6 курс / Гастроэнтерология / Дифференциальный_диагноз_основных_гастроэнтерологических

160	15 ИЗМЕНЕНИЕ ОРГАНА ЗРЕНИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Известно, что в течение первых недель приема гидрохлортиазида (гипотиазид) может отмечаться временно расплывчатое зрение. В феврале 2012 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) на основании анализа полученных сведений о безопасности приняло решение о внесении новых предостережений в инструкцию по медицинскому применению гидрохлортиазида. В послерегистрационном периоде появилась информация, что гидрохлоротиазид может вызывать острую транзиторную миопию и острую закрытоугольную глаукому. Симптомы этих нежелательных побочных реакций включают снижение зрения, боль в глазах и могут развиваться через несколько часов или недель после начала применения препарата. Существует риск полной утраты зрения при несвоевременном или неадекватном лечении закрытоугольной глаукомы, поэтому в ряде случаев для купирования данного осложнения лекарственной терапии может потребоваться проведение хирургического вмешательства.

Иммуннодепрессанты, глюкокортикостероидные гормоны, НПВП

иантибактериальные препараты, которые используютсяв ком-

плексном лечении воспалительных заболеваний кишечникаи аутоиммунных заболеваний печени, также негативно влияютна орган зрения.

Знание офтальмологических проявлений гастроэнтерологических

идругих соматических болезней, возможного влияния лекарственной терапии этих болезней на орган зрения необходимо гастроэнтерологу и врачу первого контакта (терапевту и врачу обшей практики) для эффективной диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения и других внутренних органов, а также офтальмологу для исключения первичной офтальмологической патологии и выбора правильной тактики лечения и курации пациента.

16 Рациональная фармакотерапия

в гастроэнтерологии в аспекте

лекарственной безопасности

и коморбидности

Под рациональной фармакотерапией, в соответствии с определением ВОЗ, понимается назначение врачом пациенту лекарственных средств, соответствующих клинической ситуации,в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям, на адекватный период времени

и по наименьшей стоимости для больных и общества.

Одним из ключевых вопросов в рамках рациональной фармакотерапии остается выбор лекарственного препарата, включающий несколько последовательных этапов, через которые проходит каждый врач при выборе лекарственной терапии:

1)выбор группы препаратов;

2)выбор препарата внутри группы;

3)выбор лекарственной формы;

4)выбор препарата с конкретным названием (оригинальный препарат или генерик);

5)выбор конкретного генерика, если врач отдает им предпочтение;

6)выбор адекватного режима дозирования.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

16216 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ ...

Свопросом выбора лекарственного препарата тесно связан вопрос взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Международное непатентованное наименование препарата, которым часто пользуются при составлении нормативно-правовой базы, не является критерием взаимозаменяемости лекарственных препаратов. К общепринятым доказательствам эквивалентности лекарственных препаратов в настоящее время относятся:

1) сравнение фармацевтической эквивалентности (тестына растворимость in vitro);

2) сравнение фармакокинетической эквивалентности (изучение биоэквивалентности на здоровых добровольцах);

3) сравнение терапевтической эквивалентности.

При исследовании фармацевтической эквивалентности оцени-

вается соответствие количественного и качественного состава, фи- зико-химических свойств и лекарственной формы инновационному препарату по фармакопейным тестам и не оцениваются качество наполнителя, содержание токсических примесей, продукты деградации. При этом допускается отклонение в содержании действующего веще-

ства до 5 %.

На качество препарата влияет качество субстанции. Стоимость субстанции составляет примерно половину себестоимости производства препаратов (не только генериков, но и оригинальных), поэтому производители все чаще стали закупать для производства лекарственных препаратов более дешевые субстанции в Китае, Индии, Вьетнаме — странах, которые, по данным ВОЗ, служат основными поставщика-

ми фальсифицированной фармацевтической продукции в мире. Качество этих субстанций часто бывает невысоким вследствие изменения методов синтеза, приводящих к появлению токсичных примесей и продуктов деградации.

Качество препарата во многом зависит от вспомогательных веществ (наполнителей), требования к ним должны быть такими же, как к активной субстанции. Любые изменения в составе вспомогательных веществ или оболочки лекарства могут существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям.

Фармакокинетическая эквивалентность подразумевает одинако-

вую биодоступность оригинального и воспроизведенного препарата, т.е. одинаковую степень и скорость всасывания лекарственного вещества. Для определения биоэквивалентности сравнивается площадь под кривой концентрация/время (AUC). Существующие российские требования и регламент FDA допускают различие по некоторым фармакокинетическим показателям до 20 %.

16 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ ...

163

Фармакокинетическая эквивалентность не всегда гарантирует наличие клинической эквивалентности вследствие целого ряда причин:

биоэквивалентность изучают у здоровых добровольцев, фармакокинетика препарата у которых может сильно отличаться от таковой у больных;

чаще изучаются только разовые дозы препаратов;

не всегда есть возможность определять метаболиты,в том числе фармакологически активные;

определяется только основное активное вещество, тогда как наполнители тоже могут влиять на эффективность и безопасность;

не оценивается наличие посторонних примесей;

критерии биоэквивалентности в определенной степени условны.

Терапевтическая эквивалентность означает, что два лекарства со-

держат один и тот же компонент в одинаковых количествах и производят одинаковый терапевтический эффект. К сожалению, часто факт терапевтической эквивалентности признается a priori на основании фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности. Сравнительные исследования с оригинальным препаратом единичны, чаще не рандомизированы, отсутствует стандарт допустимых отклонений в клинической эффективности и безопасности.

Административных требований к проведению таких исследований как условия регистрации генерика нет, однако рейтинг препаратов, доказавших свою терапевтическую эквивалентность инновационному лекарственному средству, бесспорно, выше, чему препаратов, регистрация которых осуществлена по двум первым стандартным параметрам. Вместе с тем представляется обоснованной точка зрения Всероссийского научного общества кардиологов, ныне Российского общества кардиологов, о необходимости проведения ограниченных, но строго спланированных научных испытаний для наиболее часто используемых генериков.

Понятие эквивалентности—один из важнейших, но далеко не единственный критерий качества при сравнении генериковс оригинальными препаратами. Формальные требования для производства генериковых и оригинальных лекарственных препаратов должны быть сходными и соответствовать принципам и правилам надлежащей про-

изводственной практики—GMP (Good Manufacturing Practice). GMP—

общепризнанный международный стандарт, разработанный ВОЗ, который регламентирует процесс изготовления лекарств. Стандарт GMP определяет параметры каждого производственного этапа: от материала, из которого сделан пол в цехе, до количества микроорганизмов на кубометр воздуха. Жесткие нормы служат одной непосредственной цели — обеспечить тотальный контроль за качеством лекарственных средств.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

164	16 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ ...

Рациональная фармакотерапия в настоящее время невозможна без учета лекарственной безопасности и коморбидности.

Лекарственная безопасность—одно и з приоритетных направле-

ний современной медицины и фармации. Активный сбор информации о побочных реакциях лекарственных препаратов и разработка программ по мониторингу безопасности лекарственных средств были инициированы талидомидовой трагедией в 1960-х гг. Несмотря на существующую под эгидой ВОЗ международную программу мониторинга лекарств, начало XXI в. ознаменовалось двумя крупными «провалами» лекарственных препаратов: церивастатина и рофекоксиба. И это далеко не единственные негативные примеры последнего десятилетия.

Достаточно упомянуть обнаруженный кардиоваскулярный риск при приеме сибутрамина, повышенный риск развития СД при использовании оланзапина и кветиапина.

Проблемы не миновали и непосредственно гастроэнтерологические препараты. До настоящего времени в специализированной литературе можно встретить положительные отзывы об агонистах 5-НТ4-рецеп- торов: цизаприде и тегасероде. Однако цизаприд из-за обнаруженных серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (удлинение интервала Q–T, опасные желудочковые аритмии) был изъят из обращения в подавляющем большинстве стран, в том числе в 2000 г. и в РФ. В плацебо-контролируемых исследованиях по изучению безопасности тегасерода был отмечен повышенный риск развития инфаркта и инсульта у пациентов, принимавших тегасерод. В связи с этим по решению FDA в 2007 г. лекарственный препарат тегасерод изъят из обращения в США.

Вопросы лекарственной безопасности в современной гастроэнтерологии вследствие ряда причин даже более актуальны, чемв других областях медицины. Так, большая группа проблем современной гастроэнтерологии непосредственно обусловлена действием лекарственных препаратов: НПВП-гастропатии, лекарственные поражения печени, нарушения кишечного микробиоценоза. Прием пациентами различных лекарственных препаратов на сегодняшний день рассматривается в качестве возможных этиологических и провоцирующих (триггеров) факторов развития других заболеваний пищеварительной системы. Необходимо также отметить, что и фармакокинетика большинства лекарственных препаратов тесно связанас органами пищеварительной системы.

В связи с совершенствованием диагностических возможностей уже сложно говоритьо наличии у пациента одного заболевания: в большинстве клинических случаев присутствует сопутствующая патология. Сосуществование болезней в отечественных работах часто описывают как сопутствующие, сочетанные, ассоци-

16 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ ...

165

ированные состояния и заболевания. В зарубежной научной литературе чаще применяют термины «коморбидные заболевания или со-

стояния» (comorbid diseases, comorbid conditions), «коморбидность» (comorbidity). Коморбидность (лат. со—вместе, morbus—болезнь)—

наличие дополнительной клинической картины, которая уже существует или может появиться самостоятельно, помимо текущего заболевания, и всегда отличается от него. Эта проблема в последнее десятилетие широко изучается в различных аспектах у разных категорий пациентов.

Выделяется целый ряд факторов, способствующих развитию коморбидности: генетические, ятрогенные, социальные, экологические, сосудистые (атеросклероз), инфекционные (хроническая инфекция), инволютивные изменения. К основным причинам коморбидности относятся:

анатомическая близость пораженных болезнью органов;

единый патогенетический механизм нескольких болезней;

временная, причинно-следственная связь между болезнями;

одна болезнь как осложнение другой.

Научно-технический прогресс не стоит на месте: постоянно синте-

зируются новые лекарственные препараты, расширяющие возможности лечения различных заболеваний, разрабатываются новые схемы применения «старых» лекарственных препаратов, что также способствует повышению эффективности лекарственной терапии. Однако лекарственная терапия всегда сопряжена с риском причинения вреда здоровью пациента самим лекарством, призванным противостоять заболеваниям. В связи с этим к четырем основным причинам коморбидности целесообразно отнести еще одну—болезнь как осложнение лекарственной терапии другой болезни.

Коморбидность и лекарственная безопасность тесно переплетаются в следующем примере, связанном с еще часто используемым в практике прокинетиком домперидоном.

В2011 г. Бельгийская рабочая группа по фармаконадзору отметила, что домперидон следует использовать с осторожностью у пациентов

сзаболеваниями сердца, в том числе с сердечной недостаточностью, стенокардией и нарушениями сердечного ритма.

Вначале 2012 г. Агентствопо регуляции оборота лекарственных средств и продукции медицинского назначения Великобритании сообщило об обновлении информации для препаратов, в состав которых входит домперидон, на основании результатов двух исследований, в которых был сделан вывод, что прием домперидона в высоких дозах (более 30 мг/сут) или у пациентов старше 60 лет может быть ассоциирован с повышенным риском развития тяжелой желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

166	16 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ ...

Европейское медицинское агентство в марте 2014 г. после проведения оценки «польза/риск» домперидона дало следующие рекоменда-

ции по его применению:

1)домперидон не следует применять в сочетании с другими лекарственными средствами, которые вызывают сходные воздействия на сердце, и с лекарственными препаратами, уменьшающими распад препарата в организме;

2)домперидон не следует назначать при умеренных и тяжелых нарушениях функции печени; с повышенным риском или с уже существующими нарушениями электрической активности сердца или сердечного ритма;

3)препарат показан только при таких симптомах, как тошнота и рвота;

4)рекомендуемая доза составляет не более 30 мг/сут;

5)продолжительность приема не более одной недели;

6)изъят ряд показаний к применению: изжога, вздутие живота и др. Также домперидон в соответствии с рекомендациями Европейско-

го медицинского агентства не показан пациентам:

старше 60 лет;

с удлинением интервала Q–T;

с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Втечение 2014 г. в Европе и Азии домперидон был переведен из безрецептурного в статус рецептурного препарата.

Вмарте 2015 г. в Министерстве здравоохранения РФ было издано письмо под номером 20–3/162 о необходимости изменения инструкции по применению зарегистрированных в Российской Федерации лекарственных препаратов для медицинского применения, содержащих в качестве действующего вещества домперидон, и статуса препарата с безрецептурного на рецептурный, согласно актуальной информации об опыте их клинического применения.

Интервал Q–T на ЭКГ характеризует электрическую систолу желудочков (время в секундах от начала комплекса QRS до конца зубца Т). Его продолжительность зависит от пола (у женщин длиннее), возраста (с возрастом удлиняется) и частоты сердечных сокращений (обратно пропорционально). В норме продолжительность интервала Q–T со-

ставляет 340–450 мс для женщин и 340–430 мс для мужчин.

Синдром удлинения интервала Q–T представляет собой отражение замедленной и асинхронной реполяризации миокарда, предрасполагающей к возникновению угрожающих жизни аритмий, и представляет собой потенциальный предиктор внезапной кардиогенной смерти. Для синдрома удлинения интервала Q–T характерно сочетание практически бессимптомного течения и внезапной смерти, которая может наступить на фоне полного здоровья или периодических случаев потери сознания.

16 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ ...

167

Наиболее характерный клинический признак синдрома удлинения интервала Q–T — приступы потери сознания (синкопе), связанные с психоэмоциональным (гнев, страх, резкие звуковые раздражители) или физическим стрессом (физическая нагрузка, плавание, бег). Приступу могут предшествовать резкая головная боль, онемение рук, чувство тревоги. Во время приступа возможны судороги тонико-кло- нического характера с непроизвольным мочеиспусканием, реже дефекацией. Продолжительность потери сознания во время приступа составляет, как правило, 1–2 минуты, но может достигать 20 минут. После окончания приступа характерны быстрое восстановление сознания и хорошая степень ориентации. У части пациентов эквивалентами синкопе служат приступы головокружения, внезапная слабость,

потемнение в глазах, сердцебиение и боль за грудиной.

Приступы потери сознания, как правило, связаны с развитием фибрилляции или трепетания желудочков; реже регистрируется асистолия сердца.

При синдроме удлинения интервала Q–T могут возникать приступы пароксизмальной желудочковой тахикардии или трепетания желудочков типа «пируэт», или TdP (torsade de pointes). Эти приступы характеризуются двунаправленно-веретенообразной формой на ЭКГ вследствие меняющегося направления ведущих зубцов желудочковых комплексов, отсутствием строгой ритмичности. Приступы часто бывают короткими и спонтанно прекращаются, но могут трансформироваться в фибрилляцию желудочков. Приступы желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков чаще возникают после желудочковых экстрасистол типа «R на T».

Когда приступы потери сознания учащаются, могут отмечаться синусовая брадикардия, ускользающие атриовентрикулярные сокращения, экстрасистолы с длительными компенсаторными паузами.

Синдром удлинения интервала Q–T может быть наследственным (врожденным) и приобретенным. Приобретенное удлинение интервала Q–T часто связано с рядом клинических состояний и заболеваниями различных органов и систем. К наиболее частым относятся:

заболевания сердечно-сосудистой системы: ишемическая болезнь сердца (в том числе острый коронарный синдроми инфаркт миокарда), хроническая сердечная недостаточность, кардиомиопатия, воспалительные заболевания миокарда (миокардит, ревмокардит, перикардит), приобретенные и врожденные пороки сердца, пролапс митрального клапана, синусовая брадикардия и полная атриовентрикулярная блокада;

патология центральной и вегетативной нервной системы: нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговые травмы, интракраниальные и субарахноидальные кровоизлияния, нейрохирургические вмешательства, нервная анорексия, психоэмоциональный стресс и др.;

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

16816 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ ...

электролитные нарушения (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия), развивающиеся у пациентов с заболеваниями почек, хроническим алкоголизмом, многократной рвотойи другой патологией;

эндокринная патология: СД, гипотиреоз, феохромоцитома, синдром Крона;

нарушения метаболических процессов в организме, обусловленные низкокалорийными малобелковыми диетами, употреблением большого количества жирной животной пищи, авитаминозом;

другие состояния и заболевания: болезни крови, острый и хронический гепатит, гипотония;

укус скорпиона и острые отравления ртутью, фосфорорганическими соединениями.

Внастоящее время одна из наиболее значимых и требующих особого внимания причин развития синдрома удлинения интервала Q–T— прием пациентами лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний (табл. 16.1).

Впервую очередь это относится к антиаритмическим препаратам, которые обладают потенциальным аритмогенным действием. Синдром удлинения интервала Q–T может развиться в результате приема амиодарона (кордарона), этацизина, аллапинина, хинидина, новокаинамида, дизопирамида, энкаинида, флекаинида, соталола, бепридила и других антиаритмических средств.

Однако перечень препаратов, прием которых увеличивает интервал Q–T, не ограничивается только аритмическими препаратами и, соответственно, кардиологической практикой, а представлен достаточно широким спектром лекарств, которые широко используют в своей повседневной практике врачи различных специальностей.

Необходимо отметить, что частота удлинения интервалаQ–T при использовании указанных в табл. 16.1 препаратов различна. При использовании некоторых препаратов удлинение интервала Q–T и развитие жизнеугрожающих аритмий отмечалось с высокой частотой, что стало основанием к запрещению использования этих лекарств, например антигипертензивного препарата мибефрадил и присутствующих в таблице терфенадина, цизаприда.

При приеме других препаратов удлинение интервала Q–T встречается достаточно редко, но требует определенного внимания, особенно при одновременном приеме нескольких таких препаратов. Спектр лекарственных препаратов и клинических ситуаций, приводящих к удлинению интервала Q–T, постоянно расширяется, поэтому приведенная таблица не охватывает все лекарственные препараты, а содержит лишь основные группы и отдельных их представителей.

16 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ ...

169

Сочетанное применение антибиотиков, антигистаминных и противогрибковых препаратов, представленных в табл. 16.1, значительно увеличивает риск развития жизнеугрожающих аритмий. Также увеличивается риск и при использовании комбинированных препаратов, в которых каждый из компонентов в отдельности может удлинять интервал Q–T. В гастроэнтерологической практике также часто приходится сталкиваться с одновременным приемом пациентами целого ряда препаратов (ингибитор протонной помпы, кларитромицин, домперидон и др.), потенциально способствующих удлинению интервала Q–T.

	Таблица 16.1
Лекарственные препараты, удлиняющие интервал Q–T
Группы	Основные препараты,
лекарственных препаратов	прием которых удлиняет интервал Q–T
Диуретики	Петлевые и тиазидные диуретики
Антигистаминные	Терфенадин, астемизол, мизоластин, акривастин,
	дифенгидрамин и др.
Симпатомиметики	Эпинефрин, эфедрин
Препараты для лечения	Зилеутон, формотерол и др.
бронхиальной астмы
Противогрибковые	Кетоконазол, миконазол, флуконазол, имидазол
препараты	и др.
Антибактериальные	Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эри-
	тромицин и др.), фторхинолоны (левофлоксацин,
	ципрофлоксацин, моксифлоксацин, пефлоксацин
	и др.), амоксициллин, сульфаниламиды
Противомалярийные	Хлорохин, примахин, хинин, налофатрин
Психотропные	Нейролептики, антидепрессанты, препараты
	лития, анксиолитики, транквилизаторы
Антисекреторные	Блокаторы Н2-гистаминорецепторов, ингибито-
	ры протонной помпы
Прокинетики	Цизаприд, мозаприд, домперидон
Серотонинергические	Тегасерод, кетансерин, зимелдин
Противовирусные	Индинавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир
(ингибиторы протеаз)
Противоопухолевые	Дазатиниб, сорафениб, леналидомид и др.
Иммунодепрессанты	Такролимус

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/