2 курс / Гистология / Важнейшие_синдромы_патогенез_и_патологическая_анатомия_Повзун_С

Не следует забывать и о гипергидратации организма, наиболее выраженной в терминальной стадии ХПН, за счет чего происходит гемодилюция и снижение количества клеток крови, в том числе эрит­

роцитов, в единице ее объема.

Характерными проявлениями уремии являются геморрагический диатез и склонность к тромбообразованию. У таких больных обнару­ живается увеличение длительности кровотечения, хотя парциальное тромбопластиновое время, протромбиновое время и время образова­ ния свертка оказываются в пределах нормы, как и концентрация белков коагуляционного каскада в сыворотке крови, несмотря на не­ фротический синдром. В ряде случаев у не обследовавшихся до тех пор больных проявления геморрагического синдрома наряду с други­ ми симптомами первоначально ошибочно расцениваются как заболе­ вание кроветворной системы, по поводу которого предпринимаются те или иные диагностические и лечебные мероприятия. Нередко пер­ вым проявлением ХПН оказываются рецидивирующие носовые кро­ вотечения (Джавад-Заде М.Д., Мальков П.С., 1978).

Патогенез кровоточивости при уремии связан с многочисленными нарушениями функционирования тромбоцитов. Количество тромбо­ цитов может быть сниженным незначительно, в то время как утрата и восполнение тромбоцитов ускорены. Нарушение функции тромбоци­ тов заключается в снижении их способности прилипать к субэндотелиальным структурам сосудистой стенки в результате воздействия на них уремических токсинов, повышенной продукции этими клетка­ ми NO, Pgl2, ионов Са2+ и ЦАМФ, а также нефрогенной анемии (Horl W.H., 2006). Одними из уремических токсинов, способных уг­ нетать функцию тромбоцитов, являются гуанидинянтарная и гидроксифенолуксусная кислоты в концентрациях, обнаруживаемых при уремии (Hoffsten P., Klahr S., 1984). К числу химических факторов, обусловливающих геморрагический синдром при уремии, относится фенол: введение собакам в эксперименте на протяжении трех недель фенолов в концентрациях, выявляемых при уремии, ведет к повышен­ ной кровоточивости и гемолизу.

Количественные исследования костного мозга и мегакариоцитов при экспериментальной уремии свидетельствуют также о снижении количества этих клеток в костном мозге, их объема, увеличении в них ядерно-цитоплазматического соотношения и некоторых других цитоморфометрических показателей, что свидетельствует о том, что ано­ мальное функционирование тромбоцитов при уремии может быть

180

обусловлено нарушением созревания мегакариоцитов (Boguslowicz W. et al., 2004).

Тромботические осложнения при уремии вызываются усилением агрегации тромбоцитов и гиперкоагуляцией крови. Такое усиление, а не ослабление агрегации тромбоцитов наблюдается главным образом при развитии кахексии, что связывают, в частности, со снижением при уремии синтеза N0, оказывающей в норме ингибирующее действие на способность тромбоцитов к склеиванию (Brunini Т.М. et al., 2006).

D. Molino с соавт. (2006) на основании сравнительных биохимических исследований считают, что гиперкоагуляция, осложняющаяся главным образом инфарктами миокарда, головного мозга и сетчатки глаза, яв­ ляется результатом хронического гемодиализа, а не самой уремии. У больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, также появляется прокоагулянтная активность и у эритроцитов (Bonomi М. et al.,

2005).

Показано (Thekkedath U.R. et al., 2006), что при уремии в крови больных в 8 раз выше содержание фрагментов фибриногена с высокой (< 100 кДа) и средней (20-60 кДа) молекулярной массой, что является проявлением самой уремии, а не гемодиализа, сеанс которого снижает содержание этих молекул в крови на 48%. Присутствие в крови этих фрагментов почти вдвое снижает способность тромбоцитов к склеива­ нию, как предполагается, за счет занятия ими по конкурентному типу рецепторов к гликопротеину ИЬ-Ша.

Одно время считалось, что тенденция к гипокоагуляции и увели­ чению длительности кровотечения при уремии связана со снижением содержания в крови фактора фон Виллебранда, однако в исследова­ нии, проведенном G. Castaman с соавт. (1993), не обнаружено различия в содержании этого фактора в сыворотке крови и тромбоцитах у боль­ ных с уремией по сравнению со здоровыми людьми. Вместе с тем установлено снижение при уремии экспрессии гликопротеина GPIb — рецептора к фактору фон Виллебранда — на поверхности тромбоцитов (Salvati F., Liani М., 2001), что не поддается коррекции ни путем гемо­ диализа, ни перитонеального диализа.

Выяснено также, что по мере активации ПОЛ усиливаются фибринолитические свойства крови (Pawlak К. et al., 2006), что также должно отражаться на развитии геморрагического диатеза.

Реналъная остеодистрофия. С нарастанием ХПН в почках сни­ жается образование кальцитриола — активной формы витамина D [l,25(OH)2D], Кроме того, снижается фильтрация и выделение неор­

181

ганического фосфора (РОД приводя к гиперфосфатемии. По мере повышения концентрации фосфора в сыворотке крови фосфат и ионы Са2+ образуют соль, откладывающуюся в мягких тканях. В результате происходит потеря Са2+, усугубляющая гипокальциемию. Накопление Р04 также непосредственно угнетает образование кальцитриола, при­ водя к дальнейшему ухудшению состояния костной ткани, — форми­ руется своего рода порочный круг.

Снижение содержания в крови ионов Са2+ заставляет паращитовидные железы выделять дополнительные количества паратгормона, который, воздействуя на эпителий почечных канальцев, приводит к за­ медлению реабсорбции фосфатов. Явления гиперпаратиреоза обнару­ живаются при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 25% от нормы (Hoffsten P., Klahr S., 1984). Повышение концентрации в крови паратгормона как в результате повышенной его секреции, так и пониженного разрушения ведет к усилению резорбции костной ткани и уменьшению ее плотности, что может быть выявлено путем рентгено­ логической денситометрии. При том же уровне снижения скорости клубочковой фильтрации замедляется превращение 25-гидроксивита- мина D в его более активную форму 1,25-дигидроксивитамин D. Это сопровождается снижением всасывания Са2+ в кишечнике и потен­ циально — ведет к остеомаляции. Этому же способствует и метаболиче­ ский ацидоз, являющийся следствием пониженного выделения поч­ ками ионов водорода Н+ (рис. 4.2).

Применение с лечебной целью аналогов витамина D для борьбы с вторичным гиперпаратиреозом ведет к увеличению продолжительно­ сти жизни больных с ХПН за счет уменьшения выраженности сердеч­ но-сосудистой патологии (Wu-Wong J.R. et al., 2005). Другие исследо­ ватели (Haffner D. et al., 2005) приводят прямо противоположные данные, полученные в эксперименте, о большей выраженности арте­ риальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка сердца, обыз­ вествления аорты у животных с ХПН, получавших лечение витамином l,25(OH)2D3.

Изменения костного метаболизма при уремии заключаются в за­ медлении процессов обновления костной ткани, что, в свою очередь, связано с замедлением остеокластогенеза (Fukagawa М. et al., 2001). У больных с уремией уровень секретируемого паратгормона в 2-3 раза выше нормы. Это является попыткой компенсировать частичную ут­ рату чувствительности костной ткани к паратгормону, что подтверж­ дается сниженной экспрессией рецепторов к этому гормону в костной

182

Рис. 4.2. Схема процессов, приводящих при ХПН к гиперпродукции паратгормона

ткани, выявляемой методом гибридизации in situ (Hoyland J.A., Picton M.L., 1999; Iwasaki Y. et al., 2006a). В биоптатах костей у боль­ ных с уремией снижена экспрессия и матричной РНК, ответственной за выработку трансформирующего фактора роста-(3 (TGF-P), и IGF-1, через которые, как полагают, осуществляет свое регулирующее дей­ ствие паратгормон. Вместе с тем показано (Slatopolsky Е. et al., 2000), что в случаях гиперсекреции паратгормона значительную долю его составляет неактивная фракция: у больных с ХПН в клетках удален­ ных по поводу их гиперфункции паращитовидных желез эта фракция составляла 44%.

Изменения гормонального состава крови. При уремии изменя­ ется содержание в организме практически всех гормонов, а не только продуцируемых почками. Снижение выделения почками эритропоэтина объясняется уменьшением объема проксимальных канальцев, эпителий которых и секретирует этот гормон. Повышение выделения почками ренина является результатом ишемии многих нефронов в свя­ зи с нефросклерозом, в ответ на которую клетки юкстагломерулярного аппарата компенсаторно выделяют дополнительные количества гормона, что, в свою очередь, сопровождается повышением содержа­ ния в плазме крови ангиотензина и артериальной гипертензией.

183

Синтез паратгормона усиливается паращитовидными железами в ответ на потерю с мочой Са2+. При ХПН отмечается резистентность почек к действию антидиуретического гормона (вазопрессина) и на­ рушение их способности концентрировать мочу и задерживать в ор­ ганизме воду.

Хотя клинически в рассматриваемой группе больных нет данных за изменение продукции гормонов щитовидной железой, но у боль­ шинства таких пациентов есть зоб. Радиоиммунным методом при уремии определяется повышение в крови содержания кальцитонина, вероятно, как следствие нарушенного его выведения почками.

Действие уремии на состояние щитовидной железы проявляется снижением концентрации циркулирующих тиреоидных гормонов, нарушенным периферийным метаболизмом этих гормонов, нарушен­ ным связыванием с белками-переносчиками, возможным снижением содержания в тканях этих гормонов и повышенным накоплением йода

всамой железе. Снижена концентрация в крови как трийодтиронина (ТЗ), так и тироксина (Т4). Низкий уровень ТЗ не связан с усиленной его деградацией или сниженным выделением железой, а является результатом снижения конверсии Т4 в ТЗ за пределами железы. Сни­ жение концентрации Т4 объясняют циркуляцией в крови ингибиторов, которые подавляют связывание Т4 с тироксин-связывающим глобу­ лином. Несмотря на снижение уровней ТЗ и Т4, содержание в крови тиреотропного гормона не повышено. Это не является результатом дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы. Тиреоидные гормо­ ны теряются во время диализа и перитонеального диализа. Содержа­ ние сывороточных неорганических соединений йода и самого йода

вщитовидной железе повышено, а железа нередко оказывается увели­ ченной. Состояние гипотиреоза может быть компенсаторной попыткой предотвратить белковое истощение, и намерение искусственно воспол­ нить недостаток тироксина может ухудшить трофологический статус таких больных (Lim V.S., 2001).

На протяжении многих лет известен факт повышенной концентра­ ции в крови при уремии катехоламинов (Raab W., 1944), что, как ус­ тановлено к настоящему времени, связано с нарушением их выведения с мочой. Гиперкатехоламинемия у таких больных рассматривается как один из факторов развития вторичной артериальной гипертензии и уремической кардиомиопатии.

Гиперсекреция альдостерона надпочечниками считается попыткой компенсировать возможное развитие потенциально смертельной ги-

184

перкалиемии путем более активной секреции ионов К+ эпителием почечных канальцев.

Характерные для больных с ХПН нарушения менструального цик­ ла, невынашивание беременности, импотенция, снижение либидо связывают с резистентностью гонад к гонадотропным гормонам.

Следует подчеркнуть, что роль изменения содержания в крови тех или иных гормонов за исключением эритропоэтина и паратгормона в патогенезе изменений при уремии является больше умозрительной, нежели научно доказанной.

Энцефало- и нейропатия. У 50% больных на хроническом гемо­ диализе, преимущественно у мужчин старше 40 лет, в условиях в сред­ нем 20-22 диализных часов в неделю наблюдается поражение пери­ ферических нервов, в основном нижних конечностей. Оно не зависит от уровня азотистых шлаков и основных электролитов в сыворотке крови, но связано с длительностью ХПН, предшествовавшей началу сеансов гемодиализа (Ермоленко В.М., 1974). Установлено (Espinoza М. et al., 1999), что у больных ХПН с полинейропатией по сравнению с такими же больными без поражения нервов достоверно выше со­ держание в крови ФНО-а (72,5 ±32 против 44 ±22 пг/мл, р < 0,05), однако неясно, связана ли полинейропатия непосредственно с уров­ нем этого цитокина, или оба этих явления — результат воздействия некоего третьего фактора. Наиболее ранним объективным признаком развивающейся полинейропатии является снижение вибрационной чувствительности, уменьшение скорости проведения возбуждения по нерву, определяемое электрофизиологически.

Центральная нервная система и периферические нервы поражают­ ся в различной степени. Нейропатия периферических нервов прояв­ ляется болями в нижних конечностях, обычно в области стоп, замед­ лением проведения импульсов и развивается в поздней стадии ХПН. Она возникает у лиц старших возрастных групп, чаще у мужчин, чем у женщин, и на ее развитие влияет длительность ХПН, а не уровень мочевины в крови. Помимо боли нейропатия проявляется снижением болевой и температурной чувствительности, а также судорожными подергиваниями мышц ног.

Проявления уремической энцефалопатии на ранней стадии уремии незначительны и заключаются в бессоннице, невозможности концен­ трации внимания, отсутствии настороженности, замедлении психичес­ ких процессов. В поздней стадии могут присоединяться нарушения памяти, спутанность сознания, нарушение ориентации во времени и

185

пространстве, галлюцинации и делирий, или оглушенность. У некото­ рых пациентов в терминальной стадии ХПН могут наблюдаться судо­ роги. Все эти изменения, а также медленноволновые изменения на энцефалограмме рассматривают как результат избыточного накопле­ ния кальция в головном мозге в связи с гиперпаратиреозом и гиперкальциемией, а также с нарушением проницаемости гемато-энцефали- ческого барьера и выведения веществ из мозговой ткани, в частности, так называемого транспортера органических анионов-3, что ведет к за­ держке и накоплению в головном мозге метаболитов нейротрансмит­ теров и лекарственных веществ (Ohtsuki S. et al., 2002).

Нарушения функции ЦНС при уремии коррелируют с концент­ рацией в крови таких уремических токсинов, как З-карбоксил-4-ме- тил-5-пропил-2-фуранпропионат, гиппуровая и индолуксусная кис­ лоты, которые накапливаются в ткани головного мозга за счет нару­ шения выведения этих веществ через гемато-энцефалический барьер (Deguchi Т. et al., 2006). Одной из причин нарушений функций нерв­ ной системы при ХПН являются нарушения кислотно-основного со­ става крови и тканевых жидкостей. В физиологических условиях pH ликвора (7,305 ±0,028) ниже, чем сыворотки крови (7,37-7,45). При свойственном уремии метаболическом ацидозе крови может снижать­ ся рС02 в ликворе и развиваться относительный его алкалоз, что ведет к уменьшению возбудимости мембран нервных клеток (Скоромец А. А., Бондаренко Б.Б., 1976).

Ренальная миопатия. Для больных ХПН характерна прогресси­ рующая мышечная слабость, существенно нарушающая их функцио­ нирование в привычных для них пределах. Одним из проявлений миопатии является вид лица больного, описывавшегося еще А.И. По­ луниным в 1893 году следующим образом: «Лицо их вяло, мышцы слабы, чувства тупы».

Электромиографически показано, что мышечная слабость при уре­ мии — это не просто ощущения пациентов, а действительно нарушение функции скелетных мышц. Доказано в опыте in vitro, что при уремии в основе этой дисфункции лежит прямое токсическое воздействие компонентов плазмы (Harrison А.Р. et al., 2006), однако тонкие меха­ низмы этого воздействия подлежат еще изучению. Слабые сокращения мышц объясняют изменением ионного состава тканевой жидкости и снижением в миоцитах трансмембранного потенциала. Предположи­ тельно это связано со снижением выведения натрия, что приводит

186

к повышению содержания натрия и снижению содержания калия в мышечных волокнах.

Миопатия при ХПН сопровождается нарушением функции мышц, их слабостью и повышенной утомляемостью больных. Установлено, что нарушается содержание в клетках тяжелых цепей миозина, игра­ ющих ведущую роль в сократимости поперечнополосатых мышц, при этом в мышцах повышается содержание его изоформы lib и понижа­ ется — изоформы Их (Taes Y.E. et al., 2004).

Кроме того, есть данные о том, что в норме у пожилых людей сни­ жение мышечной силы умеренно коррелирует со снижением содержа­ ния в организме витамина D (Bischoff Н.А. et al., 1999). Поскольку при ХПН обмен этого витамина существенно страдает, есть основания связывать ренальную миопатию с его дефицитом, хотя химизм этих нарушений не описан.

Кахексия. В далеко зашедшей стадии ХПН больные умеренно или значительно истощены (рис. 4.3), при этом дефицит массы тела может составлять 15-30% от нормы (Hoffsten P., Klahr S., 1984).

Рис. 4.3. Кахексия у умершего больного с уремией

Чувство сытости у человека определяется как кратковременными факторами (растяжение желудка, аминокислоты, пептидные гормо­ ны), так и долговременными. К числу кратковременных факторов, содержание которых повышается в крови при уремии, относятся хо-

187

лецистокинин, глюкагон, серотонин (Bergstrom J., 1999). К числу долговременных факторов, подавляющих аппетит, относятся лептин

иинсулин. Установлено, что у больных с ХПН в крови повышено содержание гормона лептина (Мак R.H. et al., 2006).

Лептин — белок массой 16 кДа, вырабатывается адипоцитами и служит основным регулятором потребления пищи и энергетического баланса. Он циркулирует в крови как в свободном виде, так и связан­ ный с белками крови. Гормон выделяется в кровь пропорционально количеству жира в организме и осуществляет устойчивое ингибирую­ щее влияние на процесс потребления пищи, воздействуя непосред­ ственно на гипоталамус и подавляя чувство голода, одновременно усиливая расход энергии. Лептиновые рецепторы гомологичны под­ типу рецепторов к ИЛ-6. Гипоталамическая система меланокортина, в частности, рецепторы к меланокортину-4, являются главным звеном, определяющим влияние лептина на аппетит и метаболизм. Показано, что у линии мышей, не имеющих рецепторов к лептину, в эксперимен­ те не удается вызвать полноценную уремическую кахексию, а блоки­ рование у обычных мышей рецепторов к меланокортину с помощью антагонистов предотвращает развитие уремической кахексии.

Клиническими исследованиями показано увеличение содержания в крови уремических больных не только лептина, но и других гормонов

ибиологически активных веществ, вырабатываемых адипоцитами, таких как резистин и ИЛ-1, и снижение содержания адипонектина

(Bergstrom J., 1999; Maruyama Y., 2005; Barazzoni R. et al., 2006), уве­ личение концентрации ФНО-а и ИЛ-6 (Mak R.H. et al., 2006a), кото­ рые способны вызывать истощение за счет активизации процессов катаболизма. Вместе с тем A. Rodriguez-Carmona с соавт. (2000) обна­ ружили слабую корреляцию между гиперлептинемией и маркерами белковой недостаточности питания, что, по их мнению, указывает на то, что лептин вряд ли может играть основную роль в истощении при ХПН. Об этом же свидетельствуют и данные О. Heimburger с соавт. (1997), обнаруживших при уремии прямую корреляцию между общей массой жира в организме и уровнем лептина в крови, то есть, вероят­ но, этот гормон играет большую роль в развитии белковой недоста­ точности питания, нежели в содержании жира в организме.

Анорексия при ХПН, наблюдающаяся у каждого третьего пациен­ та, находящегося на гемодиализе (Bossola М. et al., 2006), связана не только с избытком в крови цитокинов и лептина, но и с гастропарезом, поступлением глюкозы из диализата, медикаментозными воздейст­

188

виями и дефицитом цинка (Van Vlem В. et al., 2000; De Schoenmakere G. et al., 2001). Помимо цитокинов и лептина в развитии анорексии иг­ рают роль изменения аминокислотного состава плазмы крови и выра­ ботки гипоталамусом нейропептида Y (Bossola М. et al., 2006).

В отношении ФНО-а установлены также не только активация в клетках крови гена, ответственного за его выработку, но и снижение клиренса этого цитокина, который разрушается и выделяется в основ­ ном почками (Espinoza М. et al., 1999; Guarnieri G. et al., 2003), причем это наблюдается как у находящихся на гемодиализе, так и у не полу­ чающих такого лечения.

Вместе с тем выяснено (Teta D. et al., 2003), что выработка лептина адипоцитами снижается при снижении pH крови, которое при уремии обусловлено метаболическим ацидозом, что рассматривают как попыт­ ку энергосбережения.

Другим фактором кахексии является распад мышечных белков, связанный с характерной для уремии активацией фермента каспаза-3, что проявляется обнаружением у экспериментальных животных фраг­ ментов актина массой 14 кДа в нерастворимой фракции вытяжки из скелетных мышц (Mitch W.E., 2006). Параллельно протеолиз усили­ вается и за счет активации убиквитиновых лидаз MAFbx/atrogin-1 и MuRFl (Du J., Mitch W.E., 2005).

Характерный для ХПН ацидоз, как доказано в эксперименте, акти­ вирует катаболизм в тканях, в частности, в костной и мышечной. Выделение в ответ на ацидоз повышенных количеств ряда гормонов является попыткой организма удержать в нормальных пределах pH крови и тканевых жидкостей. Глюкокортикоиды, инсулин, IGF-1 и паратгормон играют важную роль в гомеостатическом ответе костной и мышечной ткани на ацидоз. Стремление компенсировать ацидоз ведет к избыточному выведению Са2+ почками и отрицательному кальциевому балансу. Это сопровождается активизацией убиквитиновой протеосомальной протеолитической системы и кетоацидотической дегидрогеназы с ветвящимися цепями в мышцах наряду с синтезом глютамина в печени и поглощением его почками, результатом чего оказывается отрицательный баланс азота и потеря мышечной массы. Коррекция ацидоза замедляет развитие истощения (Franch Н.А., Mitch W.E., 1998). Показано, что у больных, не находящихся на диа­ лизе и у которых нет выраженного ацидоза, потребность в белках, поступающих с пищей, остается нормальной. Как только развивается ацидоз, эта потребность увеличивается (Lim VS., Kopple J.D., 2000).

189