3 курс / Патологическая физиология / ОБЩАЯ_НОЗОЛОГИЯ_–_ОБЩЕЕ_УЧЕНИЕ_О_БОЛЕЗНИ,_ЭТИОЛОГИИ_И_ПАТОГЕНЕЗЕ

Рис. 7 и 8. Изменения в суставах при ревматоидном артрите.

Клиническая картина.

Типичными симптомами ревматоидного артрита являются боль, скованность и опухание суставов рук, запястий, локтевых суставов, ступней, щиколоток, коленных суставов и суставов шеи (рис. 9). Болезнь, как правило, поражает симметричные суставы. В редких случаях ревматоидный артрит поражает глаза, легкие, сердце, нервы и кровеносные сосуды.

Поскольку ни один из критериев РА, предложенных Американской ревматологической ассоциацией, не специфичен для этого заболевания, прежде чем поставить диагноз РА, необходимо провести тщательные физикальное и лабораторные исследования.

РА обычно начинается постепенно.

Характерно симметричное поражение мелких суставов кистей и стоп.

Боль и отёчность сустава.

Асимметричное поражение суставов, моноартрит и поражение крупных суставов в начале заболевания наблюдаются редко.

Лихорадка – непостоянный признак ревматоидного артрита.

211

Часто отмечаются похудание, утомляемость и утренняя скованность, которая уменьшается в течение дня.

Поскольку ревматоидный артрит – системное заболевание, возможны внесуставные проявления: васкулит (характерны язвы на нижней части голени), склерит, плеврит, перикардит, пневмосклероз, синдром запястного канала, другие периферические нейропатии. Внесуставные проявления характерны для поздней стадии заболевания при его тяжёлом течении и чаще наблюдаются у носителей антигена HLA-DR4.

Рис. 10 и 11. Изменения мелких суставов кистей при ревматоидном артрите.

Лабораторные и инструментальные исследования

Общий анализ крови. При обострении, как правило, отмечаются умеренный лейкоцитоз и тромбоцитоз, повышение СОЭ. Выявляется нормоцитарная нормохромная анемия. Медикаментозное лечение ревматоидного артрита может осложняться хронической кровопотерей через ЖКТ. В этом случае возможна железодефицитная анемия.

Биохимическое исследование крови:

Выявление ревматоидного фактора в сыворотке больных – основной лабораторный признак РА. Ревматоидный фактор (RF) – это специфическая белковая фракция плазмы крови, представленная антителами к иммуноглобулинам класса G.

Уровень железа и насыщение трансферрина железом обычно снижены, железосвязывающая способность сыворотки повышена.

При электрофорезе белков сыворотки выявляется повышение концентрации γ-глобулинов и других фракций глобулинов.

Часто незначительно повышается активность щёлочной фосфатазы сыворотки.

Уровень мочевой кислоты, кальция и фосфатов, как правило, нормальный.

Лечение НПВС может приводить к нарушению функции печени и повышению уровня креатинина.

Исследование синовиальной жидкости. Рентгенография суставов

На ранней стадии ревматоидного артрита выявляется лишь отёк мягких тканей, изменения суставов обычно появляются не ранее чем через 6 мес после начала заболевания. К ранним изменениям суставов относятся околосуставной остеопороз и сужение суставных щелей вследствие разрушения хряща. Впоследствии возникают эрозии – разрушение суставных поверхностей костей. Реже появляются околосуставные кисты. Кроме того, возможен периостит, который в большинстве случаев со временем исчезает. Если периостит сохраняется длительно, исключают синдром Рейтера, псориатический артрит или вторичную инфекцию. По мере прогрессирования заболевания эрозии становятся множественными, возникают подвывихи суставов. Для поздних стадий остеоартроза характерны костные разрастания и остеофиты. В отсутствие остеоартроза они обычно отсутствуют.

212

Обследование при подозрении на РА должно включать в себя: 1) рентгенографию ки-стей, стоп, лучезапястных и коленных суставов в задней прямой проекции (рентгенографию коленных суставов проводят в положении стоя), 2) рентгенографию шейного отдела позвоночника, 3) рентгенографию пораженных суставов.

Рис. 12. Ревматоидный артрит, стадия 2Б.

Обзорная рентгенография кистей в прямой проекции. Выраженный околосуставной остеопороз. Множественные кисты. Резко сужены щели суставов. Немногочисленные эрозии суставных поверхностей. Симметричные изменения.

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА)

Клиническая картина

Ювенильный ревматоидный артрит начинается в возрасте до 16 лет. Для него характерны следующие признаки:

Асимметричность поражения.

Раннее вовлечение крупных суставов.

Поражение одного или нескольких суставов.

Отсутствие связи между наличием системных проявлений и тяжестью поражения суставов.

Редкое выявление ревматоидного фактора.

Взависимости от клинической картины можно выделить три основные формы ювенильного ревматоидного артрита:

1)синдром Стилла (характеризуется поражением внутренних органов);

2)олигоартрит;

3)полиартрит.

Лабораторные исследования

Результаты лабораторных исследований, проведенных во время обострения заболевания, свидетельствуют об остром воспалении. Однако у многих больных, несмотря на клинические признаки обострения, СОЭ остается нормальной. У 15% больных в сыворотке выявляется ревматоидный фактор, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания. Антинуклеарные антитела выявляются в основном у больных с хроническим передним увеитом и изредка у больных с серонегативным полиартритом. В последнем случае, несмотря на отсутствие ревматоидного фактора, в сыворотке больных нередко обнаруживаются IgG к IgG. У носителей гена HLA-B27 ювенильный ревматоидный артрит обычно проявляется олигоартритом с сакроилеитом (в большинстве случаев это наблюдается у мальчиков). С возрастом у них может развиться анкилозирующий спондилит.

Дерматомиозит

Дерматомиозит – заболевание из группы коллагенозов, которое протекает с преимущественным поражением кожи и скелетной мускулатуры. Характерные признаки – периорбитальный отёк и эритема век с лиловым оттенком; эритема лица, шеи и верхней половины туловища; плоские лиловые папулы над суставами пальцев. Заболевание сопровождается миозитом, интерстициальной пневмонией, нарушениями ритма сердца, васкулитом. Синонимы: dermatomyositis, болезнь Вагнера.

Эпидемиология и этиология

Заболевание может начаться в любом возрасте, однако чаще всего – в 50-70 лет (ревматоидный артрит и СКВ развиваются обычно в более молодом возрасте). Около 70% больных – женщины. Предполагается, что в патогенезе заболевания участвуют T-лимфоциты и антитела к тРНК-

213

синтетазам – ферментам белкового синтеза, которые обеспечивают присоединение аминокислоты к тРНК.

Этиология неизвестна. У людей старше 55 лет дерматомиозит часто возникает на фоне злокачественных новообразований – рака молочной железы, лёгкого, яичников, желудка, толстой кишки, тела матки. Это – паранеопластический дерматомиозит.

Клиническая картина

Клинические формы разнообразны: от изолированного поражения кожи до изолированного поражения мышц.

Жалобы

Возможна повышенная чувствительность кожи к солнечному свету. Мышечная слабость. Больному тяжело встать с кровати, подняться по лестнице, завести руку за голову, повернуться в постели. Затруднено глотание.

Физикальное исследование

Элементы сыпи. Периорбитальный отёк и эритема век с лиловым оттенком (симптом очков, рис. 13, 14). Дерматит: эритема различной интенсивности, папулезная сыпь, шелушение; возможно образование эрозий и язв, после которых остаются причудливые рубцы. Плоские лиловые папулы (папулы Готтрона, рис. 15, 16, 17) и атрофия кожи.

Рис. 13 и 14 . Параорбитальный отёк

Поражение ногтевых валиков: эритема, телеангиэктазии, тромбоз капилляров сосочков дермы и инфаркты кожи. Обызвествление подкожной клетчатки и фасций характерно для ювенильного дерматомиозита (у детей и подростков), процесс может принять генерализованный характер. Высыпания на лице имеют лиловый оттенок.

Рис. 15, 16, 17. Папулы Готтрона – плоские лиловые папулы над пястно-фаланговыми и межфаланговыми суставами. Похожие высыпания имеются на тыльной поверхности кистей и вокруг ногтей. На ногтевых валиках – телеангиэктазии. Кожа предплечий, защищенная от солнечного света, не изменена.

214

Локализация высыпаний. Места сдавления кожи – локти, кисти. Дерматит – лоб, волосистая часть головы, скулы, шея и верхняя часть груди. Папулы Готтрона – тыльная поверхность кистей над межфаланговыми суставами (над самими фалангами папул нет и задняя поверхность шеи. Дерматит менее выражен (или вообще отсутствует) на участках, защищенных от солнечного света, в частности под подбородком. Напротив, на открытых участках груди и шеи («декольте») дерматит выражен сильнее (рис. 18). Обызвествление подкожной клетчатки – в области локтевого сустава и в проекции большого вертела. Телеангиэктазии ногтевых валиков

Рис. 18 . Дерматит на открытых участках груди и шеи (зона «декольте»)

Возможны атрофия и болезненность мышц при пальпации. Нарастающая мышечная слабость, поражение проксимальных мышц конечностей (плечевого и тазового пояса). Больной не может встать со стула или с кровати без помощи рук. Иногда – поражение мышц лица, глотки и пищевода. Глубокие сухожильные рефлексы не нарушены.

Из возможных органных поражений, влияющих на прогноз дерматомиозита, наибольшего внимания заслуживает лёгочная патология с развитием у значительного числа больных (20-55%) дыхательной недостаточности, обусловленной как интерстициальным поражением лёгких, так и слабостью дыхательной мускулатуры (межреберные мышцы, диафрагма). Наиболее тяжёлой и трудной для врачебной курации является интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ) (рис. 19, 20).

Рис. 19. ИБЛ (по данным рентгенографического исследования)

Рис. 20 . ИБЛ (по данным компьютерной томографии)

При дерматомиозите выделяют три варианта ИБЛ:

1.ИБЛ протекает по типу быстро прогрессирующего синдрома фиброзирующего альвеолита (синдром Hamman-Rich), что может выходить на первый план в клинической картине и обусловливать неблагоприятный прогноз.

2.При субклиническом течении ИБЛ яркая лёгочная симптоматика отсутствует, интерстициальные изменения выявляются при использовании дополнительных методов исследования (компьютерная томография высокого разрешения, рентгенография).

215

3.Болезнь развивается медленно, дебютирует одышкой при физической нагрузке, непродуктивным кашлем. Клинические проявления лёгочной патологии могут предшествовать мышечному поражению, возникать одновременно с ним или развиваться на фоне имеющегося миозита.

Лабораторные исследования

Биохимическое исследование крови

В активной фазе болезни: повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) (у 65% больных) – наиболее специфичный признак поражения мышц.

Повышение активности фруктозодифосфатальдолазы (у 40%).

Повышение аминотрансфераз (АсАТ).

Повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Биохимическое исследование мочи

Усиление экскреции креатина (более 200 мг в суточной моче).

Электромиография

Изменения, характерные для поражения как нервов (спонтанные фибрилляции, повышенная возбудимость при введении электродов и положительные потенциалы), так и мышц (низкоамплитудные полифазные потенциалы действия двигательных единиц).

Гистологическое исследование

Выявляются дегенерация, вакуолизация и некроз мышечных волокон. Поражаются преимущественно волокна, расположенные по периферии мышечных пучков. Регенерирующие мышечные волокна имеют базофильную цитоплазму и центрально расположенные ядра. В мышечной ткани и стенках сосудов нередко обнаруживаются инфильтраты, состоящие из лимфоцитов и нейтрофилов. Для дерматомиозита характерны более выраженные периваскулярные инфильтраты с большим количеством B-лимфоцитов. Иногда при дерматомиозите наблюдается картина, характерная для васкулитов.

Склеродермия и склеродермические состояния

Склеродермия и склеродермические состояния – группа заболеваний, для которых характерно повышенное содержание коллагена в дерме и сужение просвета мелких сосудов.

Развитию этих заболеваний способствуют наследственная предрасположенность, контакт с некоторыми химическими веществами и инфекции.

Патогенез склеродермии окончательно не изучен, однако для его объяснения предложено несколько механизмов:

1)повторное повреждение эндотелия приводит к поражению мелких сосудов и развитию синдрома Рейно;

2)активная пролиферация фибробластов приводит к синтезу избыточных количеств коллагена и уплотнению кожи;

3)повышение активности T-хелперов и функциональная недостаточность T-супрессоров способствуют синтезу аутоантител.

Классификация

В настоящее время существует несколько классификаций склеродермии и склеродермических состояний. Согласно одной из них, выделяют следующие клинические формы заболевания.

1. Ограниченная склеродермия

Линейная склеродермия обычно начинается в детском возрасте. Для неё характерно появление участков утолщенной кожи в виде длинных полос на руках и ногах или на коже лба и волосистой части головы («сабельный удар»). При гистологическом исследовании пораженных участков кожи обнаруживают фиброз и лимфоцитарную инфильтрацию дермы.

При лабораторном исследовании могут выявляться признаки, характерные для системной склеродермии. Поражение может приводить к контрактурам, которые иногда требуют хирургическо-

216

го лечения. Прогноз в основном благоприятный, в большинстве случаев заболевание заканчивается самостоятельно, лишь у незначительной части больных (менее 5%) развивается системная склеродермия.

Бляшечная склеродермия. При этой форме склеродермии на коже появляются желтоватые или восковидные пятна или бляшки, окруженные розовым или лиловым ободком, которые со временем уплотняются. Лимфоцитарная инфильтрация в пораженных участках кожи при бляшечной склеродермии выражена больше, чем при других формах заболевания. Бляшечная склеродермия редко прогрессирует и обычно заканчивается самостоятельно.

Рис. 21. Бляшечная склеродермия

2. Системная склеродермия

CREST-синдром. Термин представляет собой аббревиатуру, составленную из первых букв следующих слов:

Calcinosis – обызвествление,

Raynaud's phenomenon – синдром Рейно,

Esophageal dysmotility – нарушение моторики пищевода, Sclerodactyly – склеродактилия,

Teleangiectasia – телеангиэктазия.

Для CREST-синдрома характерно достаточно благоприятное течение. В редких случаях наблюдается тяжелый синдром Рейно и выраженная дисфагия.

Собственно системная склеродермия – самая тяжелая форма склеродермии, протекает с поражением внутренних органов, в течение 10 лет умирает более половины больных.

3. Диффузный эозинофильный фасциит

Обычно развивается подостро. Заболеванию часто предшествует физическая нагрузка. Характерны болезненность, припухлость и уплотнение кожи кистей, предплечий, стоп и голеней. Уплотнение и рубцовые изменения подкожной клетчатки приводят к контрактурам и синдрому запястного канала. Иногда поражаются туловище и лицо.

Для диффузного эозинофильного фасциита, в отличие от системной склеродермии, синдром Рейно нехарактерен.

При гистологическом исследовании в коже, фасциях и мышцах выявляются клеточная инфильтрация и фиброз, в воспалительном инфильтрате много эозинофилов. При исследовании крови обнаруживают эозинофилию и гипергаммаглобулинемию.

Обычно через несколько месяцев или лет заболевание заканчивается самостоятельно. Некоторые авторы к диффузному эозинофильному фасцииту относят синдром эозинофилии-миалгии, который возникает после приема триптофана, содержащего токсичные примеси, а также заболевание, подобное системной склеродермии, которое возникает при употреблении плохо очищенного рапсового масла (его вспышка была зарегистрирована в начале 80-х гг. в Испании).

4. Склеродермические состояния, вызванные лекарственными средствами и химическими веществами

Поражение кожи и подкожной клетчатки, аналогичное склеродермии, наблюдается при: 1) применении блеомицина, 2) трансплантации костного мозга; 3) протезировании молочной железы силиконовыми протезами, 4) контакте с профессиональными вредностями (поливинилхлоридом, трихлорэтиленом и другими веществами).

217

Системная склеродермия

Системная склеродермия (СС) – диффузное болезнь соединительной ткани, возникающее вследствие системной прогрессирующей дезорганизации соединительной ткани с преобладанием фиброзно-атрофических изменений кожи и внутренних органов, а также поражений сосудов, напоминающих облитерирующий эндартериит. Частота – 2,7-12 случаев на 1 млн населения.

Высокий риск заболеваемости имеют шахтёры, вероятно, вследствие длительной экспозиции силикатной пыли. Преобладающий возраст – 30-60 лет. Преобладающий пол – женский (3:1).

Этиология неизвестна. Некоторые факторы окружающей среды (вирусы, токсины) способны повреждать эндотелий сосудов с последующим развитием иммунных реакций, приводящих к ещё большему повреждению сосудов и фиброзу тканей. Сказанное подтверждается развитием фиброза у больных, длительно контактировавших с поливинилхлоридом, и при L-триптофан-индуцированном синдроме эозинофильной миалгии.

Генетические аспекты

Ассоциация с Аг HLA-10, -В35, -Cw4 в общей группе больных с системной склеродермией и с Аг HLA-B8 при начале заболевания в возрасте до 30 лет

Более чем у 90% заболевших СС отмечены хромосомные нарушения: разрыв хроматид, присутствие краевых фрагментов и кольцевых хромосом.

Патогенез

Повреждение эндотелия сосудов неясной этиологии (однако у некоторых заболевших СС выделен сывороточный цитотоксический фактор) ведёт к агрегации тромбоцитов, фиброзу с нарушением эластичности сосуда. Физиологические вазоконстрикторные стимулы (холод, эмоции, тром-

боксан А2, серотонин) вызывают дальнейшее сужение сосудов и формирование феномена Рейно в коже и внутренних органах. При поражении сосудов почек стимуляция ренин-ангиотензиновой системы приводит к порочному кругу вазоконстрикции. Активированные тромбоциты высвобождают факторы, увеличивающие проницаемость сосудов, и факторы-прокоагулянты.

Фиброз тканей считают результатом стимуляции фибробластов в условиях интерстициального отёка.

Особенности клеточного иммунитета: соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры увеличено. Т- лимфоциты, сенсибилизированные к изменённым эндотелиальным Аг, вырабатывают лимфокины, активирующие макрофаги. Монокины стимулированных макрофагов, в свою очередь, повреждают эндотелий и стимулируют фибробласты.

Особенности гуморального иммунитета: образование аутоантител к клеточным мембранам фибробластов, коллагену I и IV типов. AT Scl-70 выявляют чаще при диффузных формах СС, Aт к центромерам – при CREST-синдроме, нуклеолярные Aт – при поражении почек или в случаях перекрёстных синдромов с полимиозитом.

Клиническая картина системной склеродермии

Синдром Рейно часто бывает первым проявлением системной склеродермии рис. 22, 23). Больные с этим синдромом должны регулярно обследоваться для раннего выявления других симптомов системной склеродермии.

Рис. 22. Симметричное поражение ди-	Рис. 23. Изменения пальцев и трофи-
стальных фаланг пальцев кистей при	ческая язва кожи стопы с глубоким
синдроме Рейно.	некрозом тканей в центре язвы при
	синдроме Рейно.
	218

Артрит, артралгия, ограничение подвижности пальцев наблюдаются у трети больных. Это может быть причиной ошибочного диагноза ревматоидного артрита. У некоторых больных основным проявлением заболевания бывает мышечная слабость.

Поражение кожи относится к типичным проявлениям склеродермии и склеродермических состояний и имеет важное диагностическое значение. Изменения кожи начинаются с отёка и уплотнения, при надавливании на кожу не остаются углубления. Впоследствии развивается атрофия, иногда с обызвествлением подкожной клетчатки.

Сначала поражается кожа пальцев. Если заболевание прогрессирует, в патологический процесс вовлекается кожа кистей, предплечий, лица, верхней части туловища, реже – ног. Описаны случаи генерализованного поражения кожи. В коже накапливается коллаген III типа.

Рис. 24, 25. «Клювовидный нос», «кисетные» складки вокруг рта (рот в виде «кисета» при склеродермии).

Рис. 26. Системная склеродермия: синдром Рейно и склеродактилия.

Кисти отечны (ямка при надавливании не остается); кожа лоснится, малоподвижна и натянута; волос нет; бледные участки кожи (спазм сосудов) располагаются

Рис. 27. Системная склеродермия: склеродактилия. Болезненные язвы на кончиках пальцев напоминают крысиные укусы

Поражение пищевода при системной склеродермии встречается чаще, чем поражение других внутренних органов, и может быть изолированным. Основное проявление этого состояния – дисфагия. Нарушение моторики пищевода при рентгеноконтрастном исследовании выявляют у 90% больных. Среди осложнений этого состояния следует отметить рефлюкс-эзофагит и стриктуры пищевода. У 80% больных поражается нижняя треть пищевода.

Поражение лёгких. Первый симптом поражения лёгких при системной склеродермии – одышка при физической нагрузке. Затем присоединяются длительный кашель и боль в боку, обусловленная плевритом. При рентгенографии грудной клетки в нижних отделах лёгких выявляется пневмосклероз. При исследовании функции внешнего дыхания на ранних стадиях заболевания отмечается уменьшение диффузионной способности лёгких, а затем – снижение податливости лёгких и рестриктивные (реже – обструктивные) изменения, которые проявляются увеличением остаточного объёма и снижением ЖЁЛ.

Поражение сердечно-сосудистой системы проявляется лёгочной гипертензией, аритмиями (вследствие нарушений проводимости), реже – перикардитом.

Поражение ЖКТ. Характерны утолщение слизистой и нарушение моторики, которые могут захватывать весь ЖКТ и приводить к избыточному росту бактерий, синдрому нарушенного всасыва-

219

ния, В12- и фолиеводефицитной анемии, кишечной непроходимости. При ирригоскопии иногда определяются дивертикулы толстой кишки с широким устьем. Часто отмечаются метеоризм, схваткообразная боль в животе, понос или запор.

Поражение почек – одно из самых серьезных осложнений системной склеродермии, которое в отсутствие лечения приводит к смерти. Пролиферация интимы мелких артерий приводит к гиперпродукции ренина (вследствие ишемии почек) и развитию злокачественной артериальной гипертензии. При гистологическом исследовании выявляются воспаление и фибриноидный некроз клубочков. Поражение почек может привести к ОПН.

Анемия может быть вызвана следующими причинами: 1) уменьшением количества потребляемой пищи; 2) синдромом нарушенного всасывания, 3) желудочно-кишечным кровотечением; 4) дефицитом витамина B12; 5) хроническим воспалением; 6) аутоиммунным гемолизом и микроангиопатией.

Лабораторные исследования. Лабораторные исследования при склеродермии обычно малоинформативны.

СОЭ, как правило, в норме или чуть повышена.

Нередко отмечается гипергаммаглобулинемия.

Активность КФК в норме.

У 30% больных выявляется ревматоидный фактор.

У 40% методом иммунофлюоресценции обнаруживаются антинуклеарные антитела (характерен пятнистый или нуклеолярный тип окрашивания).

Наличие Aт к ДНК нехарактерно.

Часто выявляются антитела к антигенам Pm-1 и Scl-70, при CREST-синдроме – антицентромерные антитела в умеренном и высоком титре.

Рентгенологическое исследование

Остеолиз дистальных фаланг пальцев, отложение кальция в подкожной клетчатке, сужение суставных щелей, периартикулярный остеопороз.

Замедление пассажа контрастного вещества (чаще взвеси сульфата бария) по пищеводу, дилатация и атония желудка и кишечника.

Интерстициальный фиброз нижних отделов лёгких.

Серонегативные спондилоартропатии

Серонегативные спондилоартропатии – группа заболеваний, к общим проявлениям которых относятся сакроилеит и артрит в отсутствие ревматоидного фактора в сыворотке. При этих заболеваниях часто наблюдаются:

1)костные разрастания в местах прикрепления связок и сухожилий;

2)поражение глаз и кишечника;

3)пневмосклероз.

Встречаются семейные случаи серонегативных спондилоартропатий, многие больные – носители антигена HLA-B27. Возможно, именно этот антиген каким-то образом вызывает активацию T- лимфоцитов и развитие аутоиммунных реакций. Патологический иммунный ответ на собственные антигены, по всей видимости, и приводит к артриту.

Анкилозирующий спондилит

Анкилозирующий спондилит – это заболевание, для которого характерно поражение межпозвоночных дисков и связок. Поражаются преимущественно крестцово-подвздошные суставы, поясничный, шейный и грудной отделы позвоночника, периферические суставы вовлекаются реже.

Эпидемиология

Распространенность анкилозирующего спондилита среди взрослых мужчин – 6:1000. Женщины составляют лишь 16% больных. В целом анкилозирующий спондилит встречается в 10 раз реже, чем ревматоидный артрит. У молодых мужчин эти заболевания встречаются одинаково часто.

220