6 курс / Гастроэнтерология / Хронический_гастродуоденит_у_детей_Спивак_Е_М_,_Левит_Р_М_
.pdfлишь у 44 из 111 детей, имевших, по мнению авторов, ХЭБВИ (39,6 %). Если у ребенка были значимые титры антител к ядерному антигену ВЭБ в сочетании с нахождением любого из EA-Ig G или VCA-Ig M или их обоих (показатели активной репликации вируса), а также комбинация положительной ПЦР с любым из вышеперечисленных антител, диагностировали «активную фазу ХЭБВИ». Выявление ДНК вируса во всех случаях расценивалось как признак активной ВЭБ-инфекции. При таком подходе к диагностике ВЭБ у 76 из 111 пациентов (68,5 %) верифицировалась активная фаза ХЭБВИ, в остальных случаях – латентная фаза ХЭБВИ.
Мы считаем такую трактовку не вполне корректной. В тех случаях, когда отсутствуют клинические проявления заболевания, а в сыворотке крови ребенка имеются антитела класса Ig G к антигенам вируса типа VCA и EBNA, следует говорить не о «хронической ВЭБ-инфекции», а об иммунологическом «следе», который оставила встреча с вирусом Эпштейна-Барр, состоявшаяся в прошлом. Если обнаруживается ДНК ВЭБ, но нет клиники заболевания, отсутствуют маркеры активной репликации вируса, можно думать о бессимптомном вирусоносительстве и нет оснований диагностировать ХЭБВИ и, тем более, ее активную фазу. В тех случаях, когда доказана персистенция вируса Эпштейна-Барр в слизистой оболочке желудка и (или) двенадцатиперстной кишки, о чем свидетельствует нахождение ДНК инфекта при ПЦР-диагностике, можно говорить о ВЭБ-ассоциированном заболевании (Р. М. Левит, Е. М. Спивак, И. С. Аккуратова, 2013).
В приводимой выше работе Г. В. Волынец с соавт. (2006) таких детей было 44 из 145, что составило 30,34 %. Однако в других исследованиях приводятся значительно более высокие цифры частоты ВЭБ-ассоциированных заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта.
Например, в работе А. В. Петровского (2008) утверждается, что при Нр-неассоциированном хроническом гастродуодените наличие вируса в слизистой оболочке желудка регистрируется у 70 % детей. И. Ю. Мельникова с соавт. (2010), обследовав детей с ХГД как с пилорическим хеликобактериозом, так и без него, установила присутствие ВЭБ в 63,4 % случаев.
91
Такая разница, связана, на наш взгляд, с тем, какие критерии диагностики ВЭБ-инфекции используются в конкретной работе. Нередко исследователи делают заключение о наличии ВЭБ на основании результатов иммуногистохимического анализа, когда обнаруживается не ДНК вируса, а его антигены, что не может расцениваться как доказательство нахождения инфекта в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.
Анализ литературы показал, что вопрос о том, в какой степени ВЭБ-инфекция оказывает влияние на клинические, эндоскопические и морфологические характеристики ХГД на сегодняшний день не имеет однозначного ответа, так как работ, посвященных данной проблеме очень мало.
В. П. Новикова (2009) на большом клиническом материале (404 пациента с хроническими гастритами в возрасте от 6 до 90 лет) не обнаружила различий в характере гастроэнтерологических жалоб в зависимости от Нр-статуса, наличия или отсутствия герпесвирусов и антител к париетальным клеткам желудка. Автор считает, что все имеющиеся отличия клинических проявлений заболевания объясняются симптоматикой сопутствующей патологии.
А. Н. Петровский (2008) при исследовании пациентов с Нр-неассоциированными хроническими гастритами (детей и взрослых) обнаружил, что вирус Эпштейна-Барр изменяет морфологическую картину заболевания. У таких больных выше уровень плазмоцитарной, нейтрофильной и эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки желудка, больше степень нарушений микроциркуляции, деструкции желез, а также фиброза, атрофии, толстокишечной метаплазии, эрозивных изменений, регенерации эпителия. По данным этого автора инфицированность ВЭБ увеличивает частоту выявления и уровень аутоантител к Н+К+АТФазе париетальных клеток желудка и к фактору Кастла и количество цитогенетических нарушений в эпителиоцитах желудка. Следует отметить, что заключение об отнесении пациента к группе ВЭБ-позитивных больных в этой работе делалось на основании результатов иммуногистохимического анализа биоптатов слизистой оболочки желудка (присутствие не ДНК вируса, а лишь его антигенов). Кроме того, автор не сравнивал детей с различным
92
ВЭБ-статусом. При эндоскопии в большинстве случаев обнаруживался антрум-гастрит, у трети больных в сочетании с наличием процесса в теле желудка. С такой же частотой регистрировалось поверхностное воспаление этого отдела, атрофия встречалась только у взрослых, ни у кого из больных не зарегистрировано нодулярных изменений. В антруме у подавляющего большинства детей зафиксирован также поверхностный характер процесса. Более чем в половине случаев имели место эндоскопические признаки поверхностного воспаления в двенадцатиперстной кишке.
В последние годы в ряде исследований активно обсуждается роль инфекции Эпштейна-Барр при хронических аутоиммунных гастритах и гастродуоденитах у детей. В работах Г. В. Волынец с соавт. (2005–2010), в частности, утверждается, что среди этиологических факторов этих нозологических форм хроническая активная ЭБВИ имеет наибольшее значение. В перечисленных работах диагноз «аутоиммунный гастрит» верифицировался на основании обнаружения аутоантител к микросомам париетальных клеток желудка. Авторы считают, что такой вариант гастрита составляет 40 % в общей структуре заболевания. Ими также делается вывод о том, что пилорический хеликобактериоз не имеет статистически достоверного значения в его развитии. С другой стороны, по данным Г. В. Волынец с соавт. (2010), формирование неаутоимунного гастрита не имеет связи с наличием хронической активной ЭБВИ.
Таким образом в настоящее время не вызывает сомнения факт этиологической гетерогенности хронического гастродуоденита у детей. Если роль пилорического хеликобактериоза при патологии верхних отделов пищеварительного тракта исследована достаточно полно, то остается еще много нерешенных вопросов в оценке значения герпесвирусных инфекций при этой патологии. Среди них особое место принадлежит инфекции Эпштейна-Барр. Это связано, по крайней мере, с двумя обстоятельствами. Во-первых, абсолютное большинство людей, в том числе и детей, является ВЭБ-инфи- цированными. Во-вторых, доказана возможность персистенции вируса в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако в литературе отсутствует подробное описание клинических, эндоскопических и морфологических особенностей ВЭБ-ассоции-
93
рованных форм хронического гастродуоденита в сравнении с другими вариантами этого заболевания, недостаточно разработаны критерии его диагностики, что затрудняет решение вопросов лечения и реабилитации таких пациентов.
Нами проанализирована роль представителей семейства Herpesviridae – вируса герпеса человека 6 (ВГЧ 6) и 8 (ВГЧ 8) типов, а также вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) при формировании хронического воспаления в СОЖ. В этом контексте не оценивалась персистенция вирусов простого герпеса 1 и 2 типов и цитомегаловирусов, так как выполненные рядом авторов и нами предшествующие исследования убедительно доказали отсутствие влияния указанных инфектов на характер поражения СОЖ при хронической патологии верхних отделов пищеварительного тракта у детей, о чем уже говорилось выше.
Отнесение пациента к ВГЧ 6-, ВГЧ 8- и/или ВЭБ-позитивным базировалось исключительно на факте обнаружения данных вирусов в СОЖ. Наличие диагностического титра антител класса G, определяемого методом ИФА, расценивалось в качестве признака бессимптомной персистенции соответствующих вирусов. Как известно, это свидетельствует о состоявшемся в прошлом контакте организма ребенка с ними.
В результате обследования пациентов с ХГД персистенция ВГЧ 8 в СОЖ не установлена ни в одном случае. Одновременно у этих больных с высокой частотой обнаруживались ВГЧ 6 и ВЭБ
(рис. 36).
Рис. 36. Частота персистенции вирусов семейства Herpesviridae в слизистой оболочке желудка
94
Связь со степенью воспаления СОЖ установлена только для вируса Эпштейна-Барр. Корреляции процесса с персистенцией ВГЧ 6 не обнаружено (табл. 15).
Таблица 15
Частота персистенции вирусов герпеса человека 6 типа
иЭпштейна-Барр в слизистой оболочке желудка
взависимости от степени воспаления, %
Степень воспаления в СОЖ |
ВГЧ 6 |
ВЭБ |
Отсутствует (n = 21) |
60,0 |
11,1 |
Незначительная (n = 114) |
70,3 |
26,2 |
Умеренная (n = 86) |
67,6 |
47,2* |
Выраженная (n = 107) |
55,8 |
66,7** |
Проведенное сравнительное клинико-эндоскопическое и морфологическое обследование ВГЧ 6-позитивных и ВГЧ 6-нега- тивных пациентов не выявило какого-либо влияния персистенции в СОЖ указанного вируса на характеристики хронического воспалительного процесса у детей. Это согласуется с полученными данными в отношении частоты обнаружения ВГЧ 6 в СОЖ, которая была практически одинаковой при отсутствии и различной степени воспаления. В то же время прослеживалась ее отчетливая зависимость от персистенции вируса Эпштейна-Барр в СОЖ. Так, при отстутсвии процесса доля ВЭБ-позитивных больных составила только 11,1 %, тогда как при выраженном воспалении возросла до 66,7 %, то есть в 6 раз (р < 0,01).
По данным иммуноферментного анализа, антитела класса G к антигенам ВЭБ, как и ожидалось, определялись у абсолютного большинства детей (88,7 %). При этом маркеры острой или активации уже существующей хронической ВЭБ-инфекции: антитела класса М к капсидному антигену (VCA) и/или IgG к раннему антигену (ЕА) регистрировались в единичных случаях (6,6 %).
С целью уточнения локализации персистенции ВЭБ в различных отделах желудка и ДПК проводили оценку гастро- и дуоденобиотатов (табл. 16).
95
Частота выявления и степень обсеменности ВЭБ в теле желудка и антральной области практически не различались, тогда, как в ДПК эти показатели были существенно ниже.
Таблица 16
Особенности персистенции вируса Эпштейна-Барр в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки
Персистенция ВЭБ |
|
Локусы |
|
|
|
|
|
||
Тело желудка |
Антрум |
ДПК |
||
|
||||
|
|
|
|
|
Частота, % |
73,1 |
73,1 |
26,3*** |
|
Степень |
1,4 ± 0,2 |
1,2 ± 0,1 |
0,7 ± 0,2* |
|
обсеменности, lg/105 |
||||
|
|
|
Сравнительный анализ двух подгрупп детей с Нр-неассоции- рованным ХГД (табл. 17) показал, что персистенция ВЭБ в отсутствии Нр не оказывает сколько-нибудь значимого влияния на процесс в СОЖ.
Таблица 17
Характеристика воспалительного процесса в желудке при Нр-неассоциированном хроническом гастродуодените у детей
в зависимости от персистенции вируса Эпштейна – Барр, %
Характеристики воспалительного процесса
Вариант ХГД
ВЭБ– ВЭБ+
1. |
Распространенность процесса: |
85,0 |
87,4 |
|
антрум |
||
|
антрум + тело желудка |
15,0 |
12,6 |
2. |
Воспаление в теле желудка (морфология): |
80,0 |
56,3 |
|
отсутствует |
||
|
незначительное |
20,0 |
37,4 |
|
умеренное |
0,0 |
6,3 |
3. |
Воспаление в антруме (морфология): |
70,0 |
43,8 |
|
отсутствует |
||
|
незначительное |
30,0 |
56,2 |
96
Окончание табл. 17
Характеристики воспалительного процесса
Вариант ХГД
ВЭБ– ВЭБ+
4. |
Воспаление в теле желудка (эндоскопия): |
95,0 |
93,7 |
|
отсутствует |
||
|
незначительное |
5,0 |
6,3 |
5. |
Воспаление в антруме (эндоскопия): |
90,0 |
93,7 |
|
незначительное |
||
|
умеренное |
10,0 |
6,3 |
6. |
Признаки начальной атрофии в антруме |
10,0 |
6,3 |
7. |
Процесс в антруме (эндоскопия): |
70,0 |
43,8 |
|
отсутствует |
||
|
поверхностный |
30,0 |
56,2 |
Примечание: здесь и далее ВЭБ– и ВЭБ+ – соответственно отсутствие и наличие персистенции вируса Эпштейна-Барр в слизистой оболочке желудка.
Абсолютное большинство этих пациентов имело морфологически неизмененную СОЖ или минимальное поверхностное воспаление преимущественно в антральной области. Признаки начальной атрофии СОЖ выявлены в единичных случаях.
При анализе ассоциации ВЭБ и пилорического хеликобактериоза установлено, что среди ВЭБ-позитивных пациентов Нр обнаруживался в 78 % случаев, тогда как в группе ВЭБ-негатив- ных – только в 55 % (р < 0,01). С другой стороны, при наличии Нр ВЭБ выявлялся у 52 % детей, а при его отсутствии – лишь у 27 % (р < 0,005). Следовательно, данные инфекции являются сопряженными, то есть у значительной части больных с ХГД имеет место микст-инфицирование.
Характеристика воспалительного процесса в различных отделах СОЖ при Нр-ассоциированном варианте ХГД в зависимости от наличия или отсутствия персистенции ВЭБ представлена в таблице 18. Установлено, что наличие микст-инфицирования (Нр + ВЭБ) по сравнению с Нр-ассоциированным ХГД без сопутствующего персистирования ВЭБ сопровождается распространением воспаления в СОЖ. Так, большинство ВЭБ-негативных пациентов (58 %) наряду с дуоденитом имели воспалительный
97
процесс в только антральной области, тогда как более половины ВЭБ-позитивных больных (52 %) – пангастрит. Персистенция вируса Эпштейна-Барр способствовала усилению процесса, как в теле желудка, так и в антруме, что отражалось изменением макроскопической картины, а также подтверждалось данными морфологического исследования гастробиоптатов.
У ВЭБ и Нр-позитивных пациентов достоверно чаще выявлялись признаки атрофии СОЖ преимущественно в антральной области, которая в 16 % случаев была умеренной. Чаще процесс носил гиперпластический характер (76 %), тогда как в отсутствии персистенции ВЭБ преобладало поверхностное воспаление (55 %). Большая его выраженность у этих больных проявлялась достаточно частым выявлением очаговой гиперплазии, микроэрозий и лимфоидных фолликулов в СОЖ тела желудка и антрального отдела.
Таблица 18
Характеристика воспалительного процесса в желудке при Нр-ассоциированном хроническом гастродуодените
у детей в зависимости от персистенции вируса Эпштейна-Барр, %
Характеристики воспалительного процесса |
Вариант ХГД |
||
ВЭБ– |
ВЭБ+ |
||
|
|||
1. Распространенность процесса: |
|
|
|
только в антруме |
58 |
25*** |
|
пангастрит |
42 |
75*** |
|
2. Воспаление в теле желудка (морфология): |
|
|
|
отсутствует |
29 |
10*** |
|
незначительное |
49 |
29*** |
|
умеренное |
16 |
35*** |
|
выраженное |
6 |
26*** |
|
3. Воспаление в антруме (морфология): |
|
|
|
отсутствует |
8 |
2* |
|
незначительное |
47 |
16*** |
|
умеренное |
28 |
24 |
|
выраженное |
17 |
48*** |
98
Окончание табл. 18
Характеристики воспалительного процесса |
Вариант ХГД |
||
ВЭБ– |
ВЭБ+ |
||
|
|||
4. Воспаление в теле желудка (эндоскопия): |
|
|
|
отсутствует |
60 |
26*** |
|
незначительное |
13 |
13 |
|
умеренное |
22 |
37** |
|
выраженное |
5 |
24*** |
|
5. Степень процесса в антральном отделе |
|
|
|
(данные эндоскопии): |
|
|
|
незначительная |
49 |
10*** |
|
умеренная |
37 |
50* |
|
выраженная |
14 |
40*** |
|
6. Признаки атрофии СОЖ в теле желудка: |
|
|
|
начальная |
4 |
12* |
|
умеренная |
0 |
1 |
|
7. Признаки атрофии СОЖ |
|
|
|
в антральном отделе: |
33 |
51** |
|
начальная |
|||
умеренная |
8 |
16* |
|
8. Процесс в антруме (эндоскопия): |
|
|
|
поверхностный |
55 |
24*** |
|
гиперпластический |
45 |
76*** |
|
9. Наличие в теле: |
|
|
|
очаговой гиперплазии |
10 |
13 |
|
микроэрозий |
4 |
16*** |
|
лимфоидных фолликулов |
4 |
7 |
|
10. Наличие в антруме: |
|
|
|
очаговой гиперплазии |
17 |
30* |
|
микроэрозий |
7 |
15* |
|
лимфоидных фолликулов |
1 |
7* |
Одним из возможных механизмов негативного влияния микст-инфицирования (Нр + ВЭБ), по нашим данным, является колонизация СОЖ высокопатогенными штаммами Нр, что косвенно отражается и высоким удельным весом пациентов, имеющих высокие титры специфических анти-Нр-антител класса IgG (рис. 37).
99
Рис. 37. Частота выявления высокопатогенных штаммов Нр и высоких титров анти-Нр-антител класса IgG
Оценка клеточного состава желез тела желудка и антральной области у пациентов с различным ВЭБ-статусом не продемонстрировала статистически значимых различий. Одновременно установлено влияние персистенции ВЭБ на состав воспалительного инфильтрата.
Мы сопоставили данные обследования 23 ВЭБ-позитивных и 23 ВЭБ-негативных пациентов с Нр-инфекцией по принципу «копия – пара» с учетом степени воспалительного процесса в СОЖ (табл. 19).
Таблица 19
Лейкоцитарный состав воспалительного инфильтрата слизистой оболочки желудка в зависимости
от ВЭБ-статуса пациентов
ВЭБ-статус |
ИСЛ |
ИСН |
ИВЭЛ |
|
ИВЭН |
||
|
Слизистая оболочка тела желудка |
|
|
||||
ВЭБ нет |
2,3 ± 0,2 |
1,9 ± 0,2 |
7,8 |
± 2,1 |
|
0,2 |
± 0,1 |
ВЭБ есть |
2,4 ± 0,1 |
2,2 ± 0,1 |
11,4 |
± 1,8** |
|
0,8 |
± 0,2* |
Слизистая оболочка антрального отдела желудка |
|
|
|||||
ВЭБ нет |
3,0 ± 0,2 |
2,9 ± 0,2 |
18,9 ± 3,1 |
|
1,7 |
± 0,5 |
|
ВЭБ есть |
2,9 ± 0,2 |
2,9 ± 0,2 |
17,2 ± 2,3 |
|
2,8 |
± 0,8 |
Примечание: ИСЛ – инфильтрат стромальный лимфоцитарный, ИСН – инфильтрат стромальный нейтрофильный, ИВЭЛ – инфильтрат внутриэпителиальный лимфоцитарный, ИВЭН – инфильтрат внутриэпителиальный нейтрофильный.
100