростриарных нейронов, вследствие апоптоза, феномена эксайтоксичности, окислительного стресса и других инволюционных процессов. Есть мнение, что клинические проявления синдрома паркинсонизма возникают при снижении продукции дофамина не менее чем на 80%. Обобщая материалы разных авторов, можно выделить такие расстройства метаболизма, как:
нарушение митохондриального дыхания и повреждение митохондрий;
энергетический дефицит нейрона;
усиление свободнорадикального окисления с образованием агрессивных перекисей;
избыточное накопление свободных ионов Са++;
нарушение метаболизма ксенобиотиков.
При идиопатическом паркинсонизме эти изменения являются следствием
203
инволюционного процесса и возникают в возрасте старше 50 лет, вторичный же паркинсонизм проявляется после экзогенных или эндогенных воздействий при наличии в преморбиде скрытой относительной недостаточности фермента L- тирозингидроксилазы. Факторы, провоцирующие вторичный паркинсонизм, разнообразны: отравление угарным газом, сероуглеродом, марганцем, свинцом, цианистым калием, некоторыми лекарственными препаратами, перенесённые травмы, сосудистые, инфекционные и инфекционно-аллергические заболевания.
Клиника. Клиника синдрома паркинсонизма складывается из триады основных симптомов, к которым относятся: мышечная ригидность, гипокинезия и тремор, различная степень выраженности которых и определяет клиническую форму синдрома: акинетическая, ригидная и дрожательная.
Одним из наиболее важных клинических проявлений паркинсонизма является гипокинезия или акинезия, которая в большей степени, чем другие двигательные нарушения при этом заболевании, ограничивают функциональные возможности больного и определяет его трудоспособность и способность к самообслуживанию, а, следовательно, и тяжесть заболевания. Гипокинезия характеризуется не только уменьшением количества движений, но и нарушением их качественной структуры. Несостоятельность движений проявляется в их недостаточной продолжительности, скорости, амплитуде и степени разнообразия двигательных актов. Происходит постепенное обеднение двигательных возможностей больного. Вначале оно проявляется в наиболее сложно организованных формах двигательного поведения, уменьшаются и постепенно исчезают те микродвижения, которые придают пластичность и грациозность двигательному акту, движения теряют индивидуальную выразительность, двигательный образ постепенно распадается, и моторное поведение в целом начинает приобретать черты, свойственные движениям робота. Часть двигательных синэргий утрачивается, все движения как бы выхолащиваются, лишаясь своего психологического содержания.
Брадикинезия (симптом Крюше-Верже) является вторым проявлением гипокинетического синдрома. Для адекватной оценки всех проявлений гипокинезии можно использовать следующие тесты:
попеременной плантарной и дорсальной флексии стопы;
максимально быстрого сгибания и разгибания кисти;
писания ногой в воздухе;
совершения серии движений (встать, сесть, наклониться, повернуться и т.д.);
проба с наполненной чашей;
одевание и раздевание, шнурование обуви.
204
По данным перечисленных тестов, гипокинезия может быть односторонней, порой контралатеральной тремору, может быть выражена поразному в верхних и нижних конечностях. Больные с выраженной акинезией в далеко зашедших стадиях становятся совершенно беспомощными и нуждаются в постоянной посторонней поддержке даже при выполнении элементарных действий.
Неотделимым от гипокинезии симптомом является мышечная ригидность. Повышенному мышечному тонусу при паркинсонизме присущ равномерный характер сопротивления на всех этапах пассивного движения, что обозначается как пластическая гипертония мышц. У большинства больных на фоне пластической гипертонии мышц выявляется феномен «зубчатого колеса», известный как симптом Негро, заключающийся в ритмичных колебаниях степени ригидности. Для выявления и оценки мышечной ригидности используются специальные тесты, среди которых наиболее распространённым является тест Вартенберга (тест падения головы), реже применяются тест качания ног, тест падения пассивно поднятых рук, тест встряхивания, для проведения которого больному предлагают занять вертикальное положение и расслабиться. Затем врач кладёт ладони на плечи больного и совершает быстрые попеременные вращательные полуповороты туловища больного вокруг вертикальной оси. Для выявления латентной мышечной гипертонии чаще всего используется приём Нойка-Ганева (активное поднятие ноги больного в положение лёжа позволяет выявить скрытый пластический тонус в руках). Следует подчеркнуть, что повышение мышечного тонуса при паркинсонизме чаще всего сопровождается одновременным формированием гипокинетического синдрома, формы паркинсонизма, при которых наблюдается «чистый» акинез, встречаются крайне редко.
Третий компонент синдрома паркинсонизма – тремор различной интенсивности – можно обнаружить у подавляющего большинства больных. Характерным признаком паркинсонического тремора является низкая частота. Если физиологический тремор совершается с частотой 7-10 колебаний в секунду, то средняя частота дрожания при паркинсонизме составляет 4-5 колебаний в секунду. Интенсивность тремора определяется его амплитудой. Паркинсонический тремор отличается большой амплитудой, в десятки и сотни раз превышающей амплитуду физиологического тремора. Двигательный рисунок тремора может быть сложным (типа «счёта монет» или «скатывания пилюль») или более простым (флексия-экстензия, пронация-супинация). При генерализованном треморе в него могут вовлекаться мышцы шеи, головы, нижней челюсти и языка. При паркинсонизме тремор никогда не начинается с головы, что можно использовать в качестве дифференциально-диагностических признаков при клинической идентификации характера дрожательного гиперкинеза. Типичным для паркинсонизма можно считать тремор покоя,
205
который постоянно наблюдается в покоящихся мышцах и исчезает во время движения конечности. Однако у ряда больных тремор усиливается во время движений конечности, иногда приближаясь по своему характеру к интенционному дрожанию. Тремор полностью исчезает в процессе засыпания и отсутствует во время сна, непосредственно после сна и во время расслабленного бодрствования интенсивность тремора уменьшается.
Специфические двигательные нарушения при паркинсонизме с неодинаковой степенью проявляются в разных звеньях моторной экспрессии у одного и того же больного и затрагивают все сферы двигательной активности. Преобладание ригидности определённых мышц ведёт к формированию позы просителя – больной сутулится, плечи его приведены к туловищу, предплечья полусогнуты, ноги слегка согнуты в коленных суставах. Походка кукольная, мелкий шаркающий шаг (микробазия), ступни при ходьбе ставятся параллельно, руки остаются неподвижными (ахейрокинез), исчезают физиологические синкинезии, что ведёт к постуральной неустойчивости. Важное значение имеют чрезмерная инерция покоя и инерция движения. Больному трудно начать движение (симптом прилипания ног к полу). При смещении больного в ту или иную сторону ему трудно приостановить начатое перемещение вперёд (пропульсия), назад (ретропульсия), в сторону (латеропульсия). Иногда после длительного отдыха, сна или в период эмоционального возбуждения возможно значительное, но кратковременное нарастание двигательной активности (парадоксальная кинезия). Нередки при паркинсонизме спонтанные падения, которые у лиц старше 60 лет могут быть первым проявлением данного синдрома. Эти падения не сопровождаются расстройством сознания, возникают в момент начала неподготовленного движения и обусловлены асинеэргией. Гипокинезия проявляет себя и особенностями мимики, которая изменяется практически у всех больных. Прогрессирующее обеднение мимики приводит к характерному «застывшему» выражению лица, которое именуется «ледяным» и маскообразным. Выражение глаз, отражающее эмоциональное состояние сочетает состояние сосредоточенной тревоги и беспокойства с выразительным напряжённым взглядом. Редкое моргание (симптом Мари) является очень характерным для паркинсонизма и нередко бывает манифестацией гипокинезии мышц лица.
Двигательные нарушения при паркинсонизме могут распространяться и на процессы фонации и артикуляции. Нарушение речи обычно проявляются снижением звучности голоса, которое в выраженных случаях может достигнуть степени афонии. Речь больного становится неразборчивой, что усугубляется характерной монотонностью и односложностью. При выраженной акинезии речь становится настолько тихой, невнятной и невыразительной, что понять больного становится невозможно. Нередко речь приобретает черты «затухающей», когда громкость и чёткость выговаривания слов уменьшаются к
206
концу фразы, и речь переходит в невнятное бормотание.
Изменение почерка при паркинсонизме можно обнаружить уже на ранних стадиях заболевания. Среди характерных изменений почерка, прежде всего, обращает на себя внимание величина букв (микрография). Почерк становится неровным и неразборчивым.
Вегетативные нарушения относятся к облигатным проявлениям паркинсонизма и наблюдаются в 100% случаев всех клинических форм этого синдрома. Вегетативный тонус характеризуется парасимпатической направленностью в большинстве физиологических систем организма. Артериальная гипотония и, особенно, запоры относятся к основным проявлениям паркинсонизма и часто требуют медикаментозной коррекции. Столь же часто встречается повышенная сальность кожи и себоррея. В выраженных случаях кожа приобретает лоснящийся блеск, появляется «масляное» лицо. Не менее характерным симптомом является гиперсаливация, которая иногда приобретает мучительный для больного характер. Примерно у 75% больных можно отметить постепенное снижение массы тела. Пароксизмальные вегетативные нарушения однотипны, они развиваются на фоне перманентных симптомов и носят обычно вагоинсулярный характер.
В патологический процесс при паркинсонизме вовлекается не только нервно-мышечный аппарат, но и психическая сфера, особенно эмоциональномотивационные функции. У больных с паркинсонизмом наблюдается замедление процесса мышления (брадифрения) и извлечение информации из памяти (брадимнезия). Нередко обращает на себя внимание назойливость больного, проявляющаяся многократным повторным обращением с одним и тем же вопросом, просьбой, что может рассматриваться как проявление инертности мышления (акайрия). Всё это нередко создаёт впечатление о наличии у больного деменции, хотя истинная деменция наблюдается у этих больных нечасто. Наиболее типичным психическим расстройством при паркинсонизме является депрессия, выявляемая у 40-90% больных и появляющаяся на разных стадиях заболевания, поэтому её развитие нельзя объяснить реакцией на болезнь.
Варианты течения, стадии и клинические формы. Самым частым симптомом паркинсонизма, с которого дебютирует заболевание, является дрожание в конечностях. Примерно в 1/8 случаев заболевание начинается с ощущения скованности и неловкости в конечностях. Реже процесс начинается с болевого синдрома или парестезий в конечностях. Первые двигательные нарушения в большинстве случаев появляются в руках, причём несколько чаще в правой. Скорость прогрессирования явно неодинакова. Э.И. Кандель предложил удачную классификацию стадий паркинсонизма, в которой определение тяжести заболевания основано на оценке распространённости
207
двигательных нарушений и функциональных возможностей двигательной сферы больного в целом. Им выделены 4 стадии, первая из которых характеризуется минимальными нарушениями двигательной активности при локализации двигательных расстройств в одной конечности, четвёртая стадия проявляется выраженной паркинсонической обездвиженностью, при которой больной практически лишён возможности осуществлять какие-либо формы самостоятельной двигательной активности. Вторая и третья стадии занимают промежуточное положение, как по распространённости, так и по степени выраженности снижения функциональных возможностей моторики. Форма синдрома паркинсонизма определяется в зависимости от преобладания в его клинических проявлениях одного из классических компонентов триады. Большинство авторов выделяют дрожательные, ригидные, смешанные и акинетические клинические формы синдрома паркинсонизма. Речь идёт лишь об относительном преобладании одного из симптомов, т.к. в клинической практике фактически не встречаются «чистые» формы паркинсонизма. В то же время адекватная оценка формы паркинсонизма имеет практическое значение для терапии, т.к. в основе их лежат разные патогенетические механизмы.
1. Ювенильный паркинсонизм представляет собой особую наследственную форму первичного паркинсонизма. Заболевание распространено повсеместно и несколько чаще встречается у женцин. Тип наследования в большинстве описаний аутосомно-рецессивный. Патологический ген аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма картирован в длинном плече 6-ой хромосомы в локусе 6q25.2-27. Ген кодирует белок, получивший название паркин, состоящий из 465 аминокислот. В нейроне паркин локализован в комплексе Гольджи и цитозоле, у больных ювенильным паркинсонизмом паркин отсутствует во всех отделах головного мозга. Второй локус аутосомно-рециссивного паркинсонизма (PARK6) картирован на 1-ой хромосоме (lp35-36). В единичных семьях описан аутосомно-доминантный тип наследования. Это свидетельствует о вовлечении в патогенез ювенильнонго паркинсонизма и других генов, белковые продукты которых могут взаимодейтсвовать с паркином в сложных биохимических реакциях, имеющих отношение к обмену дофамина.
Патоморфологическая картина ювенильного паркинсонизма характеризуется гибелью нейронов и глиозом в компактной части чёрной субстанции и области голубого пятна. В отличие от болезни Паркинсона, в дегенерирующих клетках отсутствуют тельца Леви. Клинические проявления заболевания достаточно стереотипны. Дебют симптомов чаще всего приходится на 2-4 десятилетие жизни. У больных появляются скованность и болезненные спазмы в мышцах ног, вычурные движения в стопах, скованность и тремор в руках, меняется походка и почерк. В отличие от болезни Паркинсона при ювенильном паркинсонизме в начале заболевания нередко отсутствует
208
стадия гемипаркинсонизма. Ювенильный паркинсонизм имеет следующие клинические особенности:
1)Тремор имеет место лишь в половине случаев, причём чаще наблюдается постуральное и кинетическое дрожание, но не тремор покоя.
2)Синдром Паркинсонзима часто сочетается с дистонией, выраженной тем больше, чем раньше начало заболевания.
3)Даже при многолетнем течении обычно отсутствует деменция, и симптомы вегетативной дистонии выражены минимально.
4)Часто можно наблюдать оживление сухожильных рефлексов и другие пирамидные симптомы.
5)Типично наличие флуктуаций выраженности симптомов на протяжении дня.
6)У больных ювенильным паркинсонизмом на ранней стадии отмечаются выраженный положительный клинический эффект при назначении леводопы в минимальной дозе.
Следует отметить, что эти особенности наблюдаются не у всех больных. У отдельных больных, носителей мутации гена паркина, заболевание в развёрнутой стадии может быть не отличимо от «классической» болезни Паркинсона, у отдельных больных доминируют симптомы деформирующей мышечной дистонии. Причины клинического полиморфизма могут быть обусловлены гетерогенностью заболевания, но до конца ясности на сегодняшний день в этой проблеме нет.
Ювенильный паркинсонизм отличается от болезни Паркинсона по характеру течения и прогнозу заболевания. Для этой формы характерно медленное прогрессирование заболевания на протяжении многих лет и десятилетий, отсутствие вегетативных расстройств и дементного синдрома.
2.Вторичный паркинсонизм встречается гораздо реже болезни Паркинсона и в большинстве случаев отличается от неё клинически. Это объясняется тем, что при различных заболеваниях, приводящих к его развитию, поражаются не только нигростриарные нейроны, но и иные звенья корково- подкорково-стволовых нейронных кругов, участвующих в регуляции движений. Точная и своевременная диагностика вторичного паркинсонизма исключительно важна, поскольку его причиной может быть курабельное заболевание. Вторичный характер паркинсонизма может не вызывать сомнений (например, вскоре после начала лечения нейролептиками). Но в других случаях установление этиологии синдрома может представлять значительные трудности и требовать полного клинического обследования, в котором приобретают особое значение методы нейровизуализации, к интерпретации которых надо подходить с особой осторожностью, максимально привлекая клинические особенности и анамнестические сведения.
3.Лекарственный паркинсонизм является одним из самых частых
вариантов вторичного паркинсонизма. Чаще всего лекарственный
209
паркинсонизм связан с применением нейролептиков, реже его вызывают другие антогонисты дофаминовых рецепторов (церукал, дипрозин, циннаризин, флунаризин); центральные симпатолитики (резерпин, тетрабензин); серотонинэргические средства (флуоксетин). Описаны случаи паркинсонизма, вызванные применением препаратов вальпроевой кислоты, трициклических антидепрессантов и препаратов лития.
Вероятность развития нейролептического паркинсонизма выше при применении высоких доз нейролитиков, наличии фонового органического поражения головного мозга и наследственной предрасположенности. Признаки нейролептического паркинсонизма могут проявляться и через несколько дней или недель после начала лечения, однако, первые проявления плохо распознаются, и больной продолжает принимать препарат. Особенностями нейролептического паркинсонизма является его подострое развитие с последующим стационарным или регерссирующим (после отмены нейролептика) течением, симметричностью проявлений, сочетанием с другими лекарственными дискинезиями.
4.Сосудистый паркинсонизм составляет 4-8% случаев симптоматического паркинсонизма. В основе его возникновения могут лежать: диффузно-ишемическое поражение белого вещества, глубинных полушарий, множественные подкорковые инфаркты или геморрагии, ишемические поражения среднего мозга, захватывающие чёрную субстанцию, ишемические или геморрагические поражения лобных долей и таламуса. Сосудистый паркинсонизм может развиться после перенесённого инсульта остро или подостро, а в дальнейшем стабилизироваться или регрессировать. Но в большинстве случаев при дисциркуляторной энцефалопатии сосудистый паркинсонизм развивается постепенно. Одна из характерных особенностей сосудистого паркинсонизма – низкая реакция на препараты леводопы. Другими особенностями являются: отсутствие тремора покоя, преобладание симптоматики в нижних конечностях, реже – нарушения постуральных рефлексов и ходьбы, двустороннее начало заболевания. При сосудистом генезе паркинсонизма возможны его сочетания с псевдобульбарным синдромом, пирамидными нарушениями, деменцией и тазовыми расстройствами, мозжечковыми нарушениями. Данные методов нейровизуализации больше свидетельствуют о том, что в развитии синдрома паркинсонизма ключевую роль играет не столько общий объём поражения, сколько его локализация в определённых стратегических зонах. Отсутствие сосудистых изменений в веществе мозга по данным МРТ практически исключает диагноз сосудистого паркинсонизма.
5.Постгипоксический паркинсонизм может быть одним из проявлений энцефалопатии, обусловленной преходящей остановкой дыхания или кровообращения. Он может быть обусловлен как двусторонним некрозом
210