2. Этиология и патогенез.

АД – проявление генетической предрасположенности (атопии) к аллергие, обусловленное гиперреактивным статусом с тенденцией сосудов к сужению, свойствами иммунологической реактивности организма – гипериммуноглобулинемией со склонностью к иммунодефициту, наследственными сбоями нейрогуморальной регуляции, генетически детерминированной энзимопатией [18]. Бесспорно, аллергические заболевания проявляются в результате полигенной наследственности, тем временем происходит активация генов цитокинов и других не столь известных генных производных [35, 61]. Давно показана роль наследственной отягощенности в развитии АД. Помимо этого, было обнаружено, что в случае наследования по материнской линии риск проявления атопии у потомства значительно выше. Были предприняты значимые шаги в раскрытии генов, предрасполагающих к АД только в начале 2000 годов [129]. Весомость генетических факторов в развитии аллергических заболеваний подтверждается тем, что множество больных АД имеют семейный анамнез атопии. отягощенный анамнез и семейное носительство отмечается в 75-80% случаев данного заболевания [48]. На сегодняшний день установлено, что когда у одного из родителей имеется АД, риск развития данного заболевание у детей в 40-50%, а когда у обоих родителей - до 60-80% [25].

Фактором риска развития АД является патология во время беременности: вирусные инфекции, нарушение матерью гипоаллергенной диеты, гестозы, угроза прерывания [56].

Кроме того к развитию аллергических реакций предрасполагает повышенная проницаемость слизистых оболочек и кожи, ведущая к поступлению в организм повышенных концентраций аллергена, а также особенности реакции тканей и органов на образующиеся медиаторы (склонность к инициации воспаления, способность ферментных систем инактивировать образующиеся медиаторы) [45].

Некоторые авторы [2, 3, 37] отмечают, что у больных АД сенсибилизированная с детства слизистая оболочка желудка создает благоприятные условия для паразитирования хеликобактер пилори. В результате чего нарушаются нормальные процессы пищеварения, происходит перманентная сенсибилизация организма. Другими исследователями [11] отмечается, ферментопатия пищеварительной системы у больных АД, усугубляет течение заболевания и способствующая развитию эндогенной интоксикации. При АД морфологические изменения в ткани, обусловленные IgE-опосредованными аллергическими реакциями, формируются в разных органах и системах: в коже, ЖКТ, бронхолегочной системе, что объяснимо совокупностью эмбрионального зачатка этих систем, значимой плотностью эффекторных клеток (тучных, плазматических) в тканях [15]. Этим можно объяснить тот факт, что у 40-80% больных АД с возрастом проявления кожного заболевания стихают, но проявляется респираторная аллергия [41]. Немаловажной причиной роста заболеваемости считается укорочение периода грудного вскармливания детей [4]. Наличие паразитарной инвазии у больного также отягощает течение АД. Продукты жизнедеятельности гельминтов и их токсины приводят к активации иммунокомпетентных клеток, чрезмерную продукцию преимущественно Ig-E, а также к образованию циркулирующих иммунных комплексов и нарушение Т- клетечного звена иммунитета [59]. Очаги хронической инфекции, персистирующей в полости рта и носоглотке, приводят к образованию бактериальной сенсибилизации и обуславливают гиперпродукцию IgE [3]. АД имеет ассоцияцию с дисфункцией кожного барьера из-за повреждения генов, которые регулируют строение рогового слоя, понижением уровня керамидов, усилением транс-эпидермальной потери влажности кожей и увеличением

протеолитических эндогенных ферментов [88]. Использование моющих средств повышает pH кожи, активизируя эндогенные протеазы, что приводит к последующему дефекту кожи. Кроме того эпидермальный барьер повреждается экзогенными протеазами клеща домашней пыли и Staphylococcus aureus. Подобные изменения в эпидермисе приводят к увеличенной микробной колонизации и абсорбции аллергенов в коже [123]. Одна из самых важных ролей в развитии и поддержании АД относится к бытовым аллергенам. Есть мнение, что обострение АД сопряжено как с общим ингаляционным действием клещей домашней пыли и с прямым контактом их с кожей [42, 45].

В настоящий момент не имеется единственного понятия об этиологии и патогенезе АД, важнейшая роль в патогенезе данного заболевания принaдлежит нарушениям иммунитета. Некоторые афторы отмечают, что в основе АД лежит дисфукция иммунной системы, приводящая к IgE-зависимой сенсибилизация с дальейшим нарушением барьерной функций эпидермиса вследствие локального воспаления. Другие авторы предполагают, что первичным является нарушение барьерной функций кожи, обусловленное внутрением дефектом эпителиальных клеток, а иммунологические изменения появляются как следствие [90]. Есть суждение, что наследуется патологический характер функционирования разных систем организма – пищеварительной, иммунной, нервной. [31, 27, 116, 130]. Пищевая сенсибилизация в патогенезе АД имеет важную роль. Облегчение тяжести течения АД после элиминирования из потребленной пищи аллергенных продуктов (наичаще всего – арахис, цитрусовые, морепродукты, яйца, молоко, грибы, зерновые, бобовые и рыба), это имеется больше чем у 90% детей с тяжелым АД. Существенная роль в патогенезе АД отводится врожденной, генетически опосредованной ферментопатии пищеварительной системы, которая проводит к развитию выраженной эндогенной интоксикации и утяжеляет течение болезни [48, 116].

Расстройство иммунной системы имеет значительное значительность в патогенезе АД. Основная роль отводится активному иммунодефициту, проявляющемуся понижением киллерной и супрессорной активности Т–системы

иммунитета, дисбалансом продукции сывороточных иммуноглобулинов с повышением уровня IgE, то что объясняет наклонность организма к разным аллергическим реакциям и предрасположенность к вирусной и бактериальной инфекциям [34, 116].

Стресс также является немаловажным фактором, индуцирующим и поддерживающим аномальный процесс при АД. Более половины специалистов и большая часть пациентов считают стресс фактором, усугубляющим течение АД. В то же время влияние стресса на состояние кожи разъясняется на основании психо–эндокрино–иммунологической модели атопического дерматита. Эта идея базируется на тесной взаимосвязи эндокринной, иммунной, центральной нервной систем и кожи, которые готовы проявлять обоюдное стабилизирующее воздействие друг на друга. Безусловно, что в норме стресс активизирует подъём уровня глюкокортикоидов в периферической крови, а они, в свою очередь, имеют противовоспалительным и иммуносупрессивным воздействием. Но в то же время у больных атопическим дерматитом эта реакция существенно приглушена из-за понижения реактивности ГГНС [81]. Имеется в виду, что неспособность секретировать нужное количество кортикостероидовна фоне стресса больным АД увеличивает вероятность дисфункции иммунной системы и проявление воспалительной реакции кожи. Повышенная секреция и синтез Th 1-ого и 2-ого типов цитокинов: IL-4, IL-5, IL-13, IFN-ɤ и других является Одним из главных звеньев патогенеза АД [16, 71,76]. При этом каждый из секретимуемых цитокинов определяет степень выраженности клинических проявлений болезни. В период обострения АД у пациентов в дермальных инфильтратах эритематозно- сквамозных пораженной кожи преобладают T-h 2-го типа (Th 2), а в период ремиссии в очагах лихенизации – Th 0 и Th 1. Основные принципы, приводящие к доминированию Th 2 в период обострения остаются смутными. В очагах поражения имеются инфильтраты в дерме, содержащие CD4+ (Th) и CD8+ (цитотоксические T-лимфоциты) субпопуляции Т-лимфоцитов при гистологии кожи больных АД[49, 117]. По единодушному мнению российских и иностранных ученых, в основе этиопатогенеза АД лежит генетическая предрасположеннность к

его формированию, которая в разные возрастные периоды жизни пациента осуществится через различные триггерные механизмы и причины. Данная склонность, затрагивающая вначале функционирования иммунной системы, визуализируется в главном пониженной Т-супрессией, которая гарантирует активность Тh, обладающих направленность дифференцироваться при антигенном раздражении более всего в сторону Th 2, что в итоге приводит к одному из главных симптомов атопии – гиперпродукции IgE–антител [28].

В наше время специфические и главные звенья патогенеза АД объединяют с генетически обусловленный нарушением функции иммунной системы и клеточной системы иммунитета в коже (в первую очередь Th и антигенпредставляющих клеток). Этой дисфункцией разъясняют две значимые клинические особенности АД: гиперчувствительность кожи гиперчувствительность кожи к разным антигенным стимулам, в особенности к атопенам; понижение резистентности кожного барьера к условно-патогенной и патогенной резистентной флоре с формированием нередких симптомов вторичных микробных эпидермодермитов, осложняющих атопические высыпания [53].

Не так давно была доказана роль Т-лимфоцитов в поддержании хронического воспаления при АД. Эти клетки выявлены в инфильтратах кожи, благодаря им объясняется усиленная продукция IL-2, IL-12 и интерферонов. Т-лимфоциты играют немаловажную роль в поздних фазах заболевания, что обуславливает длительное течение воспалительного процесса в дерме [51, 86].

Существенное участие в реализации иммунологической реактивности при атопическом дерматите принимают клетки Лангерганса (КЛ). У пациентов АД имеет место повышенная экспрессия высокочувствительных рецепторов FcERI на антигенпредставляющих клетках, в результате чего на мембранах КЛ обнаруживается большое количество молекул IgE. Последнее связываются с экзогенными аллергенами. Образующийся комплекс IgЕ - рецептор - атопен существенно облегчает последующее взаимодействие антигена с Т-лимфоцитами. Из-за этого экспрессия высокочувствительных рецепторов РсЕI на

антигенпредставляющих клетках у пациентов с АД в дальнейшем обуславливает активное взаимодействие Т-лимфоцитов с минимальным количеством антигена [47, 86].

Во времия полной клинической ремиссии АД отмечается слабая эпидермальная гиперплазия и мало проявившая периваскулярная инфильтрация Т-лимфоцитами [118], а при остром экзематозном поражение кожи обнаруживается спонгиоз эпидермиса. Антигенпрезентирующие клетки (КЛ) при АД выставляют IgE на поверхность клеточной мембраны в пораженной, и в меньшей степени, интактной коже. Число эозинофилов и мастоцитов в различных стадиях дегрануляции нечасто изменяется при остром АД, но в лихенизированных очагах растет уровень IgE-несущих КЛ, эозинофилов и гранулированных мастоцитов. Воспалительная реакция кожи при АД активизировано провоспалительными хемокинами и цитокинами [111], как фактор некроза опухоли-α, IL-1, синтезирующие кератиноцитами, мастоцитами, КЛ. Острый атопический дерматит характеризуется синтезом IL- 4 и IL- 13 Тh2- лимфоцитами, из-за чего растет уровень IgE [82]. В хронической же стадии продуцируется IL5, что приводит к повышению числа эозинофилов [105]. Общая картина периферической крови характеризуется следующими особенностями: повышенное содержание антител класса IgЕ; эозинофилия; подьем уровня освобождения гистамина из базофилов; сокращение популяций CD8+ лимфоцитов и лимфоцитов с фенотипом Th1; рост экспрессии CD23 монокулярных клеток; активированное состояние макрофагов с повышением секреции PgЕ2, IL-10; увеличение популяций лимфоцитов и моноцитов с фенотипом Th2; снижение количества Тh1 клеток, секретирующих IFN-ɤ; повышение сывороточного уровня рецепторов IL-2; повышение сывороточного уровня эозинофильного протеина [60].