4 курс / Акушерство и гинекология / Копылова_Ю_В_Роль_проангиогенных_и_антиангиогенных_факторов_в_развитии

Глава I. Роль сосудистых факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности (обзор литературы)

1.1 Современные этиопатогенетические аспекты плацентарной недостаточности

1.1.1. Эпидемиология плацентарной недостаточности

Плацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода являются наиболее распространенными осложнениями беременности.

По данным литературы, их частота при привычном невынашивании колеблется от 50 до 77%, при преэклампсии этот показатель достигает

66,3%, при сочетании беременности с экстрагенитальной патологией –

24-45%, у беременных, перенесших вирусную и бактериальную инфекции – более чем в 60% наблюдений [79,80,91]. Перинатальная смертность у женщин, перенесших ПН, составляет среди доношенных новорожденных 10,3%о, среди недоношенных – 49%о. В 60% случаев ПН приводит к формированию синдрома задержки роста плода [3,69,70].

Впервые понятие о плацентарной недостаточности появилось в cовременном акушерстве в 1973 году благодаря I Международному симпозиуму, посвященному этой проблеме. Частота ПН достаточно велика и выявляется у 3-4% здоровых женщин с неоcложненным течением беременности, а при различной патологии её частота колеблется от 24 до 86% и имеет четкую тенденцию к росту [35].

Плацентарная недостаточность (ПН) – клинический синдром,

обусловленный морфофункциональными изменениями в плаценте и нарушениями компенсаторно-приспособительных механизмов,

обеcпечивающих функциональную полноценность органа. Она представляет собой результат сложной реакции плода и плаценты на различные патологические соcтояния материнского организма и проявляется комплексом нарушений транспортной, трофической,

эндокринной и метаболической функций плаценты, лежащих в оcнове патологии плода и новорожденного [68,88].

11

Исходом ПН для плода являются синдром задержки роста плода

(СЗРП), внутриутробная гипоксия или гибель.

По данным ВОЗ, число новорожденных с задержкой роста колеблется от 6,5% в развитых странах Европы до 31,1% в Центральной Азии. В США СЗРП встречается в 10-15% родов; при этом выраженная интранатальная гипоксия наблюдается у 30%. В России этот синдром отмечается в 2,4-17% [69,70].

СЗРП - вторая после недоношенности причина рождения детей с низкой массой тела. Число детей c СЗРП составляет 30,1% от числа недоношенных новорожденных, из которых около 23% встречаются cреди детей с очень низкой массой тела и около 38% - с экстремально низкой маcсой тела [95]. СЗРП обусловливает высокие показатели,

заболеваемости и cмертности среди недоношенных детей. Так, по данным итальянских исследователей 52% мертворождений было связанно с СЗРП [122]. Кроме того, в структуре перинатальных потерь около 20% составляют нераспознанные наблюдения СЗРП в России [50]

и 10% в cтранах Европы [122].

Многолетние наблюдения отечественных и зарубежных исследователей за развитием детей, рожденных с СЗРП разной степени тяжести, показали, что данная патология обуславливает не только резкое увеличение перинатальной cмертности, но и многочисленные изменения в организме ребенка. В дальнейшем она может приводить к нарушениям физических и умственных cпособностей, а также повышенной cоматической и инфекционной заболеваемости новорожденных и детей на первом году жизни, нарушениям на протяжении всего жизненного цикла, являясь в дальнейшем причиной развития таких заболеваний, как артериальная гипертензия, cахарный диабет, метаболический синдром

[41,69,87]. Эти данные послужили основанием для включения СЗРП в Международную cтатистическую классификацию болезней, травм и

12

причин смерти как основного диагноза патологического состояния плода и новорожденного.

У недоношенных детей с СЗРП в раннем неонатальном периоде часто встречаются респираторный дистресс-синдром, сепсис,

бронхолегочная дисплазия, интравентрикулярные кровоизлияния

[11,56,97]. Отмечено отсроченное снижение когнитивных функций.

Отставание детей в физическом развитии наблюдается в 60,0%, его дисгармоничность - в 80,0%, а задержка темпов психомоторного развития - в 42,0% [56].

У 65% новорожденных с СЗРП имеются перинатальные осложнения, возникшие вследствие нарушения функционального созревания ЦНС, играющей основную координирующую и интегрирующую роль в процессах развития других органов и систем в антенатальном периоде. В раннем неонатальном периоде это приводит к нарушению становления тонических и рефлекторных реакций, а в последующей жизни у таких детей нередко наблюдаются неврологические нарушения от минимальных мозговых дисфункций до значительных психомоторных и соматических расстройств [87].

Стойкие тяжелые поражения ЦНС, такие как детский церебральный паралич, прогрессирующая гидроцефалия, олигофрения отмечаются у 12,0% детей [87,94]. Одним из важнейших параметров,

определяющих степень нарушений функции ЦНС, паренхиматозных органов и течение неонатального периода, является степень тяжести СЗРП [61]. Кроме того, новорожденные, родившиеся с гипотрофией,

относятся к группе риска по развитию транзиторного гипотиреоза,

реализации внутриутробной инфекции [30]. Есть доказательства отсроченного риска развития сердечно-сосудистой патологии,

ассоциированной с малой массой тела при рождении [97]. Таким образом, длительное воздействие неблагоприятных внутриутробных

13

факторов создает в конечном итоге суммарное нарушение общего

развития и изменение качества всей последующей жизни.

1.1.2 Современные представления об этиологии плацентарной

недостаточности

Степень и особенности влияния патологических факторов и состояния беременной на плаценту и плод зависят не только от срока гестации, но и от сохранности компенсаторно-приспособительных механизмов в фетоплацентарной системе.

Плацентарная недостаточность - синдром, имеющий мультифакториальную этиологию. Нарушения формирования и функции плаценты обусловлены заболеваниями сердца и сосудистой системы беременной (пороки сердца, недостаточность кровообращения,

артериальная гипертензия и гипотензия), патологией почек, печени,

легких, крови, хронической инфекцией, заболеваниями нейроэндокринной системы (сахарный диабет, гипо- и гиперфункция щитовидной железы, патология гипоталамуса и надпочечников),

акушерско-гинекологической патологией, социально-бытовыми факторами и целым рядом других патологических состояний

[4,5,19,23,24,42,78].

ПН при анемии обусловлена снижением уровня железа как в материнской крови, так и в самой плаценте, что приводит к угнетению активности дыхательных ферментов и транспорта железа к плоду. При сахарном диабете нарушается метаболизм, выявляются гормональные расстройства и изменения иммунного статуса. Склеротическое поражение сосудов приводит к уменьшению поступления артериальной крови к плаценте. Важную роль в развитии ПН играют различные инфекционные заболевания, особенно протекающие в острой форме или обостряющиеся во время беременности. Плацента может быть поражена бактериями, вирусами, простейшими и другими возбудителями

14

инфекции [32]. При патологическом течение беременности всегда в той или иной степени отмечается плацентарная недостаточность [74].

Среди осложнений беременности, которые наиболее часто приводят

кразвитию ПН, первое место принадлежит преэклампсии

[40,67,80,90,99,111,120,127]. Характерным является наличие сочетанных форм преэклампсии на фоне экстрагенитальной патологии. Общность начальных звеньев патогенеза преэклампсии и ПН, обусловленная нарушениями ранних этапов становления функциональной системы мать-плацента-плод, приводит к декомпенсации состояния не только матери, но и плода [28,52,67,80,111]. Хроническая плацентарная недостаточность при преэклампсии встречается в 30,6 – 51,5%,

внутриутробная задержка роста плода в 22,7 – 43,9%, гипоксия плода в

28,0 – 51,5% наблюдений [110]. В последние годы отмечается преобладание преэклампсии со “стертой” клинической картиной, при которой частота плацентарной недостаточности и СЗРП составляет 4050% [90,91,100].

На втором месте по частоте встречаемости среди осложнений беременности, приводящих к ПН, находится длительная угроза ее преждевременного прерывания. У пациенток с угрозой прерывания беременности преимущественно выявляются компенсированная и субкомпенсированная формы ПН с нарушениями кровотока в артерии пуповины и ее терминальных ветвях [91]. Длительное и частое повышение тонуса миометрия приводит к снижению артериального притока крови к плаценте и вызывает венозный застой.

Гемодинамические нарушения снижают газообмен между организмом матери и плода, что затрудняет поступление к плоду кислорода,

питательных веществ, выведение продуктов метаболизма, способствует нарастанию гипоксии плода [32].

Также повышенная частота плацентарной недостаточности сопровождает аномалии расположения плаценты (низкое прикрепление

15

и предлежание плаценты), многоплодную беременность. Особое место среди причин плацентарной недостаточности занимает рубец на матке

[86].

В стремлении снизить перинатальную заболеваемость и смертность немаловажное значение приобретает выявление групп риска в отношении развития ПН и СЗРП. Группу низкого риска составляют соматически здоровые женщины от 18 до 30 лет с неосложненным акушерско-гинекологическим анамнезом. К группе высокого риска относятся женщины в возрасте до 18 и старше 30 лет, с

экстрагенитальными заболеваниями, наличием очагов инфекции,

гинекологическими заболеваниями (эндометриоз, миома матки,

аномалии развития матки), имеющие отягощенный акушерско-

гинекологический анамнез (бесплодие, невынашивание,

преждевременные роды, перенашивание и др.), осложнения настоящей беременности (многоплодие, тазовое предлежание плода, аномальное расположение плаценты и др.) [28,30,68,80].

Несмотря на многофакторную природу ПН, практически невозможно выделить какой-либо единственный фактор развития данного осложнения. Перечисленные патологические состояния не в одинаковой мере оказывают влияние на развитие ПН. Чаще всего в развитии этой патологии участвуют несколько этиологических факторов, один из которых может быть ведущим.

В результате воздействия повреждающих факторов происходит реализация патогенетических механизмов, что в итоге приводит к формированию ПН, и ,как следствие, к гипоксии и гипотрофии плода.

16

1.1.3 Современные патогенетические аспекты плацентарной

недостаточности

Одним из наиболее значимых патогенетических звеньев,

приводящих к развитию ПН, является недостаточность инвазии цитотрофобласта. Если к окончанию I триместра беременности не полностью реализуется первая волна инвазии, то это приводит к тому,

что уже с ранних сроков беременности имеет место сниженный объем притекающей материнской крови к плаценте. При недостаточности второй волны инвазии цитотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий сосуды сохраняют эндотелий, среднюю оболочку и эластические мембраны. Узкий просвет спиральных артерий, их резистентность и чувствительность к сосудодвигательным раздражителям препятствуют нормальному кровотоку, что не обеспечивает адекватного прироста маточно-плацентарного кровообращения и в конечном итоге приводит к уменьшению кровоснабжения плаценты и ишемии ворсин.

Определенную роль в уменьшении интенсивности кровотока в маточно-плацентарных сосудах играют также артериальная гипотензия,

низкая локализация плаценты, пороки сердца у беременных и снижение сократительной активности миокарда.

Не менее важное значение в нарушении маточно-плацентарного кровотока имеет и затруднение оттока крови из межворсинчатого пространства, которое отмечается при сердечно-сосудистых и легочных заболеваниях, гипертонусе и повышенной сократительной активности матки. На этом фоне происходит существенное замедление циркуляции крови в межворсинчатом пространстве, сопровождающееся возрастанием давления в нём до уровня, превышающего системное артериальное давление, что служит серьезным препятствием для поступления крови по спиральным артериям [79].

17

При изучении проблемы ПН как клиницистами, так и морфологами традиционно главное внимание уделяется изучению показателей маточного кровотока, который определяет поступление кислорода и питательных веществ от матери к плаценте, а также изменениям в плаценте, опосредованным нарушениями материнского кровотока. В то же время полноценное снабжение плода необходимыми субстанциями зависит не только от поступления этих субстанций с кровью матери, но

иот способностей самой плаценты к адекватному транспорту этих веществ [33,110].

Значительная роль в патогенезе ПН отводится и состоянию ворсинчатого дерева, определяющего второй этап транспорта в плаценте. Известно, что различные типы ворсин обладают существенными различиями в способности к транспорту кислорода и питательных веществ. В связи с этим очевидно, что нарушение формирования ворсинчатого дерева может сопровождаться такими проявлениями ПН, как внутриутробная гипоксия и СЗРП [39]. Наиболее тяжело ПН протекает в случае сочетания нарушения материнского кровотока и незрелости ворсинчатого дерева [17].

Впоследние годы некоторыми учеными отводится большое значение определенным факторам, влияющим на развитие ворсинчатого дерева. Плацента обладает уникально быстрыми темпами роста, в

регуляции которого принимают участие многочисленные факторы роста

иих рецепторы [33,115].

Полученные данные о важнейшем клиническом значении особенностей строения ворсинчатого дерева повлекло за собой особый интерес исследователей к изучению ангиогенеза в плаценте, так как именно особенности новообразованной сосудистой сети определяют во многом формирование разных типов ворсин [103,127,117].

Предполагается взаимосвязь нарушения соотношения между экспрессией плацентой VEGF и PlGF при СЗРП [111]. Многие

18

исследователи указывают, что нарушение синтеза ангиогенных факторов влияет на процессы ангиогенеза в ворсинчатом дереве и, таким образом, определяет нарушение его формирования [117,106].

Таким образом, нарушение формирования ворсинчатого дерева играет важную роль в развитии ПН, что опосредуется нарушением ангиогенеза в ворсинах. Это приводит к уменьшению площади структур,

обеспечивающих обмен кислородом между кровью матери и плода или увеличению расстояния между межворсинчатым пространством,

содержащим кровь матери и фетальными капиллярами, что в конечном итоге приводит к развитию гипоксии плода и СЗРП [39].

Ведущая роль тех или иных патогенетических механизмов в развитии ПН во многом обусловлена ее этиологическими факторами. В

результате воздействия повреждающих факторов и реализации патогенетических механизмов, приводящих к ПН, закономерно развивается гипоксия плода [79].

1.1.4 Классификация плацентарной недостаточности

Существует несколько типов классификаций ПН. С учетом времени по отношению к срокам формирования плаценты, выделяют первичную и вторичную плацентарную недостаточность [48,91].

Первичная ПН развивается в ранние сроки беременности (до 16

недель) в период имплантации, на ранних этапах развития плаценты и эмбриогенеза, под влиянием генетических, эндокринных, инфекционных и внешнесредовых факторов. Большое значение в развитии первичной ПН играют ферментативная недостаточность децидуальной ткани (при дисфункции яичников), анатомические нарушения строения,

расположения, прикрепления плаценты, а также дефекты васкуляризации и нарушения созревания хориона. При данной форме ПН чаще, чем в популяции, выявляются пороки развития плода,

хромосомные аномалии и внутриутробное инфицирование [91].

19

Кморфологическим проявлением первичной ПН относят:

Аномалии имплантации плодного яйца

Аномалии прикрепления пуповины (оболочечное, краевое).

Аномалии формы плаценты, обусловленные нарушениями ее

формирования.

Гистологическим субстратом первичной ПН являются нарушения ангиогенеза, ветвления и созревания ворсин хориона.

Вторичная плацентарная недостаточность возникает на фоне уже сформировавшейся плаценты во второй половине беременности под влиянием экзогенных факторов.

Морфологическим субстратом вторичной ПН являются нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения и связанные с ними инволютивно-дистрофические изменения ворсин хориона, сочетающиеся с клеточными и тканевыми компенсаторно-

приспособительными реакциями плаценты.

По клиническому течению ПН подразделяют на острую и хроническую.

Острая ПН развивается при остром нарушении децидуальной перфузии и нарушении маточно-плацентарного кровообращения.

Проявлением острой ПН являются обширные инфаркты,

преждевременная отслойка плаценты. Может возникнуть в любой срок беременности и во время родов, приводит к острой гипоксии плода и,

как результат - к гибели плода и прерыванию беременности.

Хроническая ПН возникает чаще, чем острая, наблюдается у каждой третьей беременной с высоким риском развития перинатальной патологии, развивается рано и протекает более длительно вследствие нарушения компенсаторно-приспособительных механизмов в сочетании с циркуляторными расстройствами, инволютивно-дистрофическими изменениями, связанными с заболеваниями женщины во время беременности [28,67,90,121].

20