Личныйвкладавтора

Авторомподготовленобзорданныхотечественныхизарубежныхис-точниковлитературыпотемеисследования,сформулированыцельизадачидиссертационнойработы.Разработандизайнисследованияииндивидуальнаярегистрационнаякартабольноговсоответствие,скоторойпроведеноклинико-анамнестическоеобследованиеисформированабазаэкспериментальныхдан-ных.Авторомпроведенонепосредственноелечениепациентов.Проведенаста-тистическаяиописательнаяобработкаполученныхданныхклиническихметодовобследованияиспециальныхметодовисследования.Проведенанализрезульта-товработы,покоторымопубликованыстатьи,тезисыинаписанадиссертациясформулировкойосновныхвыводов,вытекающихизпроделаннойработы.Пред-ложеныпрактическиерекомендациипоиспользованиюалгоритмовдиагностикисклеродермиииприменениюразработаннойметодикитерапии.

Основныеположения,выносимыеназащиту

1. УбольныхочаговойсклеродермиейпроисходитактивациягеноввсехсемействсистемыAP-1впораженныхучасткахпосравнениюсклиническиинтактнойкожей,заисключениемгенаFRA-1.МаксимальноеувеличениеэкспрессииотмечаетсяугенафактораATF-4(4,7±2разапосравнениюснепораженнойкожей),являющегосякомпонетомантиоксидантнойсистемы,чтосвидетельствуетобучастииоксидантногострессавразвитиисклеродермии.

2. Повышениеэкспрессиигеновотмечаетсянезависимоотстадиипатологическогопроцесса,приэтомчеткойсвязимеждумаксимальнымипоказателямиэкспресиигеновиколичествомочаговпораженияненаблюдается.

3. Использованиепрепарататакролимус0,1%убольныхочаговойсклеродермиейвызываетвысокийклиническийэффект,чтосопровождаетсярегрессомклиническойсимптоматикииулучшениемкачестважизнипациентов.

Апробациядиссертации:

Материалыдиссертациидоложенына:

• 7МеждународномфорумеДерматовенерологовикосметологов»(Москва,2013),

• 22dEADVCongressIstanbul,Turkey(October2013),

• XXXI Научно-прaктической конференции с междунaродным учaстиeм

«Рaхмaновскиечтения:иммунозависимыедермaтoзы»(Москвa,2014).АпробацияработысостояласьнасовместномзаседанииЛабораториипоизучениюрепаративныхпроцессоввкожеНИОИммунозависимыхдерматозовПМГМУим.И.М.СеченоваиКафедрыкожныхивенерическихимениВ.А.Рахманова лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. СеченоваМинистерстваздравоохраненияРФ30мая2013г.

Публикации:Потемедиссертацииопубликовано8печатныхработ,изних5вжурналахрекомендованныхВАК.

Публикации:

Потемедиссертацииопубликовано8печатныхработ,изних5вжурна-лах,рекомендованныхВАК.

Структураиобъемдиссертации:

Диссертацияизложенана140страницахмашинописноготекста,состоитизвведения,обзоралитературы,описанияматериаловиметодовисследований,главысобственныхисследований,обсужденияполученныхрезультатов,выво-дов,практическихрекомендацийибиблиографическогоуказателя,содержаще-го26отечественныхи179иностранныхисточников.Работаиллюстрирована24рисунками,25таблицамии11фотографиямибольных.

Глава1.ОБЗОРЛИТЕРАТУРНЫХДАННЫХ

1.1.ГенытранскрипционныхфакторовAP-1

1.1.1.ОбщаяхарактеристикаиструктурасистемыAp-1

Транскрипционныефакторы-ДНК-связывающиебелки,имеющиеселек-тивнуюаффинностькспецифическимнуклеотиднымпоследовательностямииграющиеключевуюрольврегуляцииактивностиРНК-полимеразыIIиэкс-прессиигенов.Белок-активатор-1(AP-1)-одинизнаиболеехорошоизученныхчленовэтойгруппы,обладающийвысокимсродствомк7-bpпоследовательно-стираннегопромотораSV40.Онотноситсякгруппедимерныхбелковс«лей-циновоймолней»,включающейчленысемействJun,Fosиактивирующеготранскрипционногофактора(ATF)исостоящейизбольшогочисларазличныхкомбинацийгетеро-игомодимеров,приэтомсоставтранскрипционногофакто-раопределяетрегулируемыеимгены.

AP-1регулируетбольшоечислогенов,вовлеченныхвпроцессыпролифе-рации,морфогенеза,апоптозаидифференцировки,атакжеклеточнойзащиты.МногиеAP-1-зависимыегеныкодируютдругиетранскрипционныефакторы,цитокины,ихрецепторыиферменты,ответственныезаметаболизммежклеточ-ныхсигнальныхмолекул.

c-Jun-наиболееизученныйкомпонентсистемыAP-1.c-junпротоонкогенбылвпервыевыделенизвирусасаркомыптиц17в1987годувкачествеклеточ-ногогомологаретровирусногоонкогенаν-jun[Makietal.,1987]ивскорепослеэтогобылопределенкакосновнойкомпонентAP-1[Bohmannetal.,1987].c-Jun

-ядерныйбелок,внебольшихколичествахэкспрессируемыйвомногихтипахклеток.Егоэкспрессияусиливаетсяподвоздействиемфакторовроста,цитоки-новиультрафиолетовогоизлучения.Генс-Junчеловека-протоонкоген,вкото-ром,какивомногихнемедленно-раннихгенах,нехватаетинтронов,онбыстроикратковременноактивируетсябезнеобходимостисинтезановогобелка.Цито-кины,факторыроста,стресс,бактериальные,вирусныеинфекцииионкогеныактивируютc-junииндуцируютегоэкспрессиювразличныхклетках.Вовремя

пролиферациифибробластовc-junотрицательнорегулируетэкспрессиюp53.

Считается,что данныйгенучаствуетвконтролеклеточногоцикла,активируяпромотерциклинаD1вовремяпереходаM-G1[Bakirietal.,2000].

Какиc-Jun,транскрипционныйфакторJunBиграетрольврегуляцииэкс-прессиигеноввответнавоздействиефакторовроста.JunBобладаетсхожейпервичнойструктуройиспособностьюсвязыватьДНК,какиcJun,сотличиямивстроениитранскрипционногодомена.ВN-концевойобластиJunBотсутству-ютсериновыеостаткивпозициях63и73,чтонеобходимодляMAPK-зависи-могофосфорилирования.Темнеменеетреониновыеостаткивпозициях102и104,фосфорилируемыеJNK,соответствуюттреониновымостаткамвпозициях91и93cJun[Lietal.,1999].JunBиc-Junзначительноотличаютсявсвоейспо-собностиактивироватьтранскрипцию.Втовремя,какC-Jun-эффективныйак-тиваторпромотеровc-Junиколлагеназы,JunBтаковымнеявляется,посутиин-гибируяактивациюданныхпромотеров.Былопоказано,чтоJunBиc-Junфунк-ционируюткакантогонистывконтролеклеточнойтранскрипции,дифференци-ровкииэкспрессииAP-1зависимыхтаргетныхгенов.

JunD-наиболеераспространенныйизэкспрессируемыхвтканяхбелковAP-1[Hiraietal.,1989].ВысказывалосьпредположениеобантагонизмеJunDис-Junврегуляцииклеточногоциклаипролиферации.Темнеменеепролифера-цияфиробластов,лишенныхJunD,ограничена,чтоподтверждаетспособностьJunDкакингибировать,такиактивироватьпрогрессиюклеточногоциклавза-висимостиотпотребностейклетки[Meixneretal.,2004].

ВажныйшагвизучениитранскрипционногофактораAP-1былсделанпо-слеобнаруженияспособностионкопротеинаc-FosсвязыватьсясаналогичнойпоследовательностьюДНК,чтоиc-Jun[Rauscheretal.,1988].с-fos-немедлен-но-раннийпортоонкогенcбыстройираннейтранскрипционнойактивациейвответнамитогенныестимулы[Greenbergetal.,1984].Какиc-Jun,c-FOSвовле-ченвпроцессыпролиферации,дифференцировки,трансформациииапоптоза.ПоаналогиисJun-белкамивсебелкиданнойгруппысодержатвструктурегид-рофобнуюлейциновуюмолниюbZIP,регулирующуюбелок-белковыевзаимо-действия,атакжеосновнойучасток,отвечающийзасвязываниесДНК.Онине

способныформироватьгомодимерыпослеактивации,ноформируютгетероди-мерысбелкамиJun[Halazonetisetal.,1988].Этотбелокэкспрессируетсявне-значительныхколичествахвбольшинстветиповклеток,ноегосинтезбыстроикратковременноусиливаетсявответна различныестимулы,как,например,факторыростаистресс.с-Fosбелкиассоциированысразличнымибиологиче-скимипроцессами:отпрогрессииклеточногоцикла,доклеточнойтрансформа-цииионкогенеза[Shualinetal.,2001].Высокиеуровниэтогобелкамогутбытьобнаруженыврастущейкости,центральнойнервнойсистемеинекоторыхге-мопоэтическихклетках,какмегакариоциты[Donyetal.,1987;Caubetetal.,1989;Smeyneetal.,1992].Онкогенныесвойстваc-Fosбылипродемонстрирова-ныприповышеннойэкспрессии,котораяприводилакформированиюостеосар-комизхондробластовиостеокластов[Grigoriadisetal.,1993].