4 курс / Дерматовенерология / Клиническая_дерматология_и_венерология_2019_03

Специальные исследования	Special studies
Клиническая дерматология и венерология	Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology =
2019, т. 18, № 3, с. 322-326	Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2019, vol. 18, no 3, pp. 322-326
https://doi.org/10.17116/klinderma201918031322	https://doi.org/10.17116/klinderma201918031322

Оценка эффективности селективной фототерапии в алгоритме ведения больных микробной экземой

© П.А. РЕЗЦОВА, К.И. РАЗНАТОВСКИЙ

ФГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-

Петербург, Россия

РЕЗЮМЕ

Мировая распространенность экземы составляет 229 761 000 случаев (J. Roderick и соавт., 2014), из них микробная экзема составляет 12—27%. Сильный зуд и связанная с ним депривация сна значительно ухудшают качество жизни пациентов, больных микробной

экземой. За последние 10 лет отмечается стойкая тенденция к увеличению тяжести течения дерматоза, в том числе из-за нерацио-

нального использования местных препаратов и системных антибиотиков. Тем не менее инфекционно-аллергический механизм ми-

кробной экземы диктует необходимость использования иммуносупрессивных и бактерицидных методов терапии. Применение фото-

терапии позволяет добиться значительного улучшения кожного статуса и нормализации показателей иммунограммы без применения антибактериальных препаратов.

Цель исследования — доказать эффективность применения средневолнового узкополосного (311 нм) ультрафиолетового излучения

в терапии пациентов, больных микробной экземой.

Материал и методы. Обследованы и пролечены 60 больных микробной экземой (34 женщины и 26 мужчин в возрасте 32—79 лет).

Проведено сравнительное открытое рандомизированное исследование эффективности узкополосной фототерапии 311 нм (n=30) и традиционной терапии с использованием антибиотиков широкого спектра (n=30). Для статистического анализа результатов исследо-

вания применялись программы Statistica 10.0 («StatSoft») и Microsoft Excel 2016.

Результаты. Доказана эффективность применения средневолнового узкополосного (311 нм) ультрафиолетового излучения — отме-

чены нормализация показателей иммунограммы и купирование зуда в обеих группах исследования.

Вывод. Эффективность узкополосной средневолновой фототерапии длиной волны 311 нм сопоставима с эффективностью классической терапии с применением антибактериальных препаратов.

Ключевые слова: микробная экзема, узкополосная средневолновая фототерапия, иммунитет.

Резцова П.А. — https://orcid.org/0000-0002-4974-0291 Разнатовский К.И. — https://orcid.org/0000-0003-1022-7463

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Резцова П.А., Разнатовский К.И. Оценка эффективности селективной фототерапии в алгоритме ведения больных микробной экземой. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(3):322-326. https://doi.org/10.17116/klinderma201918031322

Efficiency evaluation of selective phototherapy in the treatment of patients with microbial eczema

© P.A. REZTSOVA, K.I. RAZNATOVSKIY

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia

ABSTRACT

The global prevalence of eczema is 229 761 000 cases (J. Roderick, et al., 2014) microbial eczema is 12—27% of all these cases. Severe itching and caused sleep deprivation affect the quality of life of these patients. For the past 10 years, there was found a steady trend to have a more severe form of dermatosis, in part because of the irrational use of topical drugs and systemic antibiotics. Nevertheless, infectious-allergic mechanism of microbial eczema forces us to use immunosuppressive and antimicrobial therapy. The use of phototherapy allows to achieve a significant improvement in the skin status and normalization of immunogram without the use of antibacterial drugs.

Objectives — to prove the efficacy of medium-wave narrow-band (311 nm) ultraviolet radiation in the treatment of patients with microbial eczema.

Material and methods: There were 60 patients with microbial eczema (34 females and 26 males from 32 to 79 years old) examined and treated. A comparative open-label randomized trial was conducted of the effectiveness of narrow-band phototherapy (311 nm) (n=30) and traditional therapy with broad-spectrum antibiotics (n=30). The research findings were processed with Statistica 10.0 («StatSoft») and Microsoft Excel 2016.

Results. Efficiency of application of medium-wave narrow-band (311 nm) ultraviolet radiation was proved — normalization of immunogram parameters and itching relief in both study groups was noted.

Conclusion. The effectiveness of narrow-band medium-wave phototherapy with a wavelength of 311 nm is comparable with the effectiveness of classical therapy with antibacterial drugs.

Keywords: microbial eczema, narrow-band medium-wave phototherapy, immunity.

Reztsova P.A. — https://orcid.org/0000-0002-4974-0291

Raznatovskiy K.I. — https://orcid.org/0000-0003-1022-7463

Автор, ответственный за переписку: Резцова П.А. —	Corresponding author: Reztsova P.A. —
e-mail: [e-mail]	e-mail: [e-mail]

322	Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 3

Специальные исследования

Special studies

TO CITE THIS ARTICLE:

Reztsova PA, Raznatovskiy KI. Efficiency evaluation of selective phototherapy in the treatment of patients with microbial eczema. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2019;18(3):322-326. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/ klinderma201918031322

Микробная экзема представляет собой острово-	стемных антибактериальных препаратов и топиче-
спалительный экссудативный процесс, обусловлен-	ских противовоспалительных агентов (глюкокор-
ный сенсибилизацией кожи к антигенам бактериаль-	тикостероиды и/или ингибиторы кальциневрина).
ной микрофлоры и дрожжевых грибов [1]. Впервые	Подбор антибактериальных препаратов может быть
болезнь была описана Engman в 1902 г. и названа	затруднен из-за моно- и поливалентной сенсибили-
«стафилогенным экзематоидным дерматитом». Да-	зации, а также растущей антибиотикорезистентно-
лее над изучением этиопатогенетических механиз-	сти. В силу этих обстоятельств использование тради-
мов и методов терапии работали многие зарубежные	ционного лечения может быть ограничено или отсро-
и отечественные авторы, например, Sutton (1920),	чено до момента получения результатов типирования
Kennedy и соавт. (1953), Karvonen и соавт. (1992),	возбудителей и определения их чувствительности к
Е.Н. Архангельская и А.Н. Мрачковская (1979). Зна-	антибиотикам, а также аллергологического обсле-
чительный прогресс в лечении микробной экземы	дования на индивидуальную непереносимость пре-
отмечен в конце 40-х годов: тогда впервые были при-	паратов. Известно, что ультрафиолетовое излучение
менены антибиотики (T. Cohen, R. Pfaff, 1945). Су-	обладает иммунотропным действием. Ультрафио-
ществует некоторое несоответствие между отече-	летовое излучение типа B (средневолновое) может
ственной и зарубежной трактовкой термина «ми-	индуцировать образование Fas-лигандов на керати-
кробная экзема». В зарубежной литературе можно	ноцитах, которые в свою очередь могут связываться с
встретить термины «infectious dermatitis» (инфекци-	Fas-рецепторами на поверхности Т-клеток, инфиль-
онный дерматит), «infectious eczematoid dermatitis»	трирующих эпидермис в экзематозных поражениях.
(инфекционный экзематоидный дерматит), что тож-	Это взаимодействие индуцирует апоптоз интраэпи-
дественно российскому понятию «микробная экзе-	дермальных Т-клеток, что является одним из меха-
ма».	низмов положительного (иммуносупрессивное) воз-
Клиническая картина микробной экземы харак-	действия фототерапии на Т-клеточные индуциро-
теризуется островоспалительными везикулезными	ванные поражения, такие как псориаз, атопический
высыпаниями в ответ на антигенную стимуляцию	дерматит и экзема [7]. Ультрафиолетовое излучение
из инфекционного очага и появлением капельного	также обладает прямым и косвенным антибактери-
мокнутия после вскрытия везикул [3]. Развившийся	альным воздействием (индуцирует синтез АМП) [8].
экзематозный процесс распространяется на симме-	Эти данные позволили нам включить фототерапию
тричные участки кожи и далее течет как при истин-	в схему лечения больных микробной экземой, об-
ной экземе. Основными бактериальными триггерами	условленной бактериальной инфекцией, и оценить
в развитии микробной экземы являются Staphylococ-	эффективность.
cus aureus и Streptococcus spp. Известно, что стафи-	Цель исследования — доказать эффективность
лококковый экзотоксин усиливает аутосенсибили-	применения средневолнового узкополосного (311 нм)
зацию путем активации Т-клеточного звена имму-	ультрафиолетового излучения в терапии пациентов,
нитета не только в роли суперантигена, но и как	больных микробной экземой.
обыкновенный аллерген [2, 4]. Более того, керати-
ноциты пациентов, больных атопическими дерма-	Материал и методы
тозами (атопическим дерматитом, экземой), не спо-
собны в полной мере синтезировать антимикробные	По дизайну исследование было одноцентровым
пептиды (АМП), необходимые для инициации врож-	открытым рандомизированным. Критерии вклю-
денного иммунитета против патогенной микрофло-	чения: наличие информированного согласия, воз-
ры. Основной клеточный механизм развития экзе-	раст от 18 лет и старше, наличие экзематозного про-
матозных дерматитов — Fas-индуцированный апоп-	цесса, связанного с бактериальной инфекцией. В
тоз кератиноцитов, вызванный Т-клетками кожи	исследование не включали больных с сопутству-
(как CD3+CD4+ — Т-хелперы, так и CD3+CD8+ —	ющими тяжелыми соматическими заболеваниями
цитотоксические Т-лимфоциты). В сыворотке кро-	в стадии декомпенсации, имевших алкогольную и
ви при этом наблюдаются нарушения клеточного и	наркотическую зависимости; беременных и кор-
гуморального звеньев иммунного реагирования, что	мящих женщин.
подтверждается в ряде наблюдений [5—7].	Диагноз считался верифицированным при на-
Стандартная терапия дерматоза включает дезин-	личии характерных для экземы высыпаний, поло-
токсикацию, гипосенсибилизацию, применение си-	жительных симптомов мокнутия или скрытого мок-

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 3

323

Специальные исследования Special studies

нутия, а также результатов бактериологического	Результаты и обсуждение
исследования. Тяжесть экземы оценивалась по об-	В исследование были включены 60 больных
щепринятому в дерматологической практике ин-
дексу EASI. Для его подсчета учитывали симптомы	(34 женщины и 26 мужчин) в возрасте 32—79 лет с
воспалительной реакции: эритему, инфильтрацию	диагнозом микробной экземы (L30.3: инфекцион-
(отек), экссудацию, экскориации, лихенификацию.	ный дерматит). Индекс EASI составлял от 8,8 до
Эффективность терапии оценивали по динамике ин-	51 балла. По степени тяжести пациенты распределя-
декса EASI и степени разрешения зуда и мокнутия на	лись следующим образом: средняя (индекс EASI
3, 7 и 21-е сутки.	7,1—21,0) — 27 (45%) человек; тяжелая (индекс EASI
Для анализа иммунного статуса было проведено	21,1—50,0) — 32 (53,3%); очень тяжелая (индекс EASI
иммунофенотипирование лимфоцитов (CD3+CD19-,	50,1—72,0) — 1 (1,7%). В результате бактериологиче-
CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3-CD56+, CD3+CD25+)	ского исследования были выделены следующие воз-
методом проточной цитометрии с использованием ап-	будители: S. aureus — в 41 (68%) наблюдении, S. epi-
парата FC-500 (с программным обеспечением «CXP	dermidis — в 25 (41%); S. faecalis — в 2 (3%), S. pyo-
Software») и моноклональных антител, меченных флуо-	genes — в 10 (16%), S. viridans — в 5 (8%), Pseudomonas
рохромами («Beckman Coulter», США); определен ко-	aeruginosa — в 2 (3%). У каждого больного выделены
личественный уровень иммуноглобулинов А, G, E, М	несколько возбудителей (от 2 до 5).
и антистрептолизина-O (ASLO) иммунотурбидиметри-	В результате распределения все исследуемые
ческим методом на полуавтоматическом анализаторе	клинико-иммунологические показатели не имели
с проточной кюветой Vitalon 400 («Vital Development	статистически значимых различий (p<0,01) (табл. 1).
Corporation», Россия). Состояние иммунитета оцени-	При исследовании показателей иммунитета до
вали до начала лечения и на 21-й день терапии.	лечения обнаружены нарушения показателей им-
Для фототерапии использовалась кабина Daavlin	мунного статуса больных микробной экземой. Наи-
3 Series PC (США). Все больные получали курс лече-	более выраженные изменения были отмечены в па-
ния фототерапией в субэритемных дозах (15 сеансов,	раметрах популяционного и субпопуляционного
5 раз в неделю).	спектров лимфоцитов: CD3+CD4+, CD3-CD56+,
На этапе скрининга были обследованы 109 боль-	CD3+CD25+, а также в уровнях иммуноглобулинов
ных экземой. Всем критериям включения/исключе-	IgE, IgG. Помимо этого, было выявлено повышение
ния соответствовали 60. Методом генератора слу-	уровня ASLO в обеих группах. В группах исследова-
чайных чисел пациенты были распределены в две	ния средний показатель количества Т-лимфоцитов
группы: получающих классическое лечение с анти-	(CD3+CD19–) находился в пределах нормы, но стан-
биотиками (1-я группа) и терапию ультрафиолето-	дартное отклонение составило величину, отражаю-
вым излучением с длиной волны 311 нм (2-я груп-	щую наличие наблюдений, находящихся за преде-
па). Динамику изменений клинико-иммунологи-	лами нижней границы нормы. Это свидетельствует о
ческих показателей оценивали до лечения и на 21-е	несовершенстве иммунного реагирования и наличии
сутки от начала терапии.	персистирующего инфекционного очага.

Таблица 1. Клинические и иммунологические показатели (популяционного и субпопуляционного спектра лимфоцитов и гуморального иммунитета) у больных микробной экземой до и после лечения

Table 1. Clinical and immunological parameters (population and subpopulation spectrum of lymphocytes and humoral immunity) in patients with microbial eczema before and after treatment

	Показатель	До начала терапии		Через 21 день
		1-я группа (n=30)	2-я группа (n=30)	1-я группа (n=30)	2-я группа (n=30)
	EASI	24,3±8,9	24,3±9,3	12,7±5,7a	11,1±5,97b
	CD3+CD19– (норма 0,8–2·109/л)	1,16±0,34	1,04±0,34	1,56±0,3a	1,43±0,37b
	CD3+CD4+ (норма 0,68–1,1·109/л)	1,2±0,28	1,2±0,26	0,91±0,22a	0,94±0,15b
	CD3+CD8+ (норма 0,28–0,7·109/л)	0,31±0,07	0,31±0,07	0,51±0,14a	0,52±0,10b
	CD3–CD56+ (норма 0,2—0,4·109/л)	0,22±0,07	0,21±0,08	0,29±,05a	0,29±0,05b
	CD3+CD25+ (норма 0,22—0,4·109/л)	0,2±0,09	0,21±0,07	0,44±0,19a	0,29±0,04b
	IgG (норма 7—15 г/л)	19,5±2,8	19,7±2,7	11,2±2,9a	10,9±2,3
	IgA (норма 0,7—4 г/л)	1,26±0,67	1,29±0,48	2,62±0,7a	2,41±0,66b
	IgM (норма 0,4—2,6 г/л)	1,6±1,5	1,4±1,3	1,4±0,7a	1,7±0,7
	IgE (норма 0—100 МЕ/мл)	293,7±30,4	328,6±32,2	33,2±3,5a	30,5±5,8b
	ASLO (норма 0—200 МЕ/мл)	327,4±18,0	281,2±17,0	103,4±5,2a	102,3±68,2b

Примечание. а — р<0,05 — сравнение между значениями показателей в начале и по окончании лечения у больных 1-й группы, b — р<0,05 — сравнение между значениями показателей в начале и по окончании лечения у больных 2-й группы.

324	Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 3

Специальные исследования Special studies

Субпопуляционное количество Т-хелперов

важную роль стрептококковых антигенов в развитии

(CD3+CD4+) было повышено, а уровень цитоток-

микробной экземы у обследованных пациентов.

сических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+) стремился к

Исследование закончили все 60 больных микроб-

нижней границе нормы. Эти данные дополнитель-

ной экземой, по 30 человек в каждой группе. За вре-

но свидетельствуют о нарушении противоинфек-

мя терапии ни у одного из больных нежелательных

ционной защиты у больных микробной экземой с

явлений не отмечено. В результате лечения клини-

формированием хронического течения заболевания.

ческого улучшения удалось добиться в обеих груп-

При инфекционной экземе также отмечалось умень-

пах пациентов. Индекс EASI снизился с 24,3±8,9 до

шение количества натуральных киллеров (CD3–

12,7±5,7 балла у больных 1-й группы, с 12,7±5,7 до

CD56+) и лимфоцитов, активированных посред-

11,1±5,97 балла во 2-й. В результате лечения также

ством интерлейкина-2 (CD3+CD25+).

удалось добиться нормализации иммунологических

Средние показатели IgE превышали верхнюю

показателей крови (см. табл. 1).

границу нормы почти в 3 раза в обеих группах, так-

На 21-й день терапии у пациентов обеих групп

же было выявлено значимое повышение IgG, что от-

отмечена положительная динамика всех изучаемых

ражает инфекционно-аллергическую природу дер-

клинико-иммунологических показателей. Результа-

матоза. Повышенные уровни ASLO демонстрируют

ты этих изменений отражены на рисунке.

Таблица 2. Динамика разрешения зуда у больных исследуемых групп

Table 2. Dynamics of itching resolution in patients of the studied groups

День

1-я группа

2-я группа

p

наблюдения

M

0,25

Me

0,75

M

0,25

Me

0,75

1-й

8,1

7,0

8,0

9,0

7,5

7,0

8,0

9,0

0,47

3-й

7,1

6,0

7,0

8,0

5,0

4,0

5,0

7,0

<0,001

7-й

3,2

2,0

3,0

4,0

2,2

1,0

2,0

3,0

0,01

21-й

0,6

0,0

0,0

1,0

0,23

0,0

0,0

0,0

0,07

Примечание. M — среднее арифметическое значение показателя, Ме — медиана, [0,25; 0,75] — первый и третий квартили.

–150

–100

–50

0

50

100

150

d%

d% EASI

–47,0

–54,7

d% СОЭ

–56,7

–62,0

d% Эозинофилы

–77,5

–88,2

d% Лейкоциты

–17,2

–88,9

–21,7

d% IgE

–93,5

d% IgG

–45,4

–44,4

118,5

d% IgA

84,6

d% IgM

–68,6

4,0

26,8

d% ASLO

–66,9

38,3

d% CD3+CD19–

–25,4

40,0

d% CD3+CD4+

–20,0

69,7

d% CD3+CD8+

62,7

d% CD3-CD56+

21,7

35,1

122,6

d% CD3+CD25+

43,2

Группа

Классическое лечение

Фототерапия

Динамика изменения клинико-иммунологических показателей.

Примечание. d% — темп прироста/убыли.

Dynamics of changes in clinical and immunological parameters.

Note. d% — rate of increase/decrease.

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 3

325

Специальные исследования Special studies

В ходе исследования были отмечены значимые	ные 2-й группы отметили быстрое его купирование
изменения всех показателей иммунограммы в обеих	уже на 3-и сутки от начала лечения. Уменьшение ин-
группах. Динамика IgE, IgM, CD3+CD19– и CD3—	тенсивности зуда на 3-и и 7-е сутки у больных, по-
CD56+ была более выраженной во 2-й группе, чем в	лучающих фототерапию, статистически достовер-
1-й, что демонстрирует мощное десенсибилизиру-	но превышало этот показатель у больных, получав-
ющее и антибактериальное воздействие узкополос-	ших терапию с применением антибиотиков (табл. 2).
ной фототерапии. Темп прироста/убыли IgG, ASLO,	В 1-й группе (классическая терапия) у 19 (63%)
CD3+CD4+ и CD3+CD8+ различался незначитель-	человек (ДИ 46—80) было отмечено разрешение про-
но между группами пациентов с различным лече-	цесса, у 11 (37%) — значительное улучшение (ДИ
нием, что свидетельствует о сопоставимости анти-	20—54). Во 2-й группе (с применением фототерапии)
микробной активности классической антибактери-	у 21 (70%) человека (ДИ 54—86) было отмечено раз-
альной и фототерапии. Различия в динамике IgA и	решение процесса, у 9 (30%) — значительное улуч-
CD3+CD25+ были значительнее в группе класси-	шение (ДИ 14—46; р=0,24).
ческой терапии. Однако, согласно данным, пред-
ставленным в табл. 1, уровень IgA после проведен-	Заключение
ного лечения попадал в референсные интервалы
в обеих группах исследования, а средний уровень	Результаты исследования показали, что исполь-
CD3+CD25+ стал превышать верхнюю границу нор-	зование фототерапии (311 нм) позволило достичь
мы в группе с использованием классической тера-	нормализации клеточных и гуморальных показате-
пии.	лей иммунитета, а также значительного улучшения
Индекс EASI снизился в обеих группах лече-	клинической картины у больных микробной экзе-
ния. Средние показатели после проведенной тера-	мой. Согласно полученным данным, лечение с ис-
пии соответствовали средней степени тяжести экзе-	ключением антибиотиков, но включением в схему
мы (см. табл. 1). Согласно рисунку, более выражен-	фототерапии узкополосным светом демонстрирует
ная динамика индекса EASI наблюдалась в группе с	результаты, сопоставимые с общепринятым лечени-
использованием фототерапии. Следует отметить, что	ем, что свидетельствует о целесообразности послед-
определенная динамика отмечалась со стороны из-	ней в алгоритме ведения пациентов с микробной эк-
менения показателей интенсивности зуда: все боль-	земой.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К.И. Разнатовский, П.А. Резцова

Сбор и обработка материала — П.А. Резцова Статистическая обработка — П.А. Резцова Написание текста — П.А. Резцова Редактирование — К.И. Разнатовский, П.А. Резцова

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — K.I. Raznatovskiy, P.A. Reztsova

Collecting and interpreting the data — P.A. Reztsova Statistical analysis — P.A. Reztsova

Drafting the manuscript — P.A. Reztsova

Revising the manuscript — K.I. Raznatovskiy, P.A. Reztsova

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1.Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А. Экзема. В: Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей: в 4 т. Под ред. Скрипкина Ю.К. М. 1995;2:28-55.

Skripkin YuK, Kubanova AA. Eczema. In: Skin and venereal diseases. A Guide for Doctors: in 4 v. Skripkin YuK. edition. M. 1995;2:28-44. (In Russ.).

2.Yamany T, Schwartz RA. Infectious eczematoid dermatitis: a comprehensive review. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29(2):203-208. https://doi.org/10.1111/jdv.12715

3.Breuer K, Werfel T, Kapp A. Staphylococcal exotoxins as trigger factors of atopic eczema. In: Ring J, Behrend H. edition. New trends in allergy. Ber- lin—New York. 2002; 45-216. https://doi.org/10.1007/978-3-642-55994-5_20

4.Абдрахимова Н.А., Мустафина Г.Р., Хисматуллина З.Р., Захарченко В.Д. Иммунологическая концепция развития микробной экземы.

Медицинский вестник Башкортостана. 2014;1:109-118.

Abdrakhimova NA, Mustafina GR, Khismatullina ZR, Zakharchenko VD. Immunological conception of microbial eczema development. Med Vestn Bashkort 2014;1:109-118. (In Russ.).

5.Лысенко О.В., Зиганшин О.Р., Лукьянчикова Л.В. Иммунологические критерии в диагностике инфекционной экземы. Клиническая дерматология и венерология. 2015;6:50-55.

Lysenko OV, Ziganshin OR, Luk’yanchikova LV. Immunological criteria of microbial eczema diagnosis. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinichaskaya dermatologiya i venerologiya 2015;6:50-55. (In Russ.).

6.Лукьянчикова Л.В. Некоторые характеристики состояния клеточного иммунитета у больных микробной экземой. Вестник Уральской медицинской академии наук. 2011;2(1):171-172.

Luk’yanchikova LV. Some characteristics of the state of cellular immunity in the patients with microbial eczema. Vestn Uralsk med akadem nauk. 2011; 2(1):171-172. (In Russ.).

7.Horio T. Indications and action mechanisms of phototherapy. J Dermatol Sci. 2000;23(1):17-21.

https://doi.org/10.1016/S0923-1811(99)00069-9

8.Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, et al. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvita- min D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J Immunol. 2004;173:2909-2912. https://doi.org/10.4049/jimmunol.173.5.2909

Поступила в редакцию 09.04.19

Received 09.04.19

Принята к печати 24.04.19

Accepted 24.04.19

326	Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 3

Специальные исследования	Special studies
Клиническая дерматология и венерология	Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology =
2019, т. 18, № 3, с. 327-337	Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2019, vol. 18, no 3, pp. 327-337
https://doi.org/10.17116/klinderma201918031327	https://doi.org/10.17116/klinderma201918031327

Открытое рандомизированное сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности поликомпонентных

препаратов для наружного применения отечественного и зарубежного производства в комплексной терапии экземы

© А.А. ХАЛДИН, О.В. ЖУКОВА

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

РЕЗЮМЕ

Согласно международным стандартам, для сравнения оригинального препарата и генерика по клинической эффективности и профи-

лю безопасности необходимы соответствующие клинические исследования.

Цель исследования — сравнить эффективность и безопасность терапии комбинированными глюкокортикостероидами для наружно-

го применения, содержащими бетаметазон, клотримазол, гентамицин отечественного и зарубежного производства у пациентов с эк-

земой.

Материал и методы. Проведено проспективное открытое сравнительное рандомизированное исследование в параллельных группах

в амбулаторных условиях. Процедуры, выполненные с целью оценки безопасности и эффективности применения исследуемых препаратов, были идентичны в обеих группах.

Для объективизации оценки данных исследования использованы современные шкалы и индексы применяемых в дерматологической

практике при экземе: шкала глобальной оценки врачом, индекс распространенности и тяжести экземы и шкала оценки тяжести экзе-

мы пациентом.

Статистический анализ выполнен с помощью специального программного обеспечения, пакет R версии 3.2.1.

Результаты. Вывод о «не меньшей эффективности» отечественного комбинированного препарата для наружного применения в виде крема могло быть принято в том случае, если верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала (ДИ) разности изме-

нений значения шкалы IGA не превышала значение 0,395 балла. Для пациентов популяции по протоколу (PP-популяция) это значение

составило 0,00004801, что меньше заложенного в протоколе значения 0,395 балла. Для популяции всех пациентов, включенных в исследование (ITT-популяция), значение составило 0,00001306, что меньше заложенного в протоколе значения 0,395 балла.

Вывод о схожести профилей безопасности основан на проведении сравнительного частотного анализа нежелательных явлений, выполненного посредством критерия хи-квадрат, для пациентов популяции безопасности с нежелательными явлениями хотя бы на од-

ном визите для обеих групп.

Вывод. В открытом рандомизированном сравнительном исследовании, проведенном согласно критериям GMP, на достаточной выборке двух репрезентативных групп пациентов, показаны схожие профили клинической эффективности и безопасности препаратов.

Ключевые слова: поликомпонентный препарат наружного действия (состав: бетаметазон, клотримазол, гентамицин), крем, экзема,

клиническое исследование.

Халдин А.А. — https://orcid.org/0000-0002-3855-1655 Жукова О.В. — https://orcid.org/0000-0001-5723-6573

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Халдин А.А., Жукова О.В. Открытое рандомизированное сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности поликомпонентных препаратов для наружного применения отечественного и зарубежного производства в комплексной терапии экземы. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(3):327-337. https://doi.org/10.17116/klinderma201918031327

Open randomized controlled trial to study the effectiveness and safety of domestic (Russian) versus foreign multicomponent topical preparations for the treatment of eczema

© A.A. KHALDIN, O.V. ZHUKOVA

Moscow Research and Practical Center for Dermatovenereology and Cosmetology, Department of Healthcare, Moscow, Russia

In accordance with international standards, clinical trials are required to compare the clinical efficacy and safety of generic drugs with the original drug’s profile.

Aim. To compare the effectiveness and safety of domestic versus foreign topical drug therapies of combined glucocorticosteroids containing betamethasone, clotrimazole, and gentamicin, for patients with eczema.

Material and methods. A prospective open randomized controlled trial was conducted with 2 parallel groups in outpatient care. The procedures used to assess the safety and effectiveness of the preparations being studied were identical in both groups.

In order to quantify the evaluation of the clinical trial data, current dermatological severity scales for eczema were used: an investigator global assessment scale, an index of prevalence and severity of the eczema, and a patient global assessment scale for the severity of the eczema.

Автор, ответственный за переписку: Халдин А.А. — e-mail: [e-mail]

Corresponding author: Khaldin A.A. — e-mail: [e-mail]

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 3

327

Специальные исследования

Special studies

Statistical analysis was performed with the help of special software: statistical package R, version 3.2.1.

The results. A conclusion that the domestic combined topical preparation in the form of a cream is «not less effective» can be made in the event that the upper limit of the one-sided 95% confidence interval of the difference of the IGA scale value does not exceed a value of 0.395 points. For patients in the protocol population (PP population) this value was 0.00004801, which is less than the protocol value of 0.395. For the population of all patients included in the study (ITT population), the value was 0.00001306, which is less than the protocol value of 0.395 points.

The conclusion about the similarity of safety profiles is based on a comparative frequency analysis of adverse events, performed by means of the chi-squared test, for patients of the safety population with adverse events on at least one visit, for both groups.

Conclusion. In an open randomized comparative study conducted in accordance with GMP criteria, a sufficient sample of two representative groups of patients shows similar clinical efficacy and safety profiles.

Keywords: external acting multicomponent preparation (composition: betamethasone, clotrimazole, gentamycin), cream, eczema, clinical study.

Khaldin A.A. — https://orcid.org/0000-0002-3855-1655

Zhukova O.V. —https://orcid.org/0000-0001-5723-6573

TO CITE THIS ARTICLE:

Khaldin AA, Zhukova OV. Open randomized controlled trial to study the effectiveness and safety of domestic (Russian) versus foreign multicomponent topical preparations for the treatment of eczema. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2019;18(3):327-337. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/klinderma201918031327

В настоящее время в медицинской практике по-	фармацевтической, фармакокинетической и тера-
является все больше аналогов оригинальных лекар-	певтической [4].
ственных средств. Это представляет актуальную про-	На практике же все ограничивается тестом на
блему, так как врачи все чаще сталкиваются с во-	биоэквивалентность, который основан лишь на
просом выбора лекарственного средства (ЛС) при	оценке фармакокинетики воспроизведенного ЛС
назначении лечения. Это в большей степени об-	(биодоступность и метаболизм), которая сегодня все
условлено конкуренцией фармацевтических компа-	чаще выдвигается на первый план при проведении
ний, при которой генерики (воспроизведенные ЛС)	контроля над качеством генериков [4, 5]. Однако да-
позиционируются как идентичные по эффективно-	же положительный тест на биоэквивалентность не
сти и безопасности оригинальным ЛС. Российские	гарантирует того, что оригинальное и воспроизве-
врачи по-разному относятся к этой проблеме. Одна-	денное ЛС идентичны [6].
ко зарубежный опыт свидетельствует о преимуще-	Фармацевтической эквивалентности достаточно
ственно негативном отношении медицинского со-	часто не придают должного значения. Вместе с тем
общества к замене оригинального препарата вос-	это немаловажный компонент, нередко определяю-
произведенным средством. Так, проведенный в ряде	щий эффективность и безопасность препарата. Лю-
стран западной Европы и Канаде опрос показал, что	бой генерик отличается от оригинального ЛС ис-
до 89% специалистов сомневаются в сравнимой с	пользуемыми при производстве вспомогательными
оригинальными препаратами переносимости и эф-	средствами (наполнители, красители, покрытие и
фективности генериков [1, 2]. Во-первых, если ори-	т.д.). В связи с этим следует признать, что существо-
гинальный препарат имеет длительную историю, а	вание любых, даже небольших химических и/или
его разработка и четыре фазы клинических исследо-	технологических различий между оригинальным и
ваний базируются на стандартных методиках GCP	воспроизведенным ЛС не может не сказаться на эф-
(Good Clinical Practice), что требует больших финан-	фективности и безопасности генерика [7].
совых вложений, то создание генерика — более упро-	В связи с вышеизложенным практическим реше-
щенный процесс. Все что требуется изготовителю	нием вопроса о сравнении оригинального препарата
воспроизведенного ЛС при регистрации препарата —	и генерика по клинической эффективности и профи-
окончание срока действия патента фирмы-произво-	лю безопасности является проведение соответствую-
дителя, доказательства подлинности субстанции, ос-	щих клинических исследований согласно междуна-
новные сведения о фармацевтических свойствах пре-	родным стандартам [8, 9]. Такой подход позволит вра-
парата и данные по биоэквивалентности [3].	чам обоснованно назначать терапию без опасений
Вместе с тем следует констатировать, что такой	причинения вреда здоровью пациента [10, 11].
подход к регистрации не отвечает современным кри-	Цель настоящего исследования — провести срав-
териям контроля качества ЛС.	нительную оценку эффективности и безопасности
Теоретически, достаточно жесткие требования	терапии кремом для наружного применения Акри-
предъявляются к генерическим препаратам. Подраз-	дерм ГК по сравнению с кремом для наружного при-
умевают, что они должны быть эквивалентны ориги-	менения тридерм у пациентов с экземой. Перед ис-
нальному средству по трем основным позициям:	следователями стояли задачи:

328	Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 3

Специальные исследования

Special studies

1)продемонстрировать не меньшую клиническую эффективность исследуемого крема для наружного применения Акридерм ГК («Акрихин») и препарата сравнения — крема для наружного применения тридерм («Байер») в терапии больных экземой;

2)продемонстрировать достаточное совпадение профиля безопасности исследуемого крема для наружного применения Акридерм ГК и препарата сравнения — крема для наружного применения тридерм

втерапии больных экземой.

Материал и методы

Данное исследование проводилось на трех клинических базах Московского научно-практического центра дерматологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы.

Исследование проводилось в форме проспективного открытого сравнительного рандомизированного в параллельных группах в амбулаторных условиях. Общая длительность исследования для пациента составила не более 28 дней.

Для включения в исследование пациенты должны были соответствовать следующим критериям:

—возраст пациентов от 18 до 70 лет;

—экзема в острой или подострой стадии;

—оценка по шкале IGA (Шкале глобальной оценки исследователем) 3—4;

—отсутствие системной терапии экземы не менее 1 мес, наружной терапии — не менее 2 нед;

—наличие письменного информированного согласия, полученного от пациента до начала любых процедур, связанных с исследованием;

—желание пациента сотрудничать при выполнении процедур;

—способность понять и воспринять объяснение об исследовании.

Основными критериями невключения были следующие:

—беременность или период грудного вскармливания;

—экзема в хронической стадии с выраженным гиперкератозом;

—состояния, требующие применения системных глюкокортикостероидов или системных антибактериальных препаратов;

—непереносимость или противопоказания к лечению комбинированными топическими глюкокортикостероидами или аллергия на любой компонент исследуемой фармакотерапии.

Учитывая критерии исключения, в процессе исследования исключалось назначение системных глюкокортикостероидов, системных антибактериальных препаратов, системных антимикотиков и топических ингибиторов кальциневрина.

Вкачестве сопутствующей терапии разрешалось применение антигистаминных препаратов для купи-

рования симптомов, эмолентов, пробиотиков, гормональных контрацептивов, а также других лекарственных препаратов для лечения сопутствующих заболеваний.

После подписания информированного согласия и успешного окончания процедур скрининга, с целью минимизации субъективности и систематических ошибок участники исследования были случайно распределены (рандомизированы) в одну из двух групп.

1.Пациенты из группы лечения препаратом Акридерм ГК получали крем для наружного применения Акридерм ГК, содержащий 0,05% бетаметазон, 0,1%, гентамицин и 1% клотримазол.

2.Пациенты из группы лечения препаратом тридерм получали крем для наружного применения тридерм, содержащий 0,05% бетаметазон, 0,1% гентамицин и 1% клотримазол.

В обеих группах препараты наносили тонким слоем на всю пораженную поверхность 2 раза в сутки.

Процедуры исследования, проводимые с целью оценки безопасности и эффективности применения исследуемых препаратов, были идентичны в обеих группах.

Пациенты, включенные в исследование, составили следующие популяции для последующего статистического анализа.

Популяция безопасности — пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.

Полный набор данных для оценки эффективности

(популяция ITT) — популяция всех пациентов, включенных в исследование.

Популяция по протоколу (популяция РР) — пациенты из ITT-популяции, соответствующие следующим дополнительным критериям:

— завершившие процедуры каждого визита;

— имеющие полные данные по оценке интенсивности кожных проявлений;

— получившие все дозы препарата исследования;

— не имеющие значительных отклонений от протокола исследования.

С учетом возможного выбывания до 10% пациентов, необходимо было рандомизировать не менее 115 пациентов в каждую группу. Всего было подписано 231 информированное согласие, в PP-популя- цию вошли 225 пациентов (114 пациентов в группе Акридерм ГК крем, 111 — в группе тридерм крем), в ITT-популяцию вошли 228 человек (115 пациентов в группе Акридерм ГК крем, 113 — в группе тридерм крем). В популяцию оценки безопасности вошли 228 человек (115 пациентов в группе Акридерм ГК крем, 113 — в группе тридерм крем) (рис. 1).

Для объективизации оценки данных исследования использовались современные шкалы и индексы применяемых в дерматологической практике при экземе [12].

Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2019, vol. 18, no. 3

329

Специальные исследования

Special studies

			Схема лечения
	Популяция	Все
		пациенты	Акридерм	Тридерм
			ГК крем	крем
	ITT-популяция,
	популяция	228	115	113
	безопасности
	PP-популяция	225	114	111
	Всего:	228	115	113

Рис. 1. Описание PP-популяции, ITT-популяции, популяции безопасности.

Fig. 1. Description of PP populations, ITT populations, safety populations.

Шкала глобальной оценки врачом (IGA — Investigator Global Assessment) — параметр, фиксирующий клиническую картину заболевания и степень его тяжести на определенный момент времени без учета исходных симптомов. Служит для оценки общей интенсивности проявлений по 5-балльной шкале (0 — чистая кожа, 5 — очень тяжелые поражения).

Индекс распространенности и тяжести экземы (EASI — Eczema area and severity index) используется для оценки распространенности и тяжести кожных поражений. Служит для оценки основных проявлений заболевания — эритемы (Е), инфильтрации (I), экскориации (Ex), лихенификации (L) отдельно в четырех анатомических областях (верхние конечности, нижние конечности, туловище, голова/шея) с применением балльной оценки выраженности симптомов по шкале от 0 до 3 (0 — отсутствует, 1 — слабая, 2 — умеренная, 3 — выраженная, при этом допускаются половинные оценки).

Шкала оценки тяжести экземы пациентом (POEM; patient oriented eczema measure).

В качестве оценки эффективности были проанализированы как первичные, так и вторичные параметры. Среди первичных параметров эффективности анализировалось изменение индекса по Шкале глобальной оценки исследователем (IGA) на 14-й день лечения в сравнении с исходной оценкой. Среди вторичных анализировались три параметра. Доля пациентов со снижением тяжести экземы по шкале глобальной оценки врачом (IGA) на 7-й и 14-й дни лечения, доля пациентов со снижением индекса распространенности и тяжести экземы (EASI) на 7-й и 14-й дни лечения, а также доля пациентов, которые на 14-й день лечения находятся в ремиссии по шкале оценки тяжести экземы пациентом (POEM) (имеют 0—2 балла — чистую или почти чистую кожу).

Статистический анализ выполнялся в один этап после завершения исследования. Промежуточный анализ данных не был предусмотрен. Анализ эффективности был выполнен на популяциях ITT и PP.

Оценка безопасности, согласно протоколу исследования, проводилась на основании регистрации нежелательных явлений (НЯ), анализа изменений лабораторных показателей (клинический и биохимический анализы крови, анализ мочи), анализа жизненно важных показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура тела) и физикального осмотра. Все наблюдаемые НЯ (изменения лабораторных показателей, данных физикального обследования, жизненных показателей), в том числе клинически незначимые, вносили в индивидуальную регистрационную карту.

Статистический анализ проводили с помощью специального программного обеспечения пакета R версии 3.2.1.

Первичная конечная точка эффективности. Заключение о «не меньшей эффективности» принималось в том случае, если верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала (ДИ) разности изменений значения шкалы IGA не превышало значение 0,27 балла.

Вторичные конечные точки эффективности были проанализированы по критерию χ2, а при невыполнении условий применимости был использован непараметрический тест — точный критерий Фишера.

Анализ безопасности был выполнен на основании описательной статистики, непарного теста Стьюдента для сравнения непрерывных переменных безопасности, сравнения частот возникновения НЯ и лабораторных отклонений по критерию χ2 или их непараметрических аналогов. Каждый пациент находился под наблюдением исследователя на предмет возникновения НЯ, которые были классифицированы по степени тяжести и связи с исследуемым препаратом. НЯ считалось любое выявленное у пациента или субъекта клинического исследования после применения лекарственного продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое может и не иметь причинно-следственной связи с применением ЛС. Таким образом, НЯ может представлять собой любой неблагоприятный симптом (включая отклонение лабораторного показателя от нормы), жалобу или заболевание, время возникновения которого не исключает причинно-следственной связи с применением ЛС/ исследуемого продукта вне зависимости от наличия или отсутствия такой связи [13].

Вданном исследовании был принят наиболее распространенный в медицинских исследованиях уровень значимости α=5%.

Висследовании было предусмотрено применение процедуры обращения с пропущенными некорректными данными по методике дополнения пропущенных данных в популяции ITT — последнее доступное измерение, которое заполняет пропуски (LOCF; last observation carried forward).

Все методы статистического анализа соответствовали современным требованиям для проведения

330	Клиническая дерматология и венерология 2019, т. 18, № 3