4 курс / Акушерство и гинекология / Косова_А_С_Преэклампсия_современные_подходы_к_прогнозированию_и

81

интергенетический интервал > 10 лет – 2,38; ПЭ в предыдущую беременность – 8,77; ИМТ более 30 кг/м2 -21,98; гипертоническая болезнь – 3,64; заболевания почек – 3,76; СД ≥ 130 мм рт. ст. – 4,9. Для прогнозирования ПЭ следует при постановке беременной на учет в женской консультации выявлять у нее перечисленные факторы с целью формирования группы высокого риска ПЭ, именно этим матерям показаны превентивные мероприятия.

Многие исследователи из разных стран мира изучали эффективность roll-over теста в прогнозе ПЭ [136]. Данные оказались противоречивыми.

Marshall G.W. и Newman R.L. (1977) тестировали 100 рандомизированно отобранных первородящих нормотензивных женщин в 28-32 неделибеременности. 25 женщин имели позитивный roll-over тест, у 13 из них развилась ПЭ. Ложно-положительные результаты для беременных с позитивным тестом составили 16%. У 75 женщин тест оказался негативным и у 68 из них в течение беременности не было признаков гипертензии. Ложно-отрицательные результаты были у 10% из 75 беременных с негативным тестом. Авторы рекомендуют roll-over тест использовать как рутинный для каждой беременной женщины в 28-32 недели для ранней диагностики гипертензивных нарушений. Похожие результаты были получены Degani S. MD et al. (1985).

В другом исследовании W.D. Kunts и соавторы (1980) сопоставили результаты 100 roll-over тестов, включающих беременных женщин без предшествующей гипертензии и с гипертензией в анамнезе. Это способствовало получению самых низких ложно-положительных и ложно-отрицательных наблюдений, 46% и 27%, соответственно, в подгруппе женщин, не имеющих артериальной гипертензии и заболеваний мочеполовых путей.

Narvaez M. et al. (1990) полагают, что roll-over тест не является идеальным предиктором ПЭ, однако рекомендуют его проводить в популяции женщин, в которой материнская и перинатальная смертность, тесно ассоциируется с гипертензией, индуцированной беременностью.

Результаты исследования Graham J. Andersen (1980) также свидетельствуют о том, что roll-over тест не является достаточно надежным в качестве

82

скринингового для прогноза гестационной гипертензии. Тестировали 191 первобеременную женщину два раза в 28 и 34 недели гестации. Во время первого анализа выявлена 21 (44%), во время второго – 20 (42%) пациенток из 48 беременных, у которых позже возникла гипертензия. Из женщин, оставшихся нормотензивными, во время первого тесто идентифицировали 82 (57%), во время второго – 78 (54%). Только 10 (21%) беременных, у которых в дальнейшем появилась гипертензия, имели 2 позитивных результата теста, и только 50 (35%), из тех, кто остался нормотензивным, имели 2 негативных теста.

Авторы ряда других исследований считают, что roll-over тест совершенно нецелесообразно использовать для прогноза ПЭ [135].

В нашей работе roll-over тест проведен 107 первобеременным женщинам в сроки 28-32 недели гестации, не страдающим почечными и сердечнососудистыми заболеваниями. У 9 (8,4%) из них в III триместре беременность осложнилась ПЭ. Тест оказался положительным у 13 (12,1%) беременных и у 3 из них развилась ПЭ. Чувствительность прогноза составила 33,33%, специфичность

– 89,80%, относительный риск ПЭ у женщин с положительным roll-over тестом составил 3,62 с 95% CI 1,03-12,73. Результаты исследования, показали, что, у каждой шестой беременной с положительным roll-over тестом в III триместре может манифестировать ПЭ.

Известно, что при развитии ПЭ в I и II триместрах и даже непосредственно перед наступлением беременности регистрируются повышенные цифры САД. Измерение АД используется в качестве скринингового теста при дородовом наблюдении для прогнозирования или диагностики гипертензивных осложнений. Однако результаты исследований, посвященных оценке прогностической значимости измерения АД противоречивы.

Chesley L.S. и Sibai B.M. (1988) предполагают, что повышенные значения САД во II триместре беременности являются предиктором гестационной гипертензии и обладают низкой прогностической ценностью в отношении развития ПЭ. К

такому же выводу пришли Conde-Agudelo A. et al. (1993).

Данные M.A. Villar и B.M. Sibai показали, что величина САД ≥ 90 мм рт. ст.,

83

высокие значения систолического и диастолического давления не предсказывают эффективно возникновение ПЭ.

При отборе беременных в группу высокого риска развития ПЭ по величине САД, прогноз ПЭ сбывался у 25% беременных. C.A.Walsh et L.V. Baxi (2008) установили, что САД 90 мм рт.ст. во втором триместре гестации является наилучшим предиктором ПЭ.

Систематический обзор и мета-анализ 34 исследований, содержащих информацию о 60599 пациентках, у 3341 из которых зарегистрирована ПЭ, показал, что оценка САД позволяет более точно прогнозировать развитие ПЭ по сравнению с показателями систолического и диастолического АД. В группе беременных низкого риска во II триместре величина САД ≥ 85 мм рт. ст. обладает хорошей прогностической ценностью, при этом использование в качестве пороговых значений 90 мм рт. ст. лишь незначительно повышает ППЦ теста. В группе беременных высокого риска наиболее значим показатель ДАД ≥ 75 мм рт. ст., хотя точность прогноза ПЭ недостаточная. По мнению авторов исследования, в клинической практике оценка САД при первичном дородовом обращении может повысить точность прогнозирования развития ПЭ, однако метод должен использоваться не изолировано, а в комбинации с другими клиническими, биофизическими и биохимическими маркерами [74].

CАД, измеренное в 11-13 недель беременности, в сочетании с анамнестическими и социально-биологическими данными матери позволяет идентифицировать женщин из группы высокого риска развития ПЭ. К такому выводу пришли Leona C.Y. Poon et al. (2008) в результате исследования 5590 женщин с одноплодной беременностью. С помощью мультивариантной гауссовской модели распределения логарифмов кратных значений медиане САД удалось выявить ПЭ в 62,5% случаях при ложно-положительных результатах равных 10%.

Нами проведен ретроспективный анализ 2243 истории родов с целью подтверждения связи между изменением САД в сроке гестации до 20 недель и развитием тяжелых форм ПЭ. В ходе анализа для каждой женщины было

84

рассчитано САД и отмечено наличие его величины ≥ 90 мм рт. ст. или < 90 мм рт. ст., а также осложнилась ли беременность ПЭ. У 27 (0,98%) пациенток диагностирована тяжелая ПЭ: у 19 из них - САД ≥ 90 мм рт. ст. и у 8 женщин САД < 90 мм рт. ст. В 53 случаях САД было выше 90 мм рт. ст., но клинические проявления ПЭ отсутствовали. Ч составила 70%, С – 98%, ППЦ – 26,4%,ОПЦ – 99,7%. Как показали результаты нашего исследования, САД ≥ 90 мм рт. ст. является фактором, повышающим риск развития тяжелых форм ПЭ почти в 4,5 раза по сравнению с пациентками, у которых САД < 90 мм рт. ст. Примерно из каждых четырех беременных с САД ≥ 90 мм рт. ст., по крайней мере у одной женщины манифестирует тяжелая ПЭ.

Нарушения инвазии трофобласта – одна из ключевых характеристик ПЭ и большинства случаев ЗВР. Инвазия трофобласта в маточные артерии начинается в I-м и заканчивается во II-м триместре гестации. Допплерометрическую регистрацию патологических изменений параметров маточно-плацентарной гемоциркуляции считают очень чувствительным и легко воспроизводимым тестом, а снижение величины пульсационного индекса в a.a. uterinae отражает степень трофобластической инвазии.

Впервые в 1986 г. C. Campbel et al. предложили исследовать в конце I триместра беременности маточно-плацентарный кровоток допплеросонометрически с целью выявления беременных с высоким уровнем риска развития ПЭ, авторы указывают, что распознавание патологии на КСК в ранние сроки беременности предсказывает развитие ПЭ в III триместре. Некоторые же исследователи считают наилучшим предиктором ПЭ высокие значения ПИ в МАр, измеренные в середине II триместра гестации, т.к. такие значения ПИ указывают на возрастание импеданса кровотоку в МАр, который нарушает снабжение плаценты и плода кислородом и нутриентами [197,205].

P. Zimmerman et al. (1997), измерив допплерометрические параметры

кровотока в маточных артериях в 21 – 24 недели у 347	беременных, обнаружили:
патологические отклонения допплерограмм в 3 раза	чаще ассоциировались с
развитием ПЭ и ЗВР. Исследователи уверены, что		допплеросонометрия

85

кровотока в МАр во II-м триместре может служить скрининг-тестом в прогнозировании ПЭ и ЗВР; поэтому, после отбора беременных по результатам допплер-скрининга в 2124 недели гестации в группу высокого риска ПЭ и ЗВР, им следует для профилактики ПЭ назначить малые дозы аспирина и добавки в диету кальция, которые предупредят ПЭ.

Получив неутешительные результаты профилактики ПЭ во II-III триместрах,

исследователи	стали	осуществлять допплер-скрининг в ранние сроки
беременности и	установили, что снижение импеданса кровотоку в МАр в конце I

триместра физиологической беременности значительнее такового у женщин, беременность которых в последующем осложнилась ПЭ. В большинстве случаев нормально прогрессирующей беременности, но с повышенными значениями ПИ в I триместре, при прогрессировании беременности импеданс кровотоку в МАр нормализуется вследствие продолжающейся инвазии трофобласта и ремоделирования спиральных артериол. В контрасте с этим, у предрасположенных к ПЭ беременных из-за недостаточной инвазии трофобласта в децидуальные сосуды уровень ПИ остается по-прежнему высоким [45].

Еще в 1995 г. H.J. van den Elzen et al. установили, что гемодинамические нарушения в маточных артериях, определяемые в I-м триместре беременности, ассоциируются с высоким риском формирования гипертензивных расстройств, ЗВР и гестационного диабета. Обнаружение нарушений кровотока в маточных артериях в I-м триместре предлагают в качестве тест-предиктора, который шестикратно оптимизирует прогноз ПЭ [74,85]. Отклоняющиеся от нормы допплер-показатели при исследовании на 11-14 неделях беременности обнаружены у трети женщин с ранним началом ПЭ, более чем у трети - с ПОНРП и у всех матерей, родивших детей с ЗВР [45,159].

Совсем недавно K.Y. Leung et al. (2012) также подтвердили высокие предиктивные способности ультрасонометрии при исследовании беременных в I

триместре гестации.
Полученные нами результаты допплер-исследования 243 женщин	на 11 – 14
неделях беременности показали, что у 48,15% из них в III	триместре

86

манифестировала ПЭ, в т.ч. в 6,2% случаев возникли тяжелые формы; у 7,8% женщин со значениями ПИ 95 центиля ППЦ прогноза составила 78,95%, т.е. ПЭ развернулась в 4-х из 5 предсказанных случаев. Результаты, подобные нашим, получены и в других исследованиях [189].

Принято считать патологическими значения ПИ, выходящие за пределы 90 центиля для срока беременности; по данным W. Plasencia et al. (2008), у 22/3107 беременных развернулась ранняя ( 32 недель) и у 71-й – поздняя ПЭ. Значения ПИ=90 центилю выявлены у 77% беременных с ранней ПЭ.

О высокой прогностической ценности величина ПИ 95 центиля в ранние сроки беременности сообщают и другие исследователи [45,68].

Прогнозирование ПЭ по величине ПИ 95 центиля оказалось особенно значимым у первобеременных и повторнобеременных первородящих, но не у повторнородящих. Так, у первобеременных ППЦ составила 88,9%, относительный риск (ОР) – 10,83; 95% CI 10,51 – 11,15; у повторнобеременных первородящих соответственно 83,3%; 10,97; CI 10,52 – 11,42; тогда как у повторнородящих уровень риска возникновения ПЭ оказался в 4 раза ниже. Повидимому, первая волна инвазии трофобласта проходит по-разному у первобеременных и повторнородящих.

В научной литературе отсутствует единое мнение относительно прогностической ценности диастолической выемки на КСК в МАр. A. Pilalis et al. (2007) у 80% исследованных беременных на КСК обнаружили диастолические инцизуры; авторы считают, что выемки нельзя использовать в качестве предиктора ПЭ и ЗВР из-за высокой частоты инцизур их выявления при скринингисследовании. Подобного взгляда на предиктивность диастолической выемки придерживаются и другие исследователи [154]. Однако G.I. Mires et al. (2001) после допплер-скрининга в конце I-го триместра 6579 беременностей установили, что билатеральные инцизуры на КСК в МАр ассоциируется с повышением риска в 3,5 – 30,7 раза неблагоприятного исхода гестации, в т.ч. с ПЭ.

Другие исследователи, проведя допплерометрию на 12 – 14 неделях гестации, установили, что билатеральные выемки предсказывают вероятность развития ПЭ

87

в большой пропорции беременных группы высокого риска [197]. Авторы считают, что диастолические инцизуры могут рассматриваться как прогностический тест при мониторинге течения беременности, ассоциирующейся с высоким риском неблагоприятных материнских и перинатальных исходов. Мы также установили высокую прогностическую ценность (67,86%) диастолической инцизуры на КСК, при этом ОР составил 2,52 при 95% CI 2,23 – 2,81. ППЦ двусторонней инцизуры на КСК составила 75%, ОР – 3,49; 95% CI 3,17 – 3,81, т.е. риск развития ПЭ возрастает в 2 - 3 раза (Таблица 5).

Выполненное исследование демонстрирует возможность допплертестированием МАр в ранние сроки беременности успешно выделять женщин, у которых возможна ПЭ.

Прогностическая ценность среднего ПИ в МАр возрастает, если сочетать допплер-тестирование с определением в I беременности биохимических маркеров [134,154,197,206,]. Определение среднего ПИ в МАр и измерение концентраций плацентарного протеина-13 в 11 – 19 недель беременности в 44-х случаях тяжелой ПЭ, манифестировавшей до 35 недель гестации, показали, что концентрации протеина-13 были существенно снижены, среднее значение ПИ равно 1,7 (в

контроле - 1,0); р 0,001 [41].

Наше исследование показало значительное снижение импеданса кровотоку в МАр к 1113 неделе гестации при физиологически протекающей беременности по сравнению с женщинами, гестация которых затем осложнилась ПЭ. Следовательно, оценка степени изменения величины ПИ оптимизирует скрининг и может быть использована, в случае высокого значения ПИ, для прогнозирования ПЭ. Результаты исследования представляют научное обоснование оптимизации антенатальной помощи. Получены доказательства того, что выявленные допплер-скринингом в I-м триместре патологические изменения кровотока в МАр влекут за собой осложнения и плохие исходы беременности.

Эффективность отбора беременных женщин с высоким риском ПЭ можно улучшить комбинацией показателей материнских характеристик с измерением биофизических, биохимических маркеров. R. Akolekar et al. (2011) осуществили

88

скрининг-исследование на 11 – 13 неделях гестации 752 (2,2%) женщин, у которых в последующем манифестировала ПЭ, и 32850 не пораженных ПЭ беременных. Авторы оценивали материнские характеристики (возраст, ИМТ, ПЭ

вакушерском и семейном анамнезе), САД, пульсационный индекс маточных артерий; концентрации в материнской плазме РР-13, РАРР-А и других биомаркеров-предикторов для оценки уровня специфического индивидуального риска развития ПЭ. Уровни биофизических и биохимических маркеров определялись как имеющие отношение к имплантации, поскольку они участвуют

вкаскаде событий, приводящих к нарушениям плацентации и ПЭ. Как показали другие исследования, в группе беременных с ПЭ по сравнению с непораженным контролем в 11 – 13 недель гестации пульсовой индекс, САД, плазменные уровни sEng, ингибина-А, активина-А, Р-селектина, пентраксина-3 повышены, тогда как сывороточные уровни концентраций РАРР-А, РР-13 и фактора роста плаценты снижены [40,41,42,149,161,163].

Внашем исследовании у 44 женщин в сроки до 13 недель гестации определили уровни концентрации в сыворотке крови РАРР-А. У 12(12,77%) матерей развилась ПЭ, что в 7 раз выше, чем в Великобритании [46]. Медиана концентраций РАРР-А у женщин с ПЭ составила 0,79 МоМ, что существенно ниже показателя здоровых матерей, р=0,03; чувствительность прогноза, положительная прогностическая ценность и относительный риск (ОР) для РАРР-

А5-го центиля составили соответственно 16,67%. 66,67%, ОР – 2,73 при 95% CI 1,04 – 7,17; для 10-го центиля – 25%, 60,0%; ОР – 2,6 при 95% CI 1,04 – 6,50.

О.В. Коновалова (2012), исследуя беременных в I триместре, также получила сниженные уровни концентраций РАРР-А (0,69 МоМ) у беременных с развернувшейся в последующем ПЭ.

ROCанализ (рисунок 6) демонстрирует невысокий уровень прогноза ПЭ определением только одного РАРР-А: всего 25% при частоте ложноположительных результатов 10%.

Совсем недавно опубликованы результаты скрининг-исследования 5170 беременных, обследованных в 11 – 13 недель для прогноза ПЭ следующими

89

тестами: демографические и анамнестические материнские характеристики, АД, допплерометрия маточных артерий и сывороточные концентрации РАРР-А. Авторы исследования заключают, что необходимо использовать комбинирование тестов при обследовании беременных в начале гестации для прогноза ПЭ [180].

Разработанная нами технология предсказания ПЭ объединяет определение рисков в акушерском анамнезе, количество родов, демографические параметры матери, измерение САД и уровней РАРР-А до 13 недель гестации. Комбинации исследованных параметров представлены на табл. 9. Как свидетельствует таблица, прогноз развития ПЭ наиболее эффективен при сочетании анамнестических и соматических характеристик матери с измерением концентраций РАРР-А (р=0,041), тех же параметров с измерением САД (р=0,035); измерение САД и РАРР-А (р=0,006); сочетание определения РАРР-А с ПЭ в анамнезе и при хронической гипертензии. Результаты исследования показали, что низкие уровни РАРР-А (являющегося маркером нарушений инвазии трофобласта в спиральные артерии матки и гипоперфузии плаценты) до 13 недели беременности, ассоциируются с существенным повышением риска развития ПЭ (риск возрастает почти в 2,5 раза). Вместе с тем, измерение сывороточного РАРР- А в I триместре гестации в комбинации с анамнестическими, соматическими характеристиками матери, определением САД оптимизирует отбор беременных в группу высокого риска ПЭ.

Таким образом, наиболее оптимальным следует признать отбор беременных в группу риска в самом начале беременности, при отборе необходимо комбинировать измерение концентраций РАРР-А с другими факторами риска: материнскими демографическими, анамнестическими характеристиками, измерением САД, ИМТ, экстрагенитальными заболеваниями в совокупности существенно повышающими степень риска ПЭ [147,151,183,210]. В приказе Минздрава РФ от 01 ноября 2012г. №572н в приложении №5 в разделе «Базовый спектр обследования беременных женщин» предписывается всем беременным при первом раннем визите в женскую консультацию проводить «биохимический скрининг сывороточного уровня связанного с беременностью плазменного

90

протеина А (РАРР-А)». Реализовать это указание Минздрава РФ станет возможным при условии, что реагенты для исследований будут приобретаться не исследователем, а за счет средств Фонда обязательного медицинского страхования.

Многие ученые связывают реэклампсию и эклампсию с эффектима ВА [177]. Мы обследовали 125 беременных женщин с ПЭ в анамнезе исходами коагуляционной пробой РТТ. ВА – позитивными оказались 62 беременные, частота выявления ВА-активности составила 49,6%. Нами подтверждена достоверность связи ВА-позитивности с существенными репродуктивными

потерями.

Среди обследованных нами беременных женщин кроме привычного невынашивания, треть пациенток страдала почечной патологией, у 30% женщин диагностированы эндокринопатии, у 30% - железодефицитная анемия; у 12% - гипопротеинемия; 23% беременных имели дефицит массы тела более 10 кг; у 25% обнаружена персистирующая во рту и у 12% - в носоглотке инфекция; 75% беременных страдали различными формами патологии шейки матки и 37% - кольпитом. Среди них лишь одна женщина была больна манифестной СКВ. С циркулирующим ВА также достоверно ассоциировались циклические нарушения менструальной функции, что обнаружили M. Schleider и коллеги.

У ВА-позитивных женщин 68,5% желанных беременностей в прошлом закончились самопроизвольным абортом, в т. ч. и 9% несостоявшихся выкидышей; 14% новорожденных погибли антенатально.

Тяжелую нефропатию с тромбоцитопенией и внутриутробно погибшим плодом (при аутопсии у него обнаружили массивные кровоизлияния в печени и селезенке) наблюдали A. Tincani и соавт. (1987) у молодой ВА-положительной женщины.

D.W. Branch et al. (1989) среди 43 беременных с рано развившейся ПЭ у 16% выявили АФЛА, 6 женщин имели только ВА, у одной из них преэклампсии предшествовала клиника множественных церебральных инфарктов. Сходные с