4 курс / Акушерство и гинекология / Косова_А_С_Преэклампсия_современные_подходы_к_прогнозированию_и

61

ПЭ показатели ПИ 25-го, 50-го, 75-го центилей были равны соответственно 1,16 – 1,36 – 1,67 (Рисунок 4).

Среднее арифметическое, медиана и 95 центиль среднего ПИ в МАр у первобеременных были равны соответственно 1,40, 1,37, 1,85; у повторнобеременных первородящих – 1,26, 1,27, 1,84 и у повторнородящих – 1,22, 1,23, 1,84. Чувствительность, ППЦ, OR для ПИ 95 центиля у первобеременных соответствовали 14,29%, 88,89%; 10,83 95% CI 10,51 – 11,15; у повторнобеременных первородящих – 12,2%, 83,33%, 10,97 95% CI 10,52 – 11,42; у повторнородящих – 10,0%, 50,0%, 2,39 95% CI 1,34 – 3,44.

Пульсационный индекс

2,0

1,8

1,6

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4 N ПЭ

Рисунок 4 – Боксплот сравнения величин пульсационного индекса у женщин с неосложненной беременностью (N) и развившейся преэклампсией (ПЭ)

Значение t в Стьюдент-тесте при сравнении величин среднего ПИ в МАр первобеременных и повторнобеременных первородящих равнялось 3,4 (p 0,001), первобеременных и повторнородящих – 3,42 (p 0,001); повторнобеременных первородящих и женщин с повторными родами – 1,26 (p 0,2), т.е. величина ПИ в МАр была достоверно выше для первобеременных по сравнению с повторнобеременными первородящими; для первобеременных по сравнению с повторнородящими; тогда как статистически значимые различия между

62

величинами ПИ первородящих повторнобеременных и повторнородящих отсутствовали.

Таким образом, результаты исследования6 показали, что особенностями кровотока aa. uterine на 11-13 неделе гестации женщин, у которых в дальнейшем возникнет ПЭ, являются двусторонние инцизуры (р=0,0366) и ПИ ≥ 1,84 (р=0,0072). Наличие патологических изменений КСК при допплеросонометрии МАр позволяет прогнозировать ПЭ у каждой третьей беременной женщины с диастолическими выемками и величиной ПИ 95 центиля.

3.4. Плазменный протеин РАРР-А – потенциальный предиктор преэклампсии

PAPP-A (ассоциированный с беременностью белок плазмы, pappalysin 1, инсулиноподобный фактор роста-связывающий белок-4 протеазы) представляет собой дисульфидно связанную гомодимерную пептидазу, которая обнаруживается в материнском кровотоке. Сниженные плазменные уровни PAPP- A были зарегистрированы во всех триместрах беременности у женщин с ПЭ. Кроме того, зарегистрирована корреляция между весом при рождении и плазменных уровней материнской PAPP-A [97].

С целью определения состоятельности этого положения мы у 47 беременных женщин до13 нед гестации забирали кровь и в сыворотке методом ИФА измеряли концентрации РАРР-А. В последующем проспективно наблюдали течение беременности, регистрировали осложнения, материнские и перинатальные исходы.

Исследованные беременные были в возрасте от 18 до 36 лет, средний возраст составил 26,84 года, одной женщине было 18 лет и двум (4,26%) - больше 35 лет. Первобеременными были 31 (65,96%), повторнобеременными первородящими –

6 Степанова Р.Н., Косова А.С., Тарасова Л.П., Смолечкова Н.Н. Допплеросонометрическое прогнозирование преэклампсии в I триместре беременности. Ученые записки Орловского государственного университета. Орел, 2012. №6, часть I. С. 338-346

63

16 (34,04%), повторнородящими – 6 (12,77%) женщин.

В акушерском анамнезе одной женщины отмечена ПЭ в предыдущую беременность, которая закончилась малым кесаревым сечением в 22-23 нед. У 5 (10,64%) женщин в прошлом была неразвивающаяся беременность, у 2-х (4,26%) - вторичное бесплодие.

Гинекологический анамнез в 9 (19,15%) случаях отягощен хроническим аднекситом, в 2-х (4,26%) – миомой матки.

Экстрагенитальные заболевания диагностированы у 18 (38,3%) женщин, среди них дефицит массы тела - у 1-й беременной, избыточная масса тела– у 6 (12,77%), ожирение – у 1-й. Хронический пиелонефрит выявлен в 6 (12,77%) случаях, гипертоническая болезнь – в 3-х (6,82%), хронический гастрит – в 3-х (6,82%), заболевания щитовидной железы – в 2-х (4,26%), хронический тонзиллит

– в 1-м, бронхиальная астма – в 1–м, миопия – в 2-х случаях. У 3-х (6,38%) женщин произошел ранний самопроизвольный выкидыш, они из исследования были исключены.

У12 (27,27%) женщин беременность осложнилась ПЭ. Ранняя манифестация ПЭ была у 1-й женщины.

Живыми родились 44 ребенка: 42 (95,45%) доношенными и 2 (4,45%) недоношенными ( 37 нед). Вес при рождении ниже 10 центиля был у одного недоношенного ребенка (у его матери беременность осложнилась ПЭ) и у одного доношенного новорожденного (у матери беременность протекала гладко). Кесаревым сечением родоразрешены 9 (20,45%) женщин, в т.ч. 3/12 (25%) - из-за тяжелой ПЭ.

У44 женщин (исключены 3, у которых беременность завершилась выкидышем) определили среднее значение, медиану, 5-й и 10-й центили уровня сывороточного РАРР-А; эти показатели составили 1,84, 0,99, 0,32 и 0,56 МоМ соответственно.

Медиана РАРР-А у женщин с ПЭ равна 0,79 (межквартильный интервал IQR 0,56-1,01), у женщин без ПЭ – 1,20 (IQR 0,8-3,29). Значения РАРР-А МоМ были достоверно ниже в группе женщин, чья беременность осложнилась ПЭ, по

64

сравнению с женщинами, у которых беременность протекала нормально, р=0,03 (Рисунок 5).

PAPP-A MoM

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0 N ПЭ

Рисунок 5 – Боксплот сравнения уровней РАРР-А МоМ у женщин с неосложненной беременностью (N) и развившейся преэклампсией (ПЭ)

Концентрация РАРР-А ≤5-го центиля выявлена у 2 из 12 женщин, РАРР-А ≤10-го центиля – у 3 из 12 женщин с ПЭ. Чувствительность прогноза ПЭ, положительная прогностическая ценность, относительный риск для РАРР-А ≤5-го и ≤10-го центиля представлены на таблице 6.

Таблица 6 – Оценка различных концентраций РАРР-А в прогнозировании преэклампсии

ПЭ	Ч (%)	ППЦ (%)	RR	95% CI
РАРР-А ≤ 5-го центиля	2/12 (16,67)	2/3 (66,67)	2,73	1,04-7,17
РАРР-А ≤ 10-го центиля	3/12 (25,0)	3/5 (60,0)	2,6	1,04-6,50

Примечание: Ч – чувствительность, ППЦ – положительная прогностическая ценность; RR – относительный риск; CI – 95% доверительный интервал; р<0,05.

65

Логистическая регрессия описывает зависимость ПЭ от концентрации РАРР-А в сыворотке беременной следующим образом: Y=0,309-0,419*log PAPP-A MoM (r2=0,141, p=0,012). ROC-анализ демонстрирует невысокий процент выявления предрасположенных к ПЭ женщин с помощью определения только концентрации плазменного белка – всего 25% при частоте ложноположительных результатов

10% (Рисунок 6).

Sensitivity

log10 PAPP-A

100

80

60

40

20

0

0	20	40	60	80	100
		100-Specificity

Рисунок 6 - ROC-кривая значимости различных уровней РАРР-А в прогнозировании преэклампсии

3.5.Прогностическая модель, комбинирующая определение уровней РАРР-А

ссоциобиологическими и анамнестическими характеристиками матери

Прогностическую способность уровня РАРР-А, измеренного до 11 – 13 недель беременности, в комбинации его значений с анамнестическими и биологическими характеристиками матери оценили, используя множественный регрессионный анализ.

Результаты показали, что наибольшей ценностью в прогнозировании ПЭ обладает метод, объединяющий измерение РАРР-А, САД, анамнестические и

66

соматические данные матери (возраст, ИМТ, число родов, ПЭ и АГ в прошлом), а не только измерение концентрации РАРР-А (Таблица 7).

Далее представлены уравнения множественного регрессионного анализа.

Y = 0, 269 – 0,391 x log PAPP-A MoM + 3,294 x log САД МоМ; r2=0,219, p=0,006.

Y = 0,267 – 0,364 x log PAPP-A MoM + 0,733 x (ПЭ в предыдущую беременность) + 0,301 х (АГ в анамнезе); r2=0,225, р=0,016.

Y= - 0,701 – 0,387 x log PAPP-A MoM + 0,002 x (возраст) + 0,04 x (ИМТ, кг/м2)

–0,056 x (паритет) + 0,757 x (ПЭ в предыдущую беременность) + 0,18 x (АГ в анамнезе); r2=0,286, р=0,041.

Y= - 0,44 – 0,371 x log PAPP-A MoM + 2,925 x log САД МоМ – 0,009 x (возраст) + 0,041 x (ИМТ, кг/м2) – 0,03 x (число родов) + 0,772 x (ПЭ в предыдущую беременность) – 0,017 x (АГ в анамнезе); r2=0,322, р=0,016.

Эффективность прогноза с помощью различных моделей оценивали путем сравнения площадей под ROC-кривыми (AUC).

Из таблицы 7 видно, что AUC, Se и Sp значительно больше для метода, комбинирующего анамнестические и соматические данные матери, САД и РАРР- А, чем при использовании только отдельных показателей. Анализ ROC-кривых демонстрирует, что модель прогноза ПЭ оказывается совершеннее при включении

внее также показателя уровня сывороточного РАРР-А.

Результаты оценки прогностической значимости уровней РАРР-А в комбинации с другими факторами риска опубликованы в статье «Уровни ассоциированного с беременностью протеина-А (РАРР-А), измеренного в I триместре в комбинации с некоторыми характеристиками матери, эффективно предсказывают развитие преэклампсии (ПЭ) в позднюю беременность»7.

Таким образом, идентификация уровня сывороточного РАРР-А в сочетании с

7 Косова А.С., Степанова Р.Н., Смолечкова Н.Н., Тарасова Л.П. Уровни ассоциированного с беременностью протеина-А (РАРР-А), измеренного в I триместре в комбинации с некоторыми характеристиками матери, эффективно предсказывают развитие преэклампсии (ПЭ) в позднюю беременность. Ученые записки Орловского государственного университета. Орел, 2013. №3 (53). С. 251-262

67

некоторыми материнскими факторами дает возможность с большей степенью вероятности прогнозировать ПЭ.

Таблица 7 – Сравнительная оценка моделей прогноза преэклампсии, основанных на анамнестических и социобиологических характеристиках матери, величине среднего артериального давления и уровнях РАРР-А

Модель прогноза ПЭ	AUC (95% CI)	Se, %	Sp, %	PCCC,	р
				%
Анамнестические и социобиологические
данные матери (возраст, ИМТ, число
родов, ПЭ и АГ в анамнезе)	0,680 (0,522 – 0,812)	33,33	100	81,82	0,173
Анамнестические и социобиологические
данные матери + САД	0,693 (0,536 – 0,823)	41,67	100	84,09	0,138
Анамнестические и социобиологические
данные матери + РАРР-А	0,785 (0,637 – 0,895)	50	100	86,36	0,041
Анамнестические и социобиологические
данные матери + САД + РАРР-А	0,786 (0,634 – 0,894)	50	100	86,36	0,035
РАРР-А	0,704 (0,548 – 0,832)	25	96,87	77,27	0,009
РАРР-А + САД	0,772 (0,621 – 0,885)	41,67	93,75	79,55	0,006
РАРР-А + ПЭ в предыдущую
беременность	0,741 (0,587 – 0,861)	33,33	96,87	79,55	0,009
РАРР-А + АГ в анамнезе	0,716 (0,560 – 0,842)	33,33	93,75	77,27	0,022
РАРР-А + ПЭ и АГ в анамнезе	0,753 (0,599 – 0,870)	41,67	93,75	79,55	0,016

Примечание: AUC (Area Under Curve) – площадь под характеристической кривой, CI – 95% доверительный интервал, Se – чувствительность прогностической модели, Sp – специфичность прогностической модели, PCCC (percent of cases correctly classified) – процент корректно классифицированных случаев.

68

3.6. Волчаночный антикоагулянт как возможный предиктор преэклампсии

ВА является аутоантителом к антигенным детерминантам фосфолипидов мембраны тромбоцитов. Эффект ВА состоит в ингибировании фосфолипида в коагуляционном каскаде на стадии конверсии протромбина в тромбин и способствует тромбообразованию в сосудах децидуальной оболочки и плаценты. Следствием последнего являются неблагоприятные исходы беременности, такие как, привычный выкидыш, HELLP-синдром, ПЭ и др. В некоторых исследованиях показано, что циркулирующий ВА у беременных женщин из группы высокого риска является весьма точным предиктором плохих материнских и перинатальных исходов, в том числе существенно повышает риск развития ПЭ

[28].

У 125 пациенток изучили репродуктивный анамнез, частоту экстра- и генитальной патологии, осложнения и исходы текущей беременности. Всех женщин тестировали по клинической классификации СКВ [83]. У них отсутствовали какие-либо проявления аутоиммунной патологии.

По тесту РТТ ВА-позитивными оказались 62 (49,6%) обследованных женщин. При сравнении частоты экстрагенитальной патологии и гинекологических заболеваний у исследованных женщин отмечены примерно одинаковые уровни здоровья как у ВА-позитивных, так и у ВА-негативных пациенток, за исключением существенного различия в частоте циклических нарушений менструальной функции (Таблица 7).

Исходы беременности удалось проследить у 44 ВА-положительных и 59 ВАотрицательных женщин. Судьба беременности у остальных пациенток осталась для нас неизвестной. В 8 (7,8%) случаях развилась тяжелая ПЭ, в 6 из них – у ВАпозитивных женщин.

Для подтверждения предположения о том, что наличие волчаночного антикоагулянта у беременной увеличивает риск возникновения тяжелой ПЭ, рассчитали RR, OR, Ч, С, ППЦ и ОПЦ. Число ВА-позитивных и ВА-негативных

69

женщин статистически достоверно различались (р < 0,05), при этом относительный риск составил 4,02, 95% CI 1,85-18,99, соотношение шансов 4,5 с 95% CI 1,96-23,48, что свидетельствует об увеличении риска развития ПЭ в 4-4,5 раза у носительниц ВА по сравнению с женщинами, не имеющими ВА. Чувствительность прогноза ПЭ при наличии ВА оказалась 75%, специфичность –

60%, ППЦ – 13,64%, ОПЦ – 96,61%.

Таблица 8 – Экстра-, генитальная патология в анамнезе и в настоящее время у женщин, исследованных на присутствие волчаночного антикоагулянта

Патология	ВА-позитивные		ВА-негативные
	(62 пациентки)		(63 пациентки)
	абс. число	%	абс. число	%
Экстрагенитальные заболевания
Патология почек	18/62	29,0	13/63	20,6
Патология сердца и сосудов	9/62	14,3	11/63	17,5
Патология легких	6/62	5,0	1/63	1,6
Анемия железодефицитная	18/62	29,0	14/63	22,2
Ожирение	11/62	17,7	11/63	17,5
Дефицит массы тела	14/62	22,6	13/63	20,6
Гипопротеинемия	7/62	11,3	10/63	15,9
СКВ	1/62
Псориаз	--	--	1/63
Патология щитовидной железы	5/62	8,0	6/63	9,5
Хронический тонзилит	7/62	11,3	7/63	11,0
Кариес	15/62	24,2	13/63	20,6

	70
			ВА-негативные
Патология	ВА-позитивные
	(62 пациентки)		(63 пациентки)
	абс. число	%	абс. число	%
Гинекологические заболевания
Патология шейки матки	45/62	72,6	39/63	61,9
Кольпит	22/62	35,5	14/63	22,2
Бесплодие	6/62	9,6	6/63	9,5
Циклические нарушения	36/62	58,0	15/63	23,8
менструальной функции
Инфантилизм	10/62	16,1	7/63	11,0
Нейро-эндокринные синдромы	3/62	4,8	6/63	9,5