3. Генетика атопии и атопического дерматита

В настоящее время АД рассматривается как болезнь с генетической предрасположенностью к кожным реакциям и часто сочетается с другими аллергическими заболеваниями, такими как бронхиальная астма, аллергический ринит, пищевая аллергия, а также с рецидивирующими кожными инфекциями

[255; 288; 317; 335]. Отягощённая наследственность по таким заболеваниям, как атопическая бронхиальная астма, вазомоторный ринит, атопический конъюнктивит и атопическая крапивница, прослеживается у 80% больных АД [236; 330; 504; 567].

На сегодняшний день единого мнения о типе наследования АД еще нет [389; 429; 469; 500]. Предполагались различные типы наследования – аутосомно-рецессивный или аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью [289; 312]. Однако все авторы склоняются к тому, что по наследству передается совокупность генетических факторов, способствующих формированию кожной патологии 268; 270; 303; 364; 406; 500. Исследователи показывают, что дети с атопическими заболеваниями имеют родителей с признаками атопии, 33% отцов и 45% матерей [67]. Установлено, что АД в большей степени (до 65%) поражает женщин [273; 348; 358]. Риск развития атопии у детей составляет до 20%, в случае отсутствия у родителей признаков атопии, 30-50% – если один из родителей имеет признаки атопии, 60-100% – если оба родителя имеют атопические заболевания 13]. Риск возникновения атопии у детей существенно выше, когда наследственность отягощена по материнской линии, чем по отцовской [384; 476; 521].

На генетическую детерминированность АД с началом на первом году жизни указывают данные, полученные при сравнительном изучении HLA-A, B,C-антигенов, HLA-DR-рецепторов у больных детей и взрослых [390; 489]. Другое исследование показало, что частота встречаемости HLA-B12 и HLA - DR-4 у обследованного контингента составляет 33,3% и 25,2% соответственно. При этом показатель относительного риска составил для HLA-B12 1,86%, для HLA-DR-4 – 2,57%, при типировании по 47 антигенам гистосовместимости локусов А, В, С и DR системы HLA обнаружила достоверные ассоциации АД с антигенами A24, B12, B27, DR5, DR2 [398].

У большинства больных с АД обнаруживается повышенное содержание IgE, что также свидетельствует о генетической детерминированности IgE- ответа [404; 406; 416; 491; 508]. Контроль продукции специфических IgE-

антител осуществляется классическими генами иммунного ответа (Ir-гены), которые сцеплены с главной системой гистосовместимости HLA, представляющей комплекс генов, выполняющих важнейшие биологические функции, в первую очередь обеспечивающие генетический контроль иммунного ответа и взаимодействия различных клеточных элементов, реализующих иммунный ответ. «Маркерные» аллели определяют предрасположенность к формированию атопического фенотипа. Поэтому некоторые гаплотипы HLA являются предикторами атопических заболеваний

470.

В настоящее время большинство исследователей связывают развитие АД с генетически детерминированной дисфункцией иммунной системы. В последние годы интенсивно проводились многочисленные генетические исследования, позволившие в результате скрининга идентифицировать 18 участков генома, которые могут представлять собой так называемые гены атопии. Большинство из них кодируют медиаторы и рецепторы иммунного ответа, в том числе IL-4, IL-13, IL-9, CD14, TNF-–высокоафинный рецептор, IgE-рецептор, IL-4Rи IL-13[240; 373].

Наиболее специфическими для АД считаются гены, кодирующие

распознавание антигена, синтез Th2-клетками цитокинов, хемокинов, рецепторов, связанных с Th2-ответом провосполительных медиаторов. Гены, наиболее существенных для АД интерлейкинов (IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13), расположены тандемно в кластере на хромосоме 5q31-33 [138]. С предрасположенностью к АД связан полиморфизм таких молекул, как RONTES (regulated upon activation normal T expressed and secreted), IL-4, IL-13, высокоафинные рецепторы IgE и TNF-[430].

IL-12 является провоспалительным цитокином, обладающим

способностью подавлять выработку IgE, стимулировать дифференцировку Th0 в Th1 [545]. При АД, особенно в начальную фазу болезни, основная роль принадлежит Th2-типу иммунного ответа, причем регулятором дифференцировки может быть недостаточное количество IL-12. Недавно в

позиции 11883 нетранслируемой области субъединицы р40 гена IL-12 (IL-12) был идентифицирован однонуклеотидный полиморфизм (SNP)(1188А/С). В то же время доказано, что продукция IL-12 моноцитами крови больных АД снижена, а также определяется слабая синтетическая способность INF-. Т- клетками больных АД преимущественно экспрессируется и-РНК IL-4 и IL-5. Вероятно, что SNP некоторых молекул влияют на их экспрессию и функциональную активность [545].

Наблюдения, касающиеся регуляции синтеза IgE, свидетельствуют о том, что Th-клетки разных субпопуляций продуцируют различные цитокины. Между отдельными субпопуляциями Th-клеток существует взаимосвязь в виде их перекрестной активности: секретируемый Th1-клектами INF-способен ингибировать активность Th2-лимфоцитов; IL-10, образуемый Th2-клетками, понижает экспрессию молекул В7 и IL-12 антигенпрезентирующими клетками, что в свою очередь ингибирует активацию Th1-лимфоцитов. На экспрессию высокоаффинного рецептора IL-12, необходимого для развития Th1-клеток, влияет баланс цитокинов. Преимущественная активация Th1- или Th2-клеток может приводить к иммунному отклонению – избирательному развитию эффекторного ответа определенного типа.

При АД не исключается наличие генотипически детерминированных аномалий клеток и факторов, имеющих костномозговое происхождение. Это предположение основано на случаях исчезновения проявлений АД у больных с синдромом Вискотта-Олдрича после трансплантации костного мозга. На основе этих наблюдений высказано предположение, что наследственные изменения в клетках костного мозга являются центральным событием в иммунопатогенезе АД.

В 1982 году у человека был описан Х-сцепленный синдром аутоиммуно- аллергической дисрегуляции (XLAAD-синдром), в настоящее время известный как IPEX-синдром (Immune disregulation, Polyendocrinopathy X-linked syndrome) [498]. В 2000 г. выявлена причина развития этого синдрома – мутации гена FOXP3, локализованного на Х хромосоме (р11.23) [513; 516]. У детей с IPEX-

синдромом наблюдаются экзематозное поражение кожи, пищевая аллергия с эозинофилией и высоким содержанием IgE [318]. У человека FOXP3 экспрессируется периферическими CD4+ CD8+ CD25+ лимфоцитами в тимусе и на периферии. FOXP3 экспрессируется на всех CD25hi-клетках и на части CD25lo-клеток. Однако его экспрессия в большей степени коррелирует с наличием супрессорной активности, т.к. мутации FOXP3 гена сопровождаются утратой Treg фенотипа CD4+ CD25+ и супрессорной активности [360]. Важно отметить, что FOXP3 не экспрессируется в активированных CD4+ CD25+ хелперных клетках. На этом основании было высказано предположение, что Treg сдерживают развитие аллергических процессов. Генетический или функциональный дефект Treg приводит к аллергопатологии IgE [318]. При АД обнаружено высокое содержание CD4+ CD25+, в два раза превышающее таковое у здоровых доноров (6,68% и 3,34% соответственно) [548], которое существенно снижалось под действием суперантигена при колонизации кожи

19. aureus, при этом отмечалось снижение супрессорного действия этих клеток

[512].

Генетические исследования атопических заболеваний, проведенные в последние годы ХХ столетия, показали, что существует по крайней мере 20 генов, каждый из которых кодирует возможность реализации определенного признака, являющегося составной частью атопии [312]. Эти гены локализуются на 4, 5, 6, 7, 11, 13 и 14 хромосомах, и количество обнаруживаемых генов продолжает увеличиваться. В настоящее время признается участие уже более 30 генов, кодирующих признаки атопии [264; 286; 324].

Самым важным результатом этих исследований является тот факт, что гены, кодирующие те или иные признаки атопии, расположены на разных хромосомах [420]. Отсюда вытекает другое фундаментальное положение, что эти гены передаются по наследству случайно и независимо друг от друга. Поэтому каждый потомок получает различный набор генов из атопических генотипов своих родителей [470; 540]. Это подтверждается исследованиями близнецов. Так, например, гомозиготные близнецы имеют совпадения по

признакам АД до 80%, в то время как у гетерозиготных близнецов конкордантность составляет только около 15-20% [441].

Также оказалось, что гены атопического генотипа кодируют признаки, определяющие не только иммунные, но и неиммунные механизмы.

В связи с этим английский ученый W. Cookson [312] выделил четыре группы генов и условно разделил их на классы:

1. класс – гены, в общем предрасполагающие к развитию атопии (включение IgE - опосредованного воспаления) и увеличению общего IgE;

2. класс – гены, влияющие на специфический IgE - ответ;

3. класс – гены, влияющие на бронхиальную гиперреактивность независимо от атопии;

4. класс – гены, определяющие не-IgE-опосредованный ответ в виде воспаления.

Первые две группы генов кодируют специфические (иммунные) механизмы атопии, а две другие – неспецифические (неиммунные) механизмы. К числу последних он отнес гены, кодирующие развитие гиперреакивности бронхов, подчеркнув таким образом ее независимость от атопии, т.е. от иммунного механизма, а также гены, кодирующие не-IgE-опосредованное развитие воспаления. Независимая передача генов ведет еще к одному существенному следствию – различному соотношению генов, кодирующих иммунные (специфические) и неиммунные (неспецифические) механизмы. Это означает, что у одного потомка может оказаться набор генов, кодирующих главным образом иммунные механизмы атопии, у другого – кодирующих главным образом неиммунные механизмы [177; 312].

Это приводит к образованию по крайней мере двух вариантов атопической конституции и соответствующих им фенотипически отличающихся двух вариантов течения атопических заболеваний (табл. 3).

Таблица 3

Варианты типов атопической конституции и участвующих механизмов

ТИП КОНСТИТУЦИИ
АТОПИЧЕСКИЙ		ПСЕВДОАТОПИЧЕСКИЙ
С преобладанием IgE-опосредованных механизмов	Со сниженной активностью IgE-опосредованных и не-IgE-опосредованных иммунных механизмов и увеличенным участием неиммунных механизмов		Участвуют неиммунологические и не-IgE-опосредованные механизмы

Различия первого и второго вариантов течения атопических заболеваний будут определяться:

1. постепенным уменьшением интенсивности IgE-опосредованных механизмов;

2. повышением роли иммунных не-IgE-опосредованных механизмов;

3. усилением роли неиммунных механизмов.

Следует, однако, признать, что на сегодняшний день патогенетически обоснованная концепция АД отсутствует, требуется дальнейшее, более полное и углубленное изучение иммунных и неспецифических механизмов формирования и развития АД, определение информативных клинико- лабораторных критериев и показателей, что позволит выделить клинико- патогенетические варианты АД у детей, разработать и применить дифференцированный подход к их лечению.